1 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Готовые лекарственные средства (FPPs) (с акцентом на лекарственные средства для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберкулезом) Всемирная организация здравоохранения Семинар «Качество лекарственных средств, GMP и биоэквивалентность Киев, Украина 3-7 октября 2005 г. Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO Research Institute for Industrial Pharmacy North-West University, Potchefstroom, South Africa

2 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Что такое ГЛС? Лекарственный/фармацевтический препарат: Любое вещество/препарат, предназначенное для лечения людей или животных и позволяющее изменить или исследовать физиологические системы или патологические состояния с пользой для потребителя. Готовое лекарственное средство (Finished Pharmaceutical Product ГЛС): Препарат, прошедший все стадии производства, включая вторичную упаковку и маркировку Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with special Reference to Multisource (Generic) Products: a Manual for a Drug Regulatory Authority (Синяя книга ВОЗ)

3 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Раздел 3. Требования к досье для готового лекарственного препарата (FPP) Руководство Руководство по подаче документов для преквалификации многоисточниковых (генерических) препаратов готовых лекарственных средств (ГЛС), используемых для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза (Основное руководство, PQ Вебсайт, информационные листы)

4 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Раздел 3. FPPs: содержание досье 10/50 3.1Производство и выдача разрешений на маркетинг 10/50 ** 3.2Фармацевтическая разработка 10/50 3.3Состав 11/50 3.4Площадки производства 12/5 ** 3.5 Процесс производства 12/5 3.6Контроль процесса, критические стадии и промежуточные продукты 12/5 3.7Процессы валидации и оценки 13/5 3.8Спецификации вспомогательных веществ 15/50 ** 3.9Контроль ГЛС (спецификации) 16/ Системы укупорки и др. вопросы упаковки 17/ Испытания стабильности (срок годности) 17/50 (отдельная тема) ** 3.12, 3.13, 3.14Маркировка/Краткая характеристика продукта/Информация для пациента 23/50 ** Не входит в программу обсуждения

5 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Фармацевтическая разработка 10/50 Цель фармацевтической разработки сформировать качественный препарат и производственный процесс, обеспечивающий воспроизводимость препарата. Качество «встраивается» в препарат, а не проверяется в нем ICH Q8

6 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Фармацевтическая разработка Кабинетное исследование Перед началом разработки изучите ГЛС, с помощью: Пособия / серии / книги – в том числе: (Аналитические) Параметры лекарственных субстанций и вспомогательных веществ Profiles of Drug Substances and Excipients [eds: Florey / Brittain – 31 volumes] Особенно для старших препаратов, напр. противо-TB Журналы через поисковые системы, в том числе Международные фармацевтические, химические, аналитические «абстракты» & Интернет Отчеты об общественной оценке: EPAR & WHOPAR Особенно важно относительно ARVs

7 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Фармацевтическая разработка Кабинетное исследование : TB 4FDC таблетки (1) Рассмотрим проблемную комбинацию. Комбинация, внесенная в действующий Перечень Основных Лекарств Rifampicin150 mg Isoniazid75 mg Pyrazinamide400 mg Ethambutol 2HCl275 mg Общая масса API 900 mg Средняя масса таблетки~ 1.3 g

8 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Фармацевтическая разработка TB 4FDC таблетки – наслоение проблем (2) Rifampicin 1.Окисление (quinone & N-oxide) Предотвращение контакта с воздухом 2.Гидролиз (3-formylrifamycin & 25-desacetyl) Влажная грануляция / возможны проблемы с сушкой? 3.Реакция с изониазидом образуется 3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin, более известный как isonicotinyl hydrazone isonicotinyl hydrazone основной продукт распада 4.Светочувствительность Препарат следует хранить в защищенном от света месте

9 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Pharmaceutical development TB 4FDC tablets – наслоение проблем (3) Isoniazid Реагирует с альдегидами/сахароснижающими средствами Сахар и лактозу следует исключить из состава !! 3-Formylrifamycin (из рифампицина) Ethambutol hydrochloride (2HCl) Гигроскопичность Поглощает воду и реагирует внутри таблетки Создайте подкисленную среду pH 2% раствора для в/в инъекций: (BP) В кислой среде активизируется реакция между рифампицином и изониазидом с образованием изоникотинил гидразона

