Фармакология Белково-пептидных гормонов Лекция для б/ф, б/х проф. Карева Е.Н. 2010

Регуляция синтеза гормонов аденогипофиза Тиролиберин – стимулирует секрецию ТТГ и пролактина. Гонадолиберин – + секрецию ЛГ и ФСГ. Кортиколиберин – + секрецию АКТГ, МСГ и бета-липотропина. Соматолиберин – + секрецию СТГ. Соматостатин – подавляет секрецию СТГ и в меньшей степени – ТТГ. Дофамин – подавляет секрецию пролактина. Гормоны периферических желез подавляют синтез не только тропных гормонов, но и секрецию либеринов (эстрогены).

Аналоги гонадорелина – антигонадотропное действие БУСЕРЕЛИН - показания – РПЖ, РМЖ, гиперэстрогения (эндометриоз, миома и т.д.), ЭКО. Противопоказания – беременность, кормление грудью. ПЭ – головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение либидо и т.д. Формы выпуска - спрей наз. доз. 0,2% (150 мкг) 8,5 мл, депо- в/м флак. 3,75 мг. ТРИПТОРЕЛИН – декапептил (шприц ампула 0,1 и 0,5 мг/мл, 1 мл.) диферелин (флак. В/м ин. 3,75 мг) ГОЗЕРЕЛИН – золадекс шприцы аппликаторы п/к 3,6 и 10,8 мг. ЛЕЙПРОРЕЛИН – люкрин-депо микросферы д/ин 3,75 и 11,25 мг.

Аналоги соматостатина Показания – акромегалия, эндокринные опухоли ЖКТ и ПЖ. ПЭ – тошнота, головная боль, боль в животе, диарея, повышение АД. ОКТРЕОТИД – октреотид (в/в, п/к амп.кг/мл 1 мл), сандостатин (0,05-0,5 мг/мл, 1 мл) ЛАНРЕОТИД – соматулин (микросферы д/ин флак., 30 мг)

Аналоги ТРГ ПРОТИРЕЛИН - стимулирует высвобождение ТТГ и пролактина ( уже через 1-2 минуты после в/в введения, исходный уровень через 2- 3 часа). Показания – диф.диагностика гипотиреоза, анализ гипофизарного резерва пролактина, гипофизэктомия. РИФАТИРОИН –0,0005г д/ин.

А. Семейство СТГ СТГ и пролактин, гормон плаценты –лактоген. одна неглигозилированная полипептидная цепь значительное сходство структуры.

Соматотропный гормон (СТГ) 188 аа, ММ Физиологические эффекты : 1.Прямые – стимуляция синтеза и секреции ИФР в печени и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и стимуляция продукции Глю в печени. 2.Непрямые – рост-стимулирующее и анаболическое дей. Опосредуются ИФР-1 -рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ подавляются ГК. высокая видовая специфичность

На практике - препараты соматотропина человека для стимуляции регенерации и ускорения заживления трофических язв, лечения гипофизарной недостаточности – карликовости. СОМАТОТРОПИН – рекомбинантный СТГ. ПЭ – головная боль, повышение ВЧД, задержка жидкости, артралгии, местная реакция. Генотропин – картриджи д/ин. 16 МЕ (5,3 мг) п/к, в/м 3-6 раз в неделю. Нордитропин пенсет 12, хуматроп.

Пролактин ММ 22 кД, 198 Аа. Главная мишень – молочные железы. стимулирует рост желез при беременности и лактацию после родов. Во время беременности эффект пролактина блокируется Е2 и Р4. Гиперпролактинемия угнетает функцию гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы - причина бесплодия у женщин. При недостаточной продукции молока в послеродовом периоде используют препарат лактин, получаемый из гипофиза.

В. Семейство гликопротеидных гормонов включает ЛГ, ФСГ и ТТГ, а также плацентарный ХГ. состоят из двух сильно гликозилированных полипептидных цепей - и. У всех гормонов субъединицы идентичны: 92 Аа.

