1987 в/в инфузия 90 минут 2000 в/в разовый болюс Догоспитальный тромболизис: уникальная возможность спасения жизней при остром инфаркте миокарда Региональный медицинский центр стран Центральной и Восточной Европы д-р Дмитрий Бутылин

Содержание Догоспитальный или внутригоспитальный тромболизис? Уникальный фармакологический профиль Метализе Результаты клинических испытаний с Метализе Догоспитальное применение Метализе в ASSENT-3 PLUS Можно ли «прервать» инфаркт миокарда? Поиск методики сочетания Метализе + PCI в ASSENT- 4 PCI Можно ли снизить госпитальную летальность в при ОИМ до 0% уже сегодня?

Лечение острого инфаркта миокарда Стратегия: Восстановить перфузию миокарда до возникновения необратимых изменений: Время = миокард механически Чрескожная коронарная интервенция (PCI) Чаще открывает артерии и спасает жизнь Недоступна широкому кругу больных Специально оснащенные центры Требует тренированных хирургов Промедления практически неизбежны В 4-5 раз дороже тромболизиса фармакологически Ранний (догоспитальный?) тромболизис Открывает артерии и спасает жизнь Широко распространен и доступен В любом месте Любой медицинский работник Болюс Метализе может быть введен уже через несколько минут после первого контакта с пациентом

Ожидаемая выгода: количество спасенных жизней на 35 день на 1000 пациентов Время от возникновения боли (часы) Летальность зависит от задержки времени « Возникновение боли – начало тромболизиса » ERIC BOERSMAS META-ANALYSIS (22 испытания с 1983 по 1993 г. – больных) Lancet 1996 ; Время тромбол мин Только 11% больных получали тромболизис в 1- 3 час от начала боли! жизней спасено на 1000 больных Выгода через 1 месяц часа жизней спасено на 1000 больных

Длительность симптомов De Luca et al, JACC ,4 4,7 8,5 9,7 1,5 1,2 0,8 0 5,7 6,3 11,9 13 p=0.02 p=n.s. p= Большинство PCI б-х в реальной жизни оперируются через 3- 4-часа и позже - После 4 часов задержки летальность после PCI не отличается или хуже, чем после Tромболизиса Летальность 1-года после ангиопластики (PCI) четко зависит от задержки операции по времени «Возникновение симптомов – введение катетера» Все б-ные (n=1791) Больные низкого риска (n=545) Больные высокого риска (n=1246) < 2 часов (n=226) 2-4 часа (n=1065) 4-6 часа (n=427) > 6 часов (n=73) Летальность через 1-год (%)

Догоспитальный или внутригоспитальный тромболизис: достоверное снижение общей летальности 0.83 ( ) Всего 0.74 ( ) 100Castaigne et al ( ) 78Schofer et al ( ) 116Roth et al ( ) 311GREAT ( ) 5469EMIP ( ) 360MITI 1993 Внутригоспит. тромболизис лучше Догоспит. тромболизис лучше Odds ratio (95% CI) Число б-ных Исследование Время от начала боли до терапии: Догоспитальный тромболизис = 104 минуты Внутрибольничный = 162 минуты выигрыш во времени = 58 минут Существенное снижение общей внутрибольничной летальности при догоспитальном тромболизисе : - 17% (OR 0,83; 95% CI, 0,70-0,98) Morrisons Meta-analysis, JAMA, May Vol N° Актилизе или СК

История создания тромболитических препаратов Третье поколение тромболитиков тенектеплаза (TNK-tPA) МЕТАЛИЗЕ ® Второе поколение рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (t-PA or rt-PA) АКТИЛИЗЕ ®, ретеплаза (rPA) Первое поколение стрептокиназа, анистреплаза

Тромб Плазмин tPA Активация Ингибиция Эндотелий сосудов Нити фибрина Высвобождение Расщепление Метаболизм в печени PAI Фармакологическая реперфузия: компоненты системы фибринолиза Физиологический период полувыведения Т ½ Актилизе (tPA) = 4- 5 минут Метаболизм в печени + ингибиция PAI-1 PAI-1 = ингибитор активатора плазминогена (Plasminogen-activator-1 Inhibitor) Растворимые продукты деградации фибрина Плазминоген 2 -Aнтиплазмин

