Шизофрения Докладчики: Пупышев Алексей Волошина Наталия Мусина Валерия schizophrenia

Шизофрения Шизофрения ( от лат. shizo-разделять, раскалывать, phren-ум, разум) – сложное комплексное психическое заболевание, выражающиеся в снижении эмоциональной и психической активности, утрате единства личности нарушении процессов мышления при сохранении некоторых интеллектуальных способностей, в частности памяти.

Симптомы: 1)Аутизм 2)Раздвоение мышления и поведения 3)Снижение выраженности эмоционального восприятия 4)Бред и галлюцинации 5)Кататоническое возбуждение (ступор)

Дофаминергическая модель 1)Гиперэкспрессия рецепторов D3 и D4, в вентральном стриатуме и прилежащем ядре. Образование «усеченных» форм D 3, в результате альтернативного сплайсинга. 2)Снижение активности МАО и изменение его изоферментного спектра. 3)Повышение уровня метаболизма катехоламинов по минорному (хиноидному) пути.

Вещества, вызывающие симптомы шизофрении:

Что такое дофаминергическая система? Общая схема передачи нейротрансмиттера

Стриатум:

Дофаминовые рецепторы – типичные представители медленных метаботропных рецепторов. Опосредующие свое влияние на нейроны посредством G-белков. Общая схема структуры метаботропного рецептора

Механизм сигнализации метаботропных рецепторов

Метаболизм дофамина

DRD4 рецептор Dopamine receptor D4 - дофаминовый рецептор. Имеет семь трансмембранных доменов спиральной структуры (D(2C) dopamine receptor; seven transmembrane helix receptor MIM ID * Обозначение : DRD4 (or D4DR) Расположение на хромосоме: 11p15.5 (11 хромосома) Gene map locus11p15.5 G-белок связанный рецептор, принадлежащий к семейству D2-подобных рецепторов, для которых характерна способность к ингибированию аденелинциклазы. DRD4 is a G protein-coupled receptor that belongs to the dopamine D2-like receptor family. Functionally, the D2- like receptors are characterized by their ability to inhibit adenylyl cyclase Этот рецептор является целевым для лекарств против шизофрении и болезни Паркинсона. It is a target for drugs which treat schizophrenia and Parkinson disease. Мутации в этом гене связывают с различием в поведенческих фенотипах, включая расстройства нервной системы, дефицит внимания/гиперактивность и индивидуальное стремление к новым ощущениям. Mutations in this gene have been associated with various behavioral phenotypes, including autonomic nervous system dysfunction, attention deficit/hyperactivity disorder, and the personality trait of novelty seeking.

Где же шизофрения? D2-like receptors

Где же шизофрения? DRD4 ген содержит 4 экзона. DRD4 gene contains 4 exons. Van Tol et al. (1992)Van Tol et al. (1992) обнаружил наличие 48-bp последовательности в 3 экзоне, которая содержит разное количество тандемных повторов (VNTR). Van Tol et al. (1992) identified a 48-bp sequence in exon 3 of the DRD4 gene that contained a variable number of tandem repeats (VNTR) Van Tol et al. (1992) Ген содержит участки полиморфизма (от 2 до 10 копий) тандемных повторов. This gene contains a polymorphic number (2-10 copies) of tandem 48 nt repeats; the sequence shown contains four repeats. Гомологи Гомологи DRD4 : у шимпанзе, мыши, крысы, курицы и рыбы-зебры Homologs of the DRD4 geneHomologs of the DRD4 gene: The DRD4 gene is conserved in chimpanzee, mouse, rat, chicken, and zebrafish.

Ген DRD4

Homo sapiens dopamine receptor D4 (DRD4), mRNA LOCUS NM_ bp mRNA linear PRI 19-DEC-2010 DEFINITION Homo sapiens dopamine receptor D4 (DRD4), mRNA. exonexon /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /inference="alignment:Splign:1.39.8" /number=1 exonexon /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /inference="alignment:Splign:1.39.8" /number=2 exonexon /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /inference="alignment:Splign:1.39.8" /number=3 STSSTS /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /standard_name="PMC117557P1" /db_xref="UniSTS:270336" STSSTS /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /standard_name="PMC130047P1" /db_xref="UniSTS:270608" STSSTS /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /standard_name="GDB:196985" /db_xref="UniSTS:155903" exonexon /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /inference="alignment:Splign:1.39.8" /number=4 STS /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" /standard_name="RH71428" /db_xref="UniSTS:75104" STS75104 polyA_signalpolyA_signal /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR" polyA_sitepolyA_site 1364 /gene="DRD4" /gene_synonym="D4DR"

t=P21917&mid=ef408c43319ecb5b76008d23811a055a_UP000019_3&zid=async Третичная структура DRD4

