Фармакология Белково-пептидных гормонов Лекция для б/ф, б/х проф. Карева Е.Н. 2010

Регуляция синтеза гормонов аденогипофиза Тиролиберин – стимулирует секрецию ТТГ и пролактина. Гонадолиберин – + секрецию ЛГ и ФСГ. Кортиколиберин – + секрецию АКТГ, МСГ и бета-липотропина. Соматолиберин – + секрецию СТГ. Соматостатин – подавляет секрецию СТГ и в меньшей степени – ТТГ. Дофамин – подавляет секрецию пролактина. Гормоны периферических желез подавляют синтез не только тропных гормонов, но и секрецию либеринов (эстрогены).

Аналоги гонадорелина – антигонадотропное действие БУСЕРЕЛИН - показания – РПЖ, РМЖ, гиперэстрогения (эндометриоз, миома и т.д.), ЭКО. Противопоказания – беременность, кормление грудью. ПЭ – головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение либидо и т.д. Формы выпуска - спрей наз. доз. 0,2% (150 мкг) 8,5 мл, депо- в/м флак. 3,75 мг. ТРИПТОРЕЛИН – декапептил (шприц ампула 0,1 и 0,5 мг/мл, 1 мл.) диферелин (флак. В/м ин. 3,75 мг) ГОЗЕРЕЛИН – золадекс шприцы аппликаторы п/к 3,6 и 10,8 мг. ЛЕЙПРОРЕЛИН – люкрин-депо микросферы д/ин 3,75 и 11,25 мг.

Аналоги соматостатина Показания – акромегалия, эндокринные опухоли ЖКТ и ПЖ. ПЭ – тошнота, головная боль, боль в животе, диарея, повышение АД. ОКТРЕОТИД – октреотид (в/в, п/к амп.кг/мл 1 мл), сандостатин (0,05-0,5 мг/мл, 1 мл) ЛАНРЕОТИД – соматулин (микросферы д/ин флак., 30 мг)

Снижает секрецию гормонов ЖКТ Торможение моторики Усиление абсорбции воды и электролитов Снижает кровоток в печени Ингибирует ток желчи уменьшает диарею

Большинство нейроэндокринных опухолей экспрессируют рецепторы соматостатина Октреотид связывается с SSTR2 СД – мкг/каждые 8 ч Хорошая толерантность ПЭ- холелитиаз

Антипролиферативный эффект

Аналоги ТРГ ПРОТИРЕЛИН - стимулирует высвобождение ТТГ и пролактина ( уже через 1-2 минуты после в/в введения, исходный уровень через 2- 3 часа). Показания – диф.диагностика гипотиреоза, анализ гипофизарного резерва пролактина, гипофизэктомия. РИФАТИРОИН –0,0005г д/ин.

А. Семейство СТГ СТГ и пролактин, гормон плаценты –лактоген. одна неглигозилированная полипептидная цепь значительное сходство структуры.

Соматотропный гормон (СТГ) 188 аа, ММ Физиологические эффекты : 1.Прямые – стимуляция синтеза и секреции ИФР в печени и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и стимуляция продукции Глю в печени. 2.Непрямые – рост-стимулирующее и анаболическое дей. Опосредуются ИФР-1 -рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ подавляются ГК. высокая видовая специфичность

На практике - препараты соматотропина человека для стимуляции регенерации и ускорения заживления трофических язв, лечения гипофизарной недостаточности – карликовости. СОМАТОТРОПИН – рекомбинантный СТГ. ПЭ – головная боль, повышение ВЧД, задержка жидкости, артралгии, местная реакция. Генотропин – картриджи д/ин. 16 МЕ (5,3 мг) п/к, в/м 3-6 раз в неделю. Нордитропин пенсет 12, хуматроп.

Пролактин ММ 22 кД, 198 Аа. Главная мишень – молочные железы. стимулирует рост желез при беременности и лактацию после родов. Во время беременности эффект пролактина блокируется Е2 и Р4. Гиперпролактинемия угнетает функцию гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы - причина бесплодия у женщин. При недостаточной продукции молока в послеродовом периоде используют препарат лактин, получаемый из гипофиза.