T N KHRR AAAA N Q T Threonine 103 Asparagine (N) N Asparagine 117 Glutamine K Lysine 296 Histidine Arginine Arginine 299 Alanine Целевая точечная мутация молекулы tPA позволила: Увеличить период полувыведения Т ½ = 20 мин Повысить устойчивость к ингибитору PAI-1 = разовый болюс 5-10 сек Повысить фибриноспецифичность = уменьшить риск кровотечений TNK - tPA: специфическая мутация

Основные характеристики тромболитиков Молекул. вес (D) Тип активации непрямой прямойпрямойпрямойпрямой плазминогена Фибриноспецифичность Plasma half life time (min)~ Скорость тромболизиса Системные эффекты Добавочн. вв гепарин нетдададада Устойчиость к РAI нетнетнетданет Гипотензииданетнетнетнет Аллергич. реакцииданетнетнетнет СтрептокиназаУрокиназаАктилизе TNKретеплаза 90 мин. инфузия Разовый болюс Двойной болюс через 30 мин Based on Ross AM, Clin Cardiol 1999

По эффективности и безопасности не уступает Актилизе Быстрота, простота и удобство разового болюса = секунд Улучшенный профиль безопасности Высокая фибриноспецифичность = уменьшение риска возникновения кровотечений Большая чем у t-PA устойчивость к ингибитору PA-1: - быстрее проникает вглубь тромба - действует дольше: Т ½ = 20 мин Упрощает догоспитальный тромболизис Сокращает время восстановления перфузии миокарда Сохраняет больший обьем ткани миокарда от ишемии Улучшает шансы больного выжить, сохранить нормальную функцию ЛЖ, работоспособность, качество жизни в целом Просто, быстро, безопасно = Уникальный фармакологический профиль

Успешный опыт применения Mетализе ® у больных с ОИМ в ходе клинических испытаний TIMI-10b пациентов TNK v.s. t-PA ангиографическая оценка проходимости артерий ASSENT пациентов выбор безопасных доз и режима гепарина 30mg, 40mg и 50mg TNK, безопасность ASSENT пацентов TNK v.s. t-PA – летальность на 30 день и через 1 год ASSENT пациентов Mетализе ® и сопутствующая антитромботическая терапия: –низкомолекулярный гепарин enoxaparin sodium или НФГ –антагонист фибриногеновых рецепторов abciximab /РеоПро/ ASSENT-3 Plus – пациентов тромболизис на догоспитальном этапе (до поступления в приемный покой или кардиореанимацию)

% пациентов TIMI 2 TIMI 3 77% 80% 88% 82% Проходимость коронарной артерии через 90 минут после болюса Метализе ® *P=0.047 TNK 30 v. t-PA All others P=NS N= * t-PA Актилизе TNK 30 mg TNK 40 mg TNK 50 mg Результаты TIMI 10B

Cannon CP, Gibson CM, McCabe CH et al. Circulation. 1998;98: Процент изменений параметров (средние величины) Процент изменений параметров (средние величины) A A A A A A A A A A A A Часы после введения Фибриноген Плазминоген TNK-tPA alteplase (t-PA) TIMI-10B: Клиническое подтверждение возросшей фибриноспецифичности TNK-tPA

Сравнение Metalyse ® и Actilyse ® в ASSENT-2 % Смерть на 30 день Внутрибольничн. ВЧК Внутриб. масс.кровот. Переливания крови Актилизе ® N= % 0.94% 5.94% 5.49% Метализе ® N= % 0.93% 4.66% 4.25% P NS ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999;354: Эквивалентная эффективность + уменьшение случаев кровотечений