Гонадотропные гормоны. ЛГ и ФСГ - субъед. – ММ 29,4 и 32,6 кД. Фоликулостимулирующий гормон (ФСГ) –развитие яичников и созревание в них фолликулов, необходим для действия ЛГ. У самцов стимулирует сперматогенез. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – стимулирует переход фолликула в желтое тело, удлиняет время его существования. У самцов стимулирует образование тестостерона в интерстициальных клетках. Обладает умеренным жиромобилизирующим эффектом.

Препараты гонадотропинов. Показания – гипогонадотропный гипогонадизм, бесплодие, ЭКО, олигоспермия, невынашивание. ПЭ – синдром гиперстимуляции яичников, многоплодие, отеки, головная боль, тромбоэмболия и т.д. ФОЛЛИТРОПИН альфа – фолликулостимулирующее средство. Гонал-Ф – в/м, п/к амп. 75 и 150 МЕ. ФОЛЛИТРОПИН бета – пурегон – амп МЕ. УРОФОЛЛИТРОПИН – смесь ФСГ и ЛГ (из мочи беременных) – метродин ВЧ – амп. 75 МЕ. ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ – лютеонизирующее средство.- гонадотропин хорионический д/ин., флак. 0, ЕД, хорагон – амп. 1, МЕ. МЕНОТРОПИНЫ –ФСГ и ЛГ (1:1).- гонадотропин менопаузальный флак. 75 ЕД, меногон, менопур (75+75 МЕ), пергонал.

Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует захват йода ЩЖ, синтез и выделение ТГ. в медицинской практике тиреотропин используется, для диф. диагностики гипотиреоза и опухолей ЩЖ, для лечения недостаточности ЩЖ гипоталамо- гипофизарного генеза, при раке ЩЖ с целью увеличения поглощения ею радиоактивного йода.

С. Семейство производных проопиомеланокортина. АКТГ, и МСГ, и - липотропины и эндорфины. Все содержат идентичный гептапептид – МЕТ-ГЛУ-ГИС-ФЕН-АРГ-ТРП-ГЛИ Из предшественника – проопиомеланокортина ( ММ31 кД ). АКТГ – ММ 4,5 кД, 39 Аа. Стимулирует синтез гормонов в коре надпочечников, в первую очередь – ГК. + синтез меланина в меланоцитах. -МСГ + синтез меланина в меланоцитах. МСГ- +синтез альдостерона в коре надпочечников.

АКТГ 39 аа. Биологической активностью обладают концевые фрагменты гормона, содержащие 19 ( - кортикотропин) и 24 ( -кортикотропин) аа. +синтез и секрецию гормонов коры надпочечников, г.о.ГК, - биологическая акт-ть АКТГ - противовоспалительное, десенсибилизирующее, влияние на углеводный и белковый обмен. препарат кортикотропин (АКТГ), из гипофиза крупного рогатого скота, свиней и овец и суспензия цинк-кортикотропина, (пролонг. эфф.). Назначают: при недостаточности коры надпочечников; при ЧМТ для ликвидации отека мозга, при НМК (нормализ. тонус и проницаемость сосудов мозга) ; при хорее и болезни Паркинсона (нормализ. функции экстрапирамидной системы).

Гормон средней доли гипофиза меланоформный, или меланостимулирующий, или интермедин (МСГ). Основная биологическая функция - cтимуляция биосинтеза кожного пигмента меланина. - увеличивает остроту зрения. Препарат интермедин, (из средней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней) применяют при дегенеративных изменениях в сетчатке. Стимулирует активность сохранившихся колбочек и палочек в сетчатке, улучшает адаптацию к темноте, повышает остроту зрения.

Гормоны задней доли гипофиза – вазопрессин и окситоцин – синтезируются в гипоталамусе, а затем уже переносятся в заднюю долю гипофиза и оттуда секретируются в кровь. Эти гормоны являются нанопептидами с одним дисульфидным мостиком. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) обладает антидиуретическим и сосудосуживающим действием. АДГ увеличивает перистальтику кишечника, усиливает тонус гладкомышечных органов.