В. Семейство гликопротеидных гормонов включает ЛГ, ФСГ и ТТГ, а также плацентарный ХГ. состоят из двух сильно гликозилированных полипептидных цепей - и. У всех гормонов субъединицы идентичны: 92 Аа.

Гонадотропные гормоны. ЛГ и ФСГ - субъед. – ММ 29,4 и 32,6 кД. Фоликулостимулирующий гормон (ФСГ) – развитие яичников и созревание в них фолликулов, необходим для действия ЛГ. У самцов стимулирует сперматогенез. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – стимулирует переход фолликула в желтое тело, удлиняет время его существования. У самцов стимулирует образование тестостерона в интерстициальных клетках. Обладает умеренным жиромобилизирующим эффектом.

Препараты гонадотропинов. Показания – гипогонадотропный гипогонадизм, бесплодие, ЭКО, олигоспермия, невынашивание. ПЭ – синдром гиперстимуляции яичников, многоплодие, отеки, головная боль, тромбоэмболия и т.д. ФОЛЛИТРОПИН альфа – фолликулостимулирующее средство. Гонал-Ф – в/м, п/к амп. 75 и 150 МЕ. ФОЛЛИТРОПИН бета – пурегон – амп МЕ. УРОФОЛЛИТРОПИН – смесь ФСГ и ЛГ (из мочи беременных) – метродин ВЧ – амп. 75 МЕ. ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ – лютеонизирующее средство.- гонадотропин хорионический д/ин., флак. 0, ЕД, хорагон – амп. 1, МЕ. МЕНОТРОПИНЫ –ФСГ и ЛГ (1:1).- гонадотропин менопаузальный флак. 75 ЕД, меногон, менопур (75+75 МЕ), пергонал.

Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует захват йода ЩЖ, синтез и выделение ТГ. в медицинской практике тиреотропин используется, для диф. диагностики гипотиреоза и опухолей ЩЖ, для лечения недостаточности ЩЖ гипоталамо- гипофизарного генеза, при раке ЩЖ с целью увеличения поглощения ею радиоактивного йода.

С. Семейство производных проопиомеланокортина. АКТГ, и МСГ, и - липотропины и эндорфины. Все содержат идентичный гептапептид – МЕТ-ГЛУ-ГИС-ФЕН-АРГ-ТРП-ГЛИ Из предшественника – проопиомеланокортина ( ММ31 кД ). АКТГ – ММ 4,5 кД, 39 Аа. Стимулирует синтез гормонов в коре надпочечников, в первую очередь – ГК. + синтез меланина в меланоцитах. -МСГ + синтез меланина в меланоцитах. МСГ- +синтез альдостерона в коре надпочечников.

АКТГ 39 аа. Биологической акт-ю обладают концевые фрагменты гормона, содержащие 19 ( - кортикотропин) и 24 ( -кортикотропин) аа. + синтез и секреция горм-в коры надпочечников, ГК, - биол акт-ть АКТГ – противовосп., десенсибил, влияние на углеводный и белковый обмен. препарат кортикотропин (АКТГ), из гипофиза кр рог скота и сусп цинк-кортикотропина, (пролонг. эфф.). Назначают: при недостаточности коры надпочечников; при ЧМТ для ликвидации отека мозга, при НМК (нормализ. тонус и прониц-ть сосудов мозга) ; при хорее и б-ни Паркинсона (нормализ. функции экстрапирамидной системы).

Гормон средней доли гипофиза меланоформный, или меланостимулирующий, или интермедин (МСГ). Основная биологическая функция - cтимуляция биосинтеза кожного пигмента меланина. - увеличивает остроту зрения. Препарат интермедин, (из средней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней) применяют при дегенеративных изменениях в сетчатке. Стимулирует активность сохранившихся колбочек и палочек в сетчатке, улучшает адаптацию к темноте, повышает остроту зрения.

Гормоны задней доли гипофиза – вазопрессин и окситоцин – синтезируются в гипоталамусе, а затем уже переносятся в нейрогипофиза и оттуда секретир в кровь. Эти гормоны являются нанопептидами с одним дисульфидным мостиком. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) обладает антидиуретическим и сосудосуж. действием. АДГ увеличивает перистальтику кишечника, усиливает тонус гладкомышечных органов.