Значительно реже возникали внецеребральные кровотечения и меньше необходимость трансфузий крови в группе Метализе ® ASSENT-II : Клиническое подтверждение возросшей фибриноспецифичности Метализе ® Эпизоды кровотечений Метализе ® n=8.461 Актилизе ® n=8.461 Любые 26,4%29% Р < 0,0003 Крупные4,7%5,9% Р < 0,0002 Мелкие21,8%23% Р < 0,0553 Все трансфузии крови 2,3%5,5% Р < 0, флакона2,6%3,2% > 2 флаконов крови1,7%2,2% Adapted from ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999;354:

ВЧК: Метализе ® и Aктилизе ® имеют идентичный профиль безопасности Частота всех инсультов Метализе ® 1,78% Актилизе ® 1,66% Ишемические инсульты Метализе ® 0,72% Актилизе ® 0,64% Внутричерепные кровоизлияния - нет различий Метализе ® 0,93% Актилизе ® 0,94% Результаты исследования ASSENT-II ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999;354:

GUSTO III: Время начала тромболизиса и летальность на 30 день % 6.2% Время r - PA t - PA введения (часы) Ретеплаза Актилизе лучше лучше OR > 4 9.7% 7.9% % 6.9% *p= 0.02 for interaction time to Rx

12 9,2 7,4 6,3 7,2 7,5 9,5 9 6,6 6,77 6,15 6, ISIS-2GUSTO-IGUSTO-IIIINJECTInTIME-2ASSENT- 2 Agents * * P=NS P= P=0.006 Летальность % P=NS P= P

Метализе ®, тенектеплаза (TNK t-PA) первый и единственный тромболитик, эквивалентный по эффекту ускоренному режиму rt-PA Маловероятно, что когда-либо будут созданы новые препараты которые, - будут вызывать быстрое восстановление TIMI -3 уровня кровотока у более чем 75% пациентов - или смогут продемонстрировать значительно более низкую летальность на 30 день ОИМ, чем при ускоренном введении альтеплазы. Prof. Frans Van de Werf, MD, XXII ESC Congress, Amsterdam August 29, 2000 Тромболитики будущего

Профилактика ретромбоза Разовый болюс за 5-10 секунд 10,000 units pack 90 kg (>14 st 2 lbs) 10 ml 80–89kg (12 st 8 lbs - 14 st) 9 ml 60–69 kg (9 st 6 lbs - 10 st 12 lbs) 7 ml

Методика введения Метализе Требуемая доза должна вводиться однократно, внутривенно, в виде болюса, в течение 5-10 секунд Для применения МЕТАЛИЗЕ® может быть использован ранее установленный венозный катетер, но только в случае, если он заполнялся 0,9% раствором натрия хлорида Если использовался венозный катетер, то после введения МЕТАЛИЗЕ® он должна быть хорошо промыт (в целях полной и своевременной доставки препарата в кровь) МЕТАЛИЗЕ® не совместима с раствором декстрозы, и не должна применяться с помощью капельницы, содержащей декстрозу Какие-либо другие лекарственные препараты добавляться в инъекционный раствор или в магистраль для инфузий не должны

ASSENT-3: 30-дневная смертность 3 way P=0.25 ASSENT-3 Investigators, Lancet пациентов

Продолжительность тромболитической терапии SK tPA rPA TNK Mетализе ® Разовый болюс за 5-10 секунд 90 мин 60 мин 30 мин

Раннее лечение (карета скорой помощи) больных с ОИМ < 6часов Аспирин рандомизация 1:1 816 б-х 818 б-х TNK-tPA полная доза (0,53 мг/кг болюс) Нефракционированный гепарин 60 U/кг болюс, макс. 4,000 U -12 U/кг/час инфузия (макс. 48 ч) целевое АЧТВ сек TNK-tPA полная доза (0,53 мг/кг болюс) Эноксапарин - 30 мг в/в болюс - 1мг/кг п.к. дважды в день (как минимум 3 дня) ASSENT-3 Плюс: догоспитальный этап ВРЕМЯ = МИОКАРД 6%7,5%

53% больных получили догоспитальный тромболизис в первые 2 часа от развития боли ! 53% 29% экономия 47 минут Госпитальный тромболизисДогоспитальный тромболизис

