Результаты двухгодового курса терапии ламивудином у пациентов, ранее не ответивших на противовирусную терапию

Дизайн исследования Включались пациенты, закончившие лечение во II и III фазах клинических испытаний но не ранее чем за 6 месяцев до начала данного исследования, имевшие HBeAg или не имевшие anti-HВe в сыворотке Включались пациенты, закончившие лечение во II и III фазах клинических испытаний но не ранее чем за 6 месяцев до начала данного исследования, имевшие HBeAg или не имевшие anti-HВe в сыворотке Пациенты получали ламивудин до появления сероконверсии HBeAg: HBeAg -, anti-HBe +, HBV DNA - Пациенты получали ламивудин до появления сероконверсии HBeAg: HBeAg -, anti-HBe +, HBV DNA - Максимальная продолжительность лечения - 5 лет Максимальная продолжительность лечения - 5 лет Возобновление лечения возможно у пациентов с наличием HBV DNA в сыворотке в концентрации выше 7MEq/mL (Chiron) Возобновление лечения возможно у пациентов с наличием HBV DNA в сыворотке в концентрации выше 7 MEq/mL (Chiron)

Методы Пациенты регулярно мониторировались на вирусные маркеры, индикаторы активности воспалительного процесса, а также оценивалась безопасность терапии: – Изучались следующие маркеры в сыворотке: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, anti-HBs, HBV DNA (Chiron) – Биопсия печени проводилась до лечения и к 24 месяцу от начала данного исследования – Биоптаты оценивались с использованием шкалы Knodell для цирроза, фиброза и некротически- воспалительного компонента – Гематологические и биохимические параметры изучались при каждом визите

Пациенты 45 (14%) больных исключено Из исследования 43 (13%) Не имели результатов Исследования на YMDD Штамм HBV к 24 мес 324 Пациента у которых ранее не было отмечено полного ответа на терапию 128 пациентов имели результаты биопсии до начала лечения и к 24 месяцу лечения 236 пациентов включено в анализ 46% из них ранее не ответили на терапию ИФН Schiff et al 2000

Исходные характеристики n = 236 Средний возраст (годы) Мужской пол Расовая принадлежность Европейцы Азиаты Другие 41 82% 65% 19% 16% Средняя концентрация HBV DNA MEq/mL (разброс) ( ) HBeAg + и/или anti-HBe - 93% Средняя AЛT x ВГН (разброс) 1.8 ( ) Параметры Schiff et al 2000

YMDD штамм HBV Образцы сыворотки, полученные к концу 2 года терапии изучались на наличие YMDD штамма HBV с использованием методики ПЦР, имеющей лимит определения 500 копий /мл Образцы сыворотки, полученные к концу 2 года терапии изучались на наличие YMDD штамма HBV с использованием методики ПЦР, имеющей лимит определения 500 копий /мл 236 пациентов закончили двухгодовой курс терапии и у них возможно было получить анализ сыворотки на наличие YMDD штамма HBV к 24 месяцу исследования 236 пациентов закончили двухгодовой курс терапии и у них возможно было получить анализ сыворотки на наличие YMDD штамма HBV к 24 месяцу исследования YMDD штамм HBV определялся в сыворотке у 60% больных к 24 месяцу исследования YMDD штамм HBV определялся в сыворотке у 60% больных к 24 месяцу исследования

Регрессия цирроза и прогрессирование в цирроз к 24 месяцу исследования Пациенты с регресиией цирроза (%) YMDD штамм HBV не-YMDD штамм HBV Всего 14/22 4/ /61 Пациенты с прогрессировнаием в цирроз (%) 4/8 10/14 Schiff et al 2000

Изменения со стороны мостовидного фиброза к 24 месяцу исследования Улучшение со стороны фиброза (%) YMDD штамм HBV не-YMDD штамм HBV Всего 26/51 7/55 6/31 Прогрессиро- вание фиброза (%) 14/21 12/30 1/24 Schiff et al 2000

Регрессия цирроза или мостовидного фиброза в сравнении с прогрессированием цирроза или мостовидного фиброза Регрессия цирроза существенно доминирует над прогрессированием: регрессия 14/22 (64%) против прогрессирования 4/106 (4%) регрессия 14/22 (64%) против прогрессирования 4/106 (4%) p=0.001 (тест McNemars) p=0.001 (тест McNemars) существенная разница в направлении изменений(в сторону улучшения) указывает на то, что данные изменения не могут объясняться только вариабельностью в образцах биоптатов существенная разница в направлении изменений(в сторону улучшения) указывает на то, что данные изменения не могут объясняться только вариабельностью в образцах биоптатов Сходные результаты по регрессии мостовидного фиброза: регрессия 26/51 (51%) против прогрессирования 7/55 (13%) регрессия 26/51 (51%) против прогрессирования 7/55 (13%) p=0.011 (McNemars Test) p=0.011 (McNemars Test)

Изменения ( 2 пункта) некртотически- воспалительной активности по шкале Knodell к 24 месяцу YMDD штамм HBV не-YMDD штамм HBV Всего Пациенты с улучшением (%) 77/128 38/53 39/75 12/128 3/53 9/75 Пациенты с ухудшением (%) Schiff et al 2000

Средние показатели AЛT в течение 2-х лет терапии у пациентов с наличием и отсутствием YMDD штамма HBV Средние показатели AЛT в течение 2-х лет терапии у пациентов с наличием и отсутствием YMDD штамма HBV Средние AЛT (xВГН) ВГН ВГН = верхняя граница нормы

Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов с YMDD штаммом HBV (n=136) 35% (47/136) выше исходной (ухудшение) 65% (89/136) ниже исходной (улучшение) (исходный уровень = 1258) (исходный уровень = 1155)

Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с исходными данными у пациентов без YMDD штамма HBV (n=90) 26% (24/90) выше исходной (ухудшение) 73% (66/90) ниже исходной (улучшение) (исходная активность = 1926)

Средняя концентрация HBV DNA в течение 2-х лет лечения у пациентов с наличием и отсутствием YMDD штамма HBV Средняя концентрация HBV DNA в течение 2-х лет лечения у пациентов с наличием и отсутствием YMDD штамма HBV HBV DNA (Chiron) MEq/mL Продолжительность терапии ламивудином (месяцы)

Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов с YMDD штаммом HBV (n=128) 24% (31/128) выше исходного (ухудшение) 76% (97/128) ниже исходного (улучшение) HBV DNA (MEq/mL) к 24 месяцу (исходная концентрация = 37740) (исходная концентрация = 26885)

Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов не имеющих YMDD штамм HBV (n=77) 22% (17/77) выше исходной (ухудшение) 78% (60/77) ниже исходной (улучшение) HBV DNA (MEq/mL) к 24 месяцу (исходный уровень = 44870) (исходный уровень = 10425)

Сероконверсия HBeAg у пациентов, ранее не ответивших на терапию Сероконверсия HBeAg у пациентов, ранее не ответивших на терапию Всего: n = 22/197 17/71 5/126 39/192 30/70 9/122 Пациенты (%) 12 месяцев24 месяца Продолжительность терапии ламивудином

Побочные эффекты в течение 2-х лет терапии ламивудином Ламивудин в целом хорошо переносился Ламивудин в целом хорошо переносился Побочные эффекты оцененные как связанные с приемом препарата отмечались с одинаковой частотой у пациентов с YMDD штаммом HBV (37%) и без него (29%) Побочные эффекты оцененные как связанные с приемом препарата отмечались с одинаковой частотой у пациентов с YMDD штаммом HBV (37%) и без него (29%) Серьезные побочные эффекты были немногочисленны (2%) и отмечались одинаково как у пациентов с YMDD штаммом HBV, так и без него Серьезные побочные эффекты были немногочисленны (2%) и отмечались одинаково как у пациентов с YMDD штаммом HBV, так и без него 3 смерти были зарегистрированы, однако не была установлена их связь с приемом ламивудина 3 смерти были зарегистрированы, однако не была установлена их связь с приемом ламивудина Среди всех пролеченных пациентов, 5/281 (

Заключение - гистология 64% пациентов продемонстрировали регрессию цирроза к 24 месяцу лечения 64% пациентов продемонстрировали регрессию цирроза к 24 месяцу лечения Только у 4% больных отмечено прогрессирование в цирроз Только у 4% больных отмечено прогрессирование в цирроз У 51% больных зарегистрировано улучшение со стороны фиброза У 51% больных зарегистрировано улучшение со стороны фиброза У 60% больных отмечено уменьшение некротически- воспалительной активности и лишь у 9% зарегистрировано усиление воспалительной активности У 60% больных отмечено уменьшение некротически- воспалительной активности и лишь у 9% зарегистрировано усиление воспалительной активности Улучшение со стороны морфологических показателей было более выражено у больных без YMDD штамма HBV но также наблюдалось и у пациентов с наличием мутантного штамма Улучшение со стороны морфологических показателей было более выражено у больных без YMDD штамма HBV но также наблюдалось и у пациентов с наличием мутантного штамма

Заключение - вирусология и клиника Средние показатели AЛT и концентрация HBV DNA снизились на фоне лечения как у больных с наличием YMDD штамма HBV, так и его отсутствием Средние показатели AЛT и концентрация HBV DNA снизились на фоне лечения как у больных с наличием YMDD штамма HBV, так и его отсутствием Пациенты, которые ранее не ответили на противовирусную терапию могут ответить на длительную терапию ламивудином сероконверсией HBeAg Пациенты, которые ранее не ответили на противовирусную терапию могут ответить на длительную терапию ламивудином сероконверсией HBeAg У пациентов с YMDD штаммом HBV возможно достижение сероконверсии HBeAg, однако частота ее ниже, чем у пациентов без YMDD штамма HBV У пациентов с YMDD штаммом HBV возможно достижение сероконверсии HBeAg, однако частота ее ниже, чем у пациентов без YMDD штамма HBV Длительное применение ламивудина хорошо переносится Длительное применение ламивудина хорошо переносится

Заключение Изучение гистологических параметров свидетельствует о том, что длительная терапия ламивудином приводит к стойкому улучшению или стабилизации некротически- воспалительного и фибротического процессов в печени. Изучение гистологических параметров свидетельствует о том, что длительная терапия ламивудином приводит к стойкому улучшению или стабилизации некротически- воспалительного и фибротического процессов в печени. Пациенты, ранее не ответившие на противовирусную терапию (включая ИФН) могут достичь сероконверсии HBeAg на фоне длительной терапии ламивудином. Пациенты, ранее не ответившие на противовирусную терапию (включая ИФН) могут достичь сероконверсии HBeAg на фоне длительной терапии ламивудином.