Мутации DRD4

found that the affinity of DRD4 for the antipsychotic clozapine was much higher than that of DRD2 and DRD3 found a selective 6-fold increase in the density of dopamine D4 receptors in the brains of patients with schizophrenia In vitro studies suggested that the receptor encoded by the DRD4 7R allele may be subsensitive to endogenous dopamine compared with the receptor encoded by the 2R allele No significant association was observed between novelty seeking and polymorphisms in the upstream region or the exon III repeat polymorphism of the DRD4 gene.. Влияние рецептора DRD4 на расстройства нервной системы.

Biol Psychiatry Jan 15;63(2): Epub 2007 Jun 15. Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gene and approach-related personality traits: meta- analysis and new data. Munafò MRMunafò MR, Yalcin B, Willis-Owen SA, Flint J.Yalcin BWillis-Owen SAFlint J CONCLUSIONS: The DRD4 gene may be associated with measures of novelty seeking and impulsivity but not extraversion. The association of the C-521T variant with these measures, if genuine, may account for up to 3% of phenotypic variance. Genetika Jul;41(7): [Polymorphic markers of the dopamine D4 receptor gene promoter region and personality traits in mentally healthy individuals from the Russian population]. [Article in Russian] Golimbet VEGolimbet VE, Gritsenko IK, Alfimova MV, Ebstein RP.Gritsenko IKAlfimova MVEbstein RP A reduction in social activity is associated largely with the T(-521 C/T) allele, characterized by low transcription rate. Am J Psychiatry Jul;158(7): Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Faraone SVFaraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J.Doyle AEMick EBiederman J Pediatric Psychopharmacology Unit, Child Psychiatric Services, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA. Comment in: Am J Psychiatry Mar;159(3): CONCLUSIONS: Although the association between ADHD and DRD4 is small, these results suggest that it is real. Further studies are needed to clarify what variant of DRD4 (or some nearby gene) accounts for this association. Влияние рецептора DRD4 на расстройства нервной системы.

Лечение: Использование типичных нейролептиков – антагонистов дофаминовых рецепторов (напрмер, бутирофеноновых и фенотиазиновых производных) Использование атипичных нейролептиков – антагонистов дофаминовых рецепторов (напрмер, сульпирид, который является производным бензамида с селективной блокадой дофаминовых рецепторов ) Например: При затяжных и выраженных психотических состояниях отмечается некоторое преимущество лечения галоперидолом. Установлено также, что эффективность лечения психоза возрастает при комбинации клозапина, блокирующего преимущественно дофаминовые D 4 –рецепторы и Эглонила, блокирующего D 2 – рецепторы.

Моноаминооксидаза. Белок. Класс: оксидоредуктазы Расположение: митохондрия, внешняя мембрана, трансмебранный. Реакция: катаболизм моноаминов путем окислительного дезаминирования Кофермент: FAD Субстрат: моноамины (нейромедиаторы, в частности дофамин)

Моноаминооксидаза, реакция. При шизофрении обнаружено изменение изоферментного спектра: Нормальный мозг: MAO (I, IIa, IIb, III). Мозг больного: отсутствует MAO(III). Модифицированны IIa и IIb.

Моноаминооксидаза. Ген. Расположение: Xp11.3-Xp11.4 Состоит из двух генов: MAOA & MAOB ~ 60000bp Состав: 15 экзонов. Транскрипционный фактор: Sp1 Нарушения: точковые мутации, T941G polymorphism and a promoter variable number tandem repeat polymorphism (uVNTR), нарушения митохондриальных циклов.

«Страшный» минорный хинойдный путь

Другая связанная система и галлюцинации

Ссылки:

Спасибо за внимание ! Докладчики: Пупышев Алексей Волошина Наталия Мусина Валерия