Аналоги вазопрессина. Показания – несахарный диабет, острая полиурия, энурез, кровотечения разного генеза. ПЭ – задержка жид-ти, гипонатриемия, гол. боль. Противопоказания – анурия, гипоосмолярность плазмы, задержка жидкости. ДЕСМОПРЕССИН –адиуретин – р-р капли наз (флак-кап) 0,1 мг/мл, 5 мл. Минирин – табл. 0,1 и 0,2 мг. ТЕРЛИПРЕССИН – показания кровотечение из ЖКТ, мочеполового тракта, метроррагии. Реместип – амп.0,1 мг/мл, 2,5,10 мл.

Окситоцин стим ритм сокращения матки, особ берем. препараты питуитрин и гифотоцин, из задней доли гипофиза кр рог скота и свиней, а также синтетические препараты окситоцина в акуш пр-ке для стим родов. Сухой питуитрин адиукреин обладает преимущественно антидиуретическим действием, применяют его (вдыхают в нос) при несахарном мочеизнурении и при ночном недержании мочи.

Инсулин: образуется из предшественника проинсулина, который синтезируется в -клетках о. Лангерганса ПЖ. Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями.

Недостаточность инсулина вызывает СД – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга, сердца.

Основные формы сд : сахарный диабет I (инсулин-зависимый) – IА-аутоиммунный – IВ-идиопатический СД II (инсулин-независимый) – без ожирения – с ожирением СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия) СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит) СД при иммунодепрессии СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; с-м Prader-Willi) СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некот. НПВП, иАПФ, Li +, теофиллин и др.) инсулинопотребный СД II

Инсулин Биологические эффекты - влияние на метаболизм, + инсулин является фактором роста клеток. Метаболические эффекты инсулина: Стимуляция транспорта и метаболизма глюкозы Стим. синтеза гликогена Стим. липогенеза / Ингиб. липолиза Активация ионной проницаемости Повышение проницаемости для аминокислот Стим. синтеза белка/ Ингиб. распада белка Стим. синтеза РНК Инсулин как фактор роста: Стим. синтеза ДНК, роста и диф. клеток

нормоинсулинемия

Резистентность к инсулину при СД 2 является результатом дей цитокинов и свЖК, которые входят в клетку и актив-т воспалит каскад и ПК-С.

гиперинсулинемия

Метаболические эфф.инсулина - при низких концентрациях и через несколько минут действие инсулина на рост – при высоких концентрациях - часы или дни. важно для процессов репарации и регенерации. Основным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации Глю. Исп. для лечения СД, а также при заболеваниях печени, тиреотоксикозе, при хронических гнойных инфекциях, для судорожной терапии шизофрений.

Транспортеры глюкозы: – GLUT-1 – все ткани (базальный захват Глю, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ) – GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, мМ) – GLUT-3 – головной мозг, плацента (

Продолжительность действия: быстрого действия (латентное время мин, время макс. 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов) среднего действия (1-3ч, 6-12ч, ч) длительного действия (4-8ч, ч, 24-40ч)

Insulin release from pancreas oscillates with a period of 3–6 minutes

Эндогенный инсулин сразу идет в печень, экзогенного инсулина д.б. существенно больше для создания нужной концентрации в печени.

Инсулин обнаружен в 1921, и его первое клиническое использование в Торонто в Амилин обнаружен в 1987 с его первым клиническим использованием в 2005 (аналог, прамлинтид). Пептид с 37 Аа, колокализова и косекретируется с инсулином в бета-клетках ПЖ. При СД – дефицит

Уменьшает постпрандиаль ный уровень глюкагона, замедляет освобождение желудка уменьшает поступление калории.

-аналог амилина. -гомология между человеческим амилином и прамлинтидом.

Замена быстродействующих инсулинов аналогом амилина – прамлинтидом Контроль гликемии подобно инсулину. больше тошнота, но меньше гипогликемии чем быстро дей инсулин. средний вес тела не прибавлялся с прамлинтайд (вес тела увеличился больше чем на 4 кг более чем за 6 месяцев с быстро действующим инсулином).