10 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Pharmaceutical development TB 4FDC tablets – a problem mix (4) Изоникотинил гидразон (3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin) Это основной продукт распада в таблетках, содержащих рифампицин и изониазид Серия статей dr. S. Singh et al. (NIPER), а именно S. Singh, T. T. Mariappan, N. Sharda, S. Kumar & A. K. Chakraborti. The reason for an increase in decomposition of rifampicin in the presence of isoniazid under acid conditions. Pharm. Pharmacol. Commun., 6, (2000) В указанных публикациях рассматриваются возможные пути созданий препаратов гидразона

11 TG Dekker – WHO, UkraineOctober FDC-TB таблетки выдерживанные при 40°C/75%RH в течение недели Два препарата. Гигроскопичность этамбутола демонстрирует проблемы с уровнем влажностиControl on left

12 TG Dekker – WHO, UkraineOctober FDC-TB таблетки превентивные/защитные меры 1.Состав – исключить сахар/лактозу (isoniazid) 2.Изолированная грануляция рифампицина и изониазида (ограничение контактта) 3.Рифампицин в порошке (не гранулированный)? Предупреждение окисления и гидролиза 4.Низкое содержание воды в таблетке (USP 3.0%) 5.Защита препарата от влани и кислорода Пленочное покрытие Герметичная упаковка Не вынимать из первичной упаковки Избегать переупаковки 6.Защита от света 7.Таблетки в кишечнорастворимой оболочке (замедленного высвобождения)? – клинические исследования 8.Различия в составе, например замедленного и немедленного высвобождения в одной таблетке ?? – клинические исследования

13 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Требования к досье Фармацевтическая разработка Раздел 3.2 должен содержать информацию относительно стадий разработки, призванных установить, что лекарственная форма, состав, процесс производства, герметичность упаковки, микробиологические характеристики инструкции по хранению и использованию соответствуют целям, указанным в заявке Также см.: ICH Q8: Pharmaceutical Development

14 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Исследования и разработки компаний (R&D) 10/50 Важные аспекты при разработке таблеток a)Свойства API, имеющие значение для производства и конечных характеристик ГЛС, следует учитывать и сопровождать данными, в том числе о Стабильности, например относительно нагревания, воздушного окисления и гидролиза Растворимости Гигроскопичности Форме кристаллов и размерах частиц Особенно для практически нерастворимых APIs

15 TG Dekker – WHO, UkraineOctober R&D компаний (продолж.) b)Выбор вспомогательных веществ, то есть Совместимость с API(s) Предусмотренные функции и концентрация в препарате Соображения безопасности, в частности следует учитывать риск TSE c)Для препаратов с фиксированной комбинацией доз (fixed-dose combination FDC) Совместимость APIs между собой См. руководство ВОЗ по FDC и «Ботсванские принципы» на веб-сайте

16 TG Dekker – WHO, UkraineOctober R&D компаний (продолж.) d)Сравнительные исследования растворения (отдельная тема) Помогает при выборе состава Сравнение состава(ов) с инновационным препаратом Это должна быть основная стратегия разработки, позволяющая максимально увеличить шансы биоэквивалентности Сравнение основных серий Установление спецификаций растворения e) Значение Выбор и оптимизация процесса производства – важнейший аспект

17 TG Dekker – WHO, UkraineOctober R&D компаний (продолж.) f)Обоснование срока годности g)Упаковка должна обеспечивать стабильность ГЛС h)Последующая валидация на стадии разработки нештатные ситуации неудовлетворительные процессы следует скорректировать См. также руководство ICH Q8

18 TG Dekker – WHO, UkraineOctober R&D компаний (продолж.) i)Сравнение рецептур (таблетированные формы) для био-серии(й) (клиническое / на биоэквивалентность) разработка серий стабильность серий серии для валидации / производства j)Предоставление краткого резюме разработки FPP от определения лекарственной формы до стадии производства Жесткие требования

19 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Данные научной литературы 11/50 Могут быть включены подтверждающие данные научной литературы Очень рекомендуется Использовать достоверные научные данные и не изобретать велосипед Примеры Примеры, приводимые на нашем семинаре в других презентациях 4FDC TB таблетки – несовместимость Indinavir sulfate Прекрасный анализ опубликованных данных для целей разработки: Dr. J. Pogány: Research & Development, WHO workshop, 28 February 2005, Shanghai (PQ website) Свойства рифампицина твердых форм (следующий слайд)