Догоспитальный тромболизис с Метализе: Результаты ASSENT-3 PLUS: Время от начала симптомов ОИМ до начала лечения сократилось на 47 мин У 53% пациентов лечение началось в первые 2 часа по сравнении с 29% из 4,000 больных из ASSENT-3, получавших эту же терапию в стационаре Раннее начало лечения привело к снижению смертности на 30-день: –терапия в промежутке 0-2 часа - 4.4% !!! –терапия в промежутке 2-4 часа - 6.2% –терапия в промежутке 4-6 часов- 10.4% –Внутричерепные кровоизлияния возникали чаще в группе эноксапарина у пациентов > 75 лет (6,7% по сравнению с 0,8%). У этой группы больных, видимо, необходима пониженная доза антикоагулянтов Wallentin et al, Circulation 2003

«Прерванный инфаркт миокарда» Aborted myocardial infarction Прерванный инфаркт миокарда – полное отсутствие или незначительная зона некроза миокарда после ишемии 1.прекращение элевации сегмента ST и последующий за терапией возврат его вниз до < 50% от его исходного уровня на первичной ЭКГ 2.концентрация креатинфосфокиназы (КФК) к концу 1-х суток не превышает более чем в 2 раза ее верхнюю норму

Время до тромболизиса, частота прерванных инфарктов и летальность на 30 день в ASSENT-3 Частота случаев прерванных инфарктов в % Время до начала тромболизиса Летальность на 30 день в % 25% 17% 14% 10% 1% 5,9% n = б-х Внутригоспитальный тромболизис у больных Taha Taher at all. JACC

Догоспитальный тромболизис с Метализе: Taher et al., JACC % 25% 20 % < 60 мин Госпитальный 1 час 55 мин Догоспитальный 2 ч 42 мин Госпитальный ASSENT 3ASSENT 3+ ASSENT 3 Среднее время до начала терапии: У каждого четвертого - пятого больного = прерванный инфаркт! % прерванных инфарктов

Рандомизированное открытое Больные с ОИМ которым планируют проводить ЧКИ Aспирин НФГ (болюс) Нет тромболитика (Группа B) Aспирин НФГ (болюс) Метализе (Группа A) НФГ инфузия не проводилась!!! Гепарин по обычной методике НЕЛЬЗЯ ингибиторы GP IIb/IIIa Гепарин по обычной методике Ингибиторы GP IIb/IIIa по усмотрению врача- Ангиография / ЧКИ (немедленно) n = 829 n = 838 Катетеризационная операционная Дизайн исследования Стент / клопидогрель (факультативно) Если стент - клопидогрель (факультативно) ЧКИ не раньше 1часа и не позже 3 часов от ОИМ летальность 6,7% летальность 5,0%

после болюса Метализе НФГ инфузия 12 МЕ/кг max: МЕ / час на протяжении часов Целевое АЧТВ = сек Инфузия гепрарина в протоколе АSSENT-4PCI не проводилась Стандартная методика профилактики ретромбоза Разовый болюс за 5-10 секунд 10,000 units pack 90 kg (>14 st 2 lbs) 10 ml 80–89kg (12 st 8 lbs - 14 st) 9 ml 60–69 kg (9 st 6 lbs - 10 st 12 lbs) 7 ml

Результаты ASSENT 4 PCI: в подгруппе догоспитального тромболизиса эффективность Метализе + ЧКИ лучше, чем только ЧКИ Летальность на 90 - день в % 754 patients 588 patients 325 patients Догоспиталн. TNK + PCI: самая низкая летальность в истории тромболитических испытаний! В центрах ЧКИ самая высокая летальность?