недостаток амилина - признанный дефект СД 1 и 2. несмотря на успехи в инсулинотерапии, много пациентов неспособны достигнуть целевых уровней A1C. Прамлинтид уменьшает A1C, не вызывая прибавления веса и снимая постпрандиальную гипергликемию.

Лечение сахарного диабета: средства ЗТ (пр. инсулина) средства, стимулирующие высвобождение инсулина (ПО гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолидиндионы Ингибиторы альфа-глюкозидазы, снижающие всасывание глюкозы – арабиноза, мигмитол

Производные сульфонилмочевины: повышение высвобождения инсулина из β-клеток ПЖ снижение глюкагона в крови повышение чувствительности тканей-мишеней к инсулину стимулируют регенерацию -клеток

Производные сульфонилмочевины: Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1) Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4) Глибенкламид (12-24 ч, активность=150) Глипизид (16-24 ч, активность=100) Механизм действия производных сульфонилмочевины: Блок АТФ-зависимых K + -каналов β- клетокдеполяризация мембран открытие потенциал зависимых Ca 2+ -каналоввход Ca 2+ в клеткистимуляция высвобождения инсулина

БИГУАНИДЫ – глибутид Подавляет продукцию Глю в печени. не влияет на -клетки. увеличивает потребление глю тканями, потенцирует эффекты инсулина и ингибирует его инактивацию.

Тиазолидиндионы: (пиоглитазон, розиглитазон) 1.Активируют экспрессию инсулин-зависимых генов 2.снижается резистентность к инсулину 3.снижается глюконеогенез 4.повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань 5.повышена экспрессия генов, ответственных за метаболизм ЖК периферическими тканями 6.необходимо наличие инсулина. Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.

Акарбоза, милитол. Снижают активность кишечной α-глюкозидазы 1.снижается всасывание глюкозы 2.снижается постпрандиальный уровень глюкозы

Патогенез СД2 - 3 основных основных дефекта. 1.Резистентность инсулина в печени. - сверхсинтез Глю в течении дня 2.резистентность инсулина в мышце – постпрандиальная гипергликемия. 3.повреждение beta-клеток.

Лечение СД превосходных сенсибилизатора инсулина - метформин и тиазолидиндион. они одинаково эффективны - работают через различные механизмы, работа ТЗД через классический инсулин-механизм, метформин - через систему киназы АТФ. Комбинация этих 2 препаратов - совокупный эффект. Кроме того, метформин имеет тенденцию блокировать прибавку веса, которую дает ТЗД. Так что это - хорошая комбинация, которая используется как терапия первой линии. на уровне мышцы -ТЗДС – очень мощные сенсибилизаторы - метформин – нет. на уровне beta-клеток – ТЗДС - сохраняют функцию клеток.

Глюкагоно-подобный пептид 1 (GLP-1) и Глю-зависимый инсулинотропный пептид (GIP) 1.стимулируют пролиферацию и тормозят апоптоз бета- клеток. 2. очень мощные гормоны, увеличивающие секрецию инсулина

GLP-1 дей на периферические ткани – панкреас, сердце, желудок, мозг. Действие на печень и мышцы – опосредованное. DanielJ.Drucker/ 2006

Эфф GLP-1 и GIP на Глю гомеостаз GLP-1 секр-ся в портальную вену и акт-т портальные сенсоры глю, кот через активацию Вагуса секрецию инсулина. GLP-1 и GIP прямо активируют секрецию инсулина через связывание со своими рец-ми на островковых b-кл-х.

GLP-1 через рецепторы стим выделение ИНСУЛИНА + активация путей пролиферации и выживания b-клетки.

Снижение аппетита

Эффективно снижают HbA1C Защищают бета-клетки Стимулируют снижение веса Не вызывают гипогликемии Хороший профиль безопасности

Зловещий октет

i Глю контроль - инкретины Нейропротекция аппетита САД кардиопротекция жира в печени Стимуляция секр инсулина Снижение апоптоза бета- клеток Снижение ТГ Повышение ЛПВП Адипогенез (GIP) Увеличение захвата ГЛЮ Задержка желуд моторики Улучшение захвата ГЛЮ Подавление секреции ГЛЮКАГОНА повышение активности остеобластов

ПЭ антидиабетических П-В