20 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Свойства рифампицина твердых форм (1) Различают 3 формы твердого рифампицина : Полиморфная I Полиморфная II Аморфная форма Промышленный материал содержит: Полиморфную форму II (преимущественно) Смесь полиморфной и аморфной форм Исследованы 5 промышленных образцов (A E) : Образец A: Образец II Образец B: Образец II Образец C: Образец II + аморф Образец D: Образец II + аморф Образец E: Образец II

21 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin - SEM photos Sample ASample D Form IIForm II + amorph

22 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin -XRPDs Пик: Образец A (Форма II) – острый сигнал Средняя часть: Образец C (Форма II + аморф) – инетнсивность падает Пологая часть:Аморфная форма – структура отсутствует

23 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin – растворение порошка (1) Среда: 0.1 M HCl Профили всех образцов совпадают Немедленно растворяется при 0.1 M HCl

24 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin – растворение порошка (2) Среда: Фосфатный буфер pH 7.4 Профили A, B & E аналогичны (f2 50) Профили C & D аналогичны (f2 50) – растворение неполное Профили A, B, E отличаются от профилей C,D (f2 < 50) A, B, E (form II) C, D Form II + Amorph

25 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin – растворение порошка (3) Среда: Вода Профили A, B & E аналогичны (f2 50) Профили C & D аналогичны (f2 50) – растворение неполное Профили A, B, E отличаются от профилей C,D (f2 < 50) A, B, E (form II) C, D (form II + amorph)

26 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Литературные данные Rifampicin – выводы относительно твердой формы 1.Твердые лекарственные формы можно идентифицировать с помощью XRPD & SEM 2.Присутствие аморфных форм замедляет растворение растворение порошка субстанции при повышенном pH (f2 тест) Неполное растворени спустя 65 минут !! Препарат может утратить USP-толерантность при pH 6.8 (75% за 45 мин.) Накапливание / повышение содержания влаги 3.Сравнительное растворение порошка действенный инструмент при Выборе производителя API и полезен даже при использовании внутренних спецификаций Источник данных: Источник данных: S. Q. Henwood et al. Solubility and dissolution properties of generic rifampicin raw materials. Drug Dev. & Ind. Pharm. 26, (2000) (RIIP)

27 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Состав 11/50 Состав таблетированной формы для: Единицы использования (напр., одна таблетка) Типичная серия Вспомогательные вещества Формирующая функция (напр., любрикант, дезинтегрант) Специальные стадии (напр., тонкое измельчение, очистка воды etc.) Даже то, что удаляется в процессе (напр., вода) Даже то, что добавляют не всегда (напр., кислота, щелочь) Капсульная оболочка, пропечатывание лекарственной формы Предложенный срок годности должен быть обоснован

28 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Состав Пример ٭ Удаляется в процессе (не в общей массе) Ingredient Кол-во в 1 табл. (mg) Кол-во в серии (kg) Назначение Isoniazid Active (90.00) (180.00) Mg Stearate Lubricant Pur. Water٭ Solvent Всего таблеток

29 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Процесс производства 12/50 a.Схема процесса Указать основные стадии – непрерывный контроль b.Описание производства/упаковки, в т.ч. Объемы Виды оборудования (напр., гомогенизатор) и производственные мощности Параметры процесса постадийно: время, температура, pH Внешние условия, напр., относительная влажность для гигроскопичных FPPs.

30 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Процесс производства (продолж.) c.Основания для переработки – подкрепить данными d.Копия мастер-формулы e.Регистрация процесса производства серии – конкретная серия f.Стерильные препараты – этапы стерилизации и/или процедуры в асептических условиях g.Описание последующих исследований h.Данные для 3 полноценных серий для подтверждения выполнения предусмотренных спецификаций

31 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Контроль процесса производства на основных этапах и промежуточные вещества 12/50 Основные этапы Критерии приемлемости (подтвержденные) Методы исследований (перекрестных ссылок достаточно ) Промежуточные вещества, выделяющиеся в процессе Например, таблеточная масса в таблетках с пленочным покрытием Критерии приемлемости (подтвержденные для некомпендиальных) Методы исследований (перекрестных ссылок достаточно)

32 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Процессы валидации и оценки 13/50 Дифференциация генериков: Новые FPPs (новые для производителя, а не для рынка) FPPs, которые были впервые разработаны производителем, тем не менее являются генериками Требуется полная валидация Изученные FPPs Производитель выпускает и реализует данный FPP уже какое-то время и теперь изъявил желание преквалифицировать FPP 10 свежих серий подряд результат/отклонения/статистический анализ и обсуждение Отбракованные серии исключаются – расследование причин и отчет о результатах