Обзор испытаний TNK : все пациенты из групп TNK + НФГ vs. Первичная ЧКИ % на 30 день ASSENT-2 N=8461 ASSENT-3 N=2038 ASSENT 3 Plus N=821 ASSENT 4PCI TNK+ PCI N=829 ASSENT 4 PCI alone N=836 Смерть ВЧК Всех инсультов Ре-инфаркт Массивные к-я Последовательность успешных результатов во всех мега-испытаниях с Метализе ® > успешно пролеченных TNK пациентов

Возникновение боли Решение вызвать скорую Приезд скорой Прибытие в больницу Оформление в приемном покое Постановка диагноза SK PTCA Метализе на догоспитальном этапе Догоспитальный тромболизис: выигрыш во времени = спасение миокарда Актилизе Метализе в приемном покое Стратегия «Раннего тромболизиса» Метализе в ОРИТ сегодня завтра Возникновение боли Решение вызвать скорую Приезд скорой Постановка диагноза

Догоспитальный тромболизис в Швеции национальный регистр CCU-RIKS-HIA январь-ноябрь 2004 года пациентов получили внутрибольничный тромболизис больных – догоспитальное введение парамедиком!!! - скорая помощь оснащена ЭКГ с передачей записи по телефону и расшифровкой её в больнице дежурным врачем внутрибольничныйдогоспитальный Время до начала лечения162 минуты110 минут Летальность на 30 день8,3%5,4% Летальность через 1 год11,7%6,6% Dr. E. Björklung, Upsala, Sweden; ESC, Stockholm 2005 В реальной жизни в группе догоспитального тромболизиса: любые внутрибольничные осложнения и случаи сердечно-легочной реанимации наблюдались реже чаще - ангиопластика или реваскуляризация в течении первых 14 дней

Лечение ОИМ в Швеции национальный регистр CCU-RIKS-HIA года пациента с ST ОИМ в течение 6 часов от начала симптомов Dr. U. Stenestrand, Linköping, Sweden; ESC, Stockholm % реперфузионная терапия 33 % = б-х консервативная терапия консервативноангиопластикадогоспитальнгоспитальн. 6,7 дней4,4 дня5,5 днейГоспитализация 3%2,3%3,3%Реинфаркты в б-це 11,8%5,3%10,6%Реинфаркты 1 год 16,7%5,6%7,6%Общая летальность 28%8,9%10,6%О.Летальность 1 год 7,2%7,9%Летальность в однородных группах через 1год 6,4 дня 3,9% 11,8% 11,5% 16% 9,4% NS P

Лечение ОИМ во Франции национальный регистр USIС, ноябрь 2000 года пациента с ST ОИМ, 433 больницы Nikolas Danchin et all, Circulation 2004; 110: % реперфузионная терапия 49 % = 943 б-х консервативная терапия консервативноангиопластикадогоспитальнгоспитальн. 943 (49%)434 (23%)180 (9%)Больных 2%1%3%Реинфаркты в б-це 12,2%6,7%3,3%Летальность в б-це 79%89%94% Выживших в 1 год 18%13%8%8%LVEF 35% в б-це 365 (19%) 2% 8% 89% 8,5% тромболизис ??? Стратегия «Раннего тромболизиса»

Внутрибольничная летальность у больных с догоспитальным тромболизисом, поступившим в госпиталь в период 3,5 часа от начала развития симптомов (85 больных в течение 30 дней ноября 2000 года) составила 0% 99% больных этой группы были живы к концу 1 года после ОИМ Система догоспитального тромболизиса Франции создавалась более 10 лет! 3,5 часа

Догоспитальный тромболизис в Германии число проведенных догоспитальных тромболизисов в год б-х

Новая возможность: Догоспитальный тромболизис при ОИМ! Значительно упрощает процедуру введения Инъекция может быть сделана в «полевых условиях» Любым обученным медицинским специалистом Быстрое начало нозологической терапии Восстанавливает реперфузию еще до возникновения некроза Увеличивает вероятность «прерванного» ИМ Улучшает исход и качество жизни после ОИМ Уменьшает расходы на реабилитацию и лечение осложнений Время = миокард разовый болюс за 5-10 секунд

Быстро, просто и безопасно Догоспитальный тромболизис с Метализе: Уникальная возможность спасти больше жизней при остром инфаркте миокарда Удачи Вам и Вашим пациентам!