Аналоги вазопрессина. Показания – несахарный диабет, острая полиурия, энурез, кровотечения разного генеза. ПЭ – задержка жидкости, гипонатриемия, головная боль. Противопоказания – анурия, гипоосмолярность плазмы, задержка жидкости. ДЕСМОПРЕССИН –адиуретин – р-р капли наз (флак- кап) 0,1 мг/мл, 5 мл. Минирин – табл. 0,1 и 0,2 мг. ТЕРЛИПРЕССИН – показания кровотечение из ЖКТ, мочеполового тракта, метроррагии. Реместип – амп.0,1 мг/мл, 2,5,10 мл.

Окситоцин стимулирует ритмические сокращения матки, особенно беременной. препараты питуитрин и гифотоцин, из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней, а также синтетические препараты окситоцина в акушерской практике для стимуляции родов. Сухой питуитрин адиукреин обладает преимущественно антидиуретическим действием, применяют его (вдыхают в нос) при несахарном мочеизнурении и при ночном недержании мочи.

Инсулин: образуется из предшественника проинсулина, который синтезируется в -клетках о. Лангерганса ПЖ. Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями.

Недостаточность инсулина вызывает сахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозоурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов гловного мозга, сердца.

Основные формы сахарного диабета: сахарный диабет I (инсулин-зависимый) – IА-аутоиммунный – IВ-идиопатический СД II (инсулин-независимый) – без ожирения – с ожирением СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия) СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит) СД при иммунодепрессии СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; с-м Prader-Willi) СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некот. НПВП, иАПФ, Li +, теофиллин и др.) инсулинопотребный СД II

Инсулин Биологические эффекты - влияние на метаболизм, + инсулин является фактором роста клеток. Метаболические эффекты инсулина: Стимуляция транспорта и метаболизма глюкозы Стим. синтеза гликогена Стим. липогенеза / Ингиб. липолиза Активация ионной проницаемости Повышение проницаемости для аминокислот Стим. синтеза белка/ Ингиб. распада белка Стим. синтеза РНК Инсулин как фактор роста: Стим. синтеза ДНК, роста и диф. клеток

Метаболические эфф.инсулина - при низких концентрациях и через несколько минут действие инсулина на рост – при высоких концентрациях - часы или дни. важно для процессов репарации и регенерации. Основным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации Глю. Исп. для лечения СД, а также при заболеваниях печени, тиреотоксикозе, при хронических гнойных инфекциях, для судорожной терапии шизофрений.

Транспортеры глюкозы: – GLUT-1 – все ткани (базальный захват Глю, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ) – GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, мМ) – GLUT-3 – головной мозг, плацента (

Продолжительность действия: быстрого действия (латентное время мин, время макс. 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов) среднего действия (1-3ч, 6-12ч, ч) длительного действия (4-8ч, ч, 24-40ч)

Insulin release from pancreas oscillates with a period of 3–6 minutes

Лечение сахарного диабета: средства ЗТ (пр. инсулина) средства, стимулирующие высвобождение инсулина (ПО гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолидиндионы Ингибиторы альфа-глюкозидазы, снижающие всасывание глюкозы – арабиноза, мигмитол

Производные сульфонилмочевины: повышение высвобождения инсулина из β-клеток ПЖ снижение глюкагона в крови повышение чувствительности тканей-мишеней к инсулину стимулируют регенерацию -клеток

Производные сульфонилмочевины: Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1) Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4) Глибенкламид (12-24 ч, активность=150) Глипизид (16-24 ч, активность=100) Механизм действия производных сульфонилмочевины: Блок АТФ-зависимых K + -каналов β- клетокдеполяризация мембран открытие потенциал зависимых Ca 2+ -каналоввход Ca 2+ в клеткистимуляция высвобождения инсулина

Производные гуанидина – глибутид Подавляют продукции Глю в печени. не влияют на -клетки. увеличивают потребление глюкозы тканями, потенцируют эффекты инсулина и ингибируют его инактивацию.

Тиазолидиндионы: (пиоглитазон, розиглитазон) 1.Активируют экспрессию инсулин-зависимых генов 2.снижается резистентность к инсулину 3.снижается глюконеогенез 4.повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань 5.повышена экспрессия генов, ответственных за метаболизм жирных кислот периферическими тканями 6.необходимо наличие инсулина. Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.

Акарбоза, милитол. Снижают активность кишечной α-глюкозидазы 1.снижается всасывание глюкозы 2.снижается постпрандиальный уровень глюкозы