33 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация «новых препаратов» 13/50 Цель: продемонстрировать валидность процесса Подача данных конкурентной валидации Если еще нет Предъявление протокола валидации (детали в досье) Обязательство: эти конкретные данные были получены на промышленной серии Данные должны быть доступны для сверки в ходе инспекций Отчет о валидации должен быть подан для оценки ВОЗ будет проинформирована о любых существенных отклонениях от предполагаемых и предложенных изменений, требующих предварительного одобрения ВОЗ

34 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация новых препаратов Конкурентная / проспективная валидация (1) Конкурентная валидация Проводится в ходе планового производства Первые 3 промышленные серии (проспективная валидация) Последующие проверки способствуют улучшению результатов Всесторонний выборочный контроль и исследования по ходу процесса, например (таблетки) Плановый отбор проб на стадиях смешивания/грануляции для достижения единообразия (низкодозовые FPPs & FDCs !) Большое количество таблеток для обеспечения единообразия по массе и/или составу, прочность, хрупкость и даже растворение Образцы отобраны планово в ходе процесса Статистический анализ результатов и итоги Выполнение критериев приемлемости

35 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация новых препаратов Конкурентная / проспективная валидация (2) Препараты для парентерального введения, укупоренные в асептических условиях (если невозможна конечная стерилизация) Наполнение ампул питательной средой, затем Инкубация и контроль микробного роста Уровень контаминации: 0.1% (ранее: 0.3%) Провоцирующие эксперименты для определения стабильности процесса влияния изменений материала, напр., размера частиц Могут проводиться на экспериментальных сериях Например, стабильность гранулята во времени Последствия в случае внеплановой остановки

36 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация новых препаратов Конкурентная / проспективная валидация (4) Серии лабораторного масштаба (небольшого объема), Для поддержки, например, разработки рецептуры и упаковки Пилотные серии Используются, напр., в исследованиях стабильности, безопасности/эффективности Объем для твердых лекарственных форм для перорального применения : максимум 10% промышленной серии или 100,000 единиц Промышленный масштаб Для полнорй валидации и исследований стабильности Масштабирование (увеличение/уменьшение) после преквалификации Может в десятки раз отличаться по размеру от оригинальной серии (небольшой) См. руководство по изменениям/отклонениям – требуется ревалидация

37 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Контроль FPP 16/50 4 параграфа Спецификации Аналитические процедуры Валидация аналитических процедур Анализ серии (по полному комплекту спецификаций) Три или более серий Полная информация о серии, в т.ч. –Номер и объем серии –Дата/место производства и контрольного исследования качества –Назначение серии –Номер серии API –Подтверждения обеспечения качества

38 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP 16/50 Спецификации это составная часть стратегии тотального контроля для FPP, призванная designed гарантировать качество и соответствие препарата (ICH: Q6A). Среди прочего исследования в ходе разработки и приверженность GMP: надлежащие средства производства, валидированный процесс производства, непрерывный контроль, исследования стабильности, испытания API, etc. Спецификации препарата (при наличии в фармакопее) или разделение на: Спецификаций выпуска Спецификация срока годности (могут отличаться, если обосновано)

39 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP (продолж.) Важные источники информаций при установлении спецификаций: ICH guideline Q6A (также подходят для генериков): Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. Спецификации, основанные на компендиальных монографиях: Дополнительные спецификации к препарату, в т.ч.: Его стандарт для типа лекарственной формы (в т.ч., хрупкость и прочность таблетки, однородность содержимого, плотность) ID красителей ( экспресс-тест ?) Уровень микробного загрязнения ( экспресс-тест ?) ID и оценка стабилизаторов Ограничения могут быть более жесткими, чем в монографии

40 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP (продолж.) Типичные параметры 1.Внешний осмотр 2.Идентификация следующих компонентов FPP APIs Красителей (возможен экспресс-тест) Стабилизаторов 3.Физические исследования, соответствующие лекарственной форме LOD, крохкость, прочность (табл.), относительная плотность 4.Единообразие единицы лекарственной формы (масса / состав) 5.Фармацевтические исследования, в т.ч. растворение Каждого API в FDC препарате

41 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP (продолж.) Типичные параметры (2) 6.Исследования уровня очистки Продукты распада (сопутствующие вещества) Особое внимание к продуктам распада API-API Остаточные растворители (р-рители, используемые в процессе) 7.Микробное сисло / стерильность / бактериальные эндотоксины 8.Содержание APIs в FPP (оценка) Предел 95.0% – 105.0%, если не указывается 9.Содержание стабилизаторов Общепринятый предел 90.0% – 110.0%

42 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP (продолж.) Примеры для таблеток без оболочки (1) Параметр Пределы на выпуске Пределы стабильности Внешний видПолное описаниеКак для выпуска ИдентификацияНе менее 1 метода Для исследований стабильности не требуется. Не рассматривается как изменение препарата. ИзмеренияДиаметр, etc Средняя масса Со ссылкой на теоретич. данные ЕдинообразиеPh.Eur/USP/Int.Ph Прочность таблетки* Особенности препарата Как для выпуска

43 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Спецификации для FPP (продолж.) Примеры для таблеток без оболочки (2) ПараметрПределы на выпускеПределы стабильности Хрупкость* 1 % (обычно)Как для выпуска Растворение Установлено для препарата Как для выпуска РазрушениеНе требуется, если проведено растворение Сопутствующие в-ва (продукты распада) Только если образовались в ходе производства Требуется. Предел до 1 / 10 Оценка (состав) %, еси не указано М.б , если обосновано Уровень микробного загрязнения Экспресс-тест Истечение срока годности * Исследование не требуется при выпуске, если выполнено в процессе

44 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация аналитических методов 17/50 Нефармакопейные методы Все методы должны быть валидированы Отчеты о валидации, с указанием даты и выводами Стабильность образцов и стандартных растворов Фармакопейные методы Полная или частичная валидация / проверка стабильности Продемонстрировать валидность для данной лекарственной формы – особенно важно Валидационное исследование - Руководство ICH : Q2A & Q2B

45 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Валидация аналитических методов ICH Таблица (Q2A) – параметры валидации Вид аналитической процедуры Характеристики IDПримесиОценка, в т.ч. растворение количественнопреде л Соответствие++ Точность Воспроизводимость++ Чувствительность определения ++ Специфичность++++ Ограничения определения + ?+ Количественные пределы+ Линейность++ Уровень++

46 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Упаковка 17/50 Герметичность упаковки (непосредственной) Пригодность для хранения, транспортировки, совместимость Защита от влаги, воздуха, света при необходимости Подробное описание Спецификации на часть, контактирующую с препаратом Описание Идентификация (Обычно: IR - специфичность) Извлечение и размеры Внешняя упаковка Описание, тип материала

47 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Исследования стабильности 17/50 отдельная тема Здесь только один комментарий Цель исследования стабильности представить данные о том, как качество FPP зависит от времени под влиянием множества внешних условий, в т.ч. температуры, влажности и света, и определить срок годности FPP Из: EMEA guidance CPMP/QWP/122/02

48 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Маркировка упаковки 23/50 1.Внешняя упаковка При отсутствии внешней упаковки, относительно непосредственной упаковки, напр. для HDPE флакон 2.Блистеры и облатки Все элементы перечислены на стр. 23/50

49 TG Dekker – WHO, UkraineOctober Краткая характеристика препарата и 3.14 PIL 23/ Краткая характеристика препарата (Summary of product characteristics SmPC) Чтобы попасть в WHOPAR Изменения к SmPC должны быть одобрены ВОЗ См. Приложение 5 к руководству 3.14 Листок-вкладыш с информацией для пациента (Patient information label PIL) Чтобы попасть в WHOPAR В соответствии с SmPC См. Приложение 6 к руководству С точки зрения качества, включить (по необходимости) Детали для идентификации лекарственной формы Подробное описание упаковки Условия хранения и утвержденный срок годности

50 TG Dekker – WHO, UkraineOctober 2005 Итоговые замечания Объединенные усилия производителей и ВОЗ Должны охватить все действия нацеленные на получение пациентом препарата, который соответствует установленным спецификациям и стандартам качества, безопасности и эффективности Это в одинаковой степени касается качества препарата как такового Всего, что может повлиять на качество, В том числе информации, в сопровождении которой выпускается препарат (цитируется по: Health Action International (Africa) definition for QA) Качество не проверяется, а встраивается в препарат благодаря дизайну