Издавна информацию о составе и строении химического вещества принято было записывать с помощью химических формул, по которым можно судить об элементном составе вещества и его молекулярной массе. Однако такая простейшая форма записи часто не может дать понятия о строении молекулы (как, например, «эмпирическая» формула гемоглобина C 3032 Н 4816 N 780 О 872 N 780 S 8 Fe 4 практически ничего не говорит о его устройстве). Для сложных веществ, обладающих высокой конформационной подвижностью, даже структурная формула (графическое изображение связанных между собой химических групп на плоскости) не позволяет описать пространственное строение молекулы. В течение третьей четверти XX века структуру молекул передавали практически исключительно с помощью так называемых «физических моделей», то есть буквально «собирали» молекулу в увеличенном масштабе с использованием подручных материалов: пластмассовых шариков, медных стерженьков и тому подобного. С развитием вычислительной техники визуализация молекул стала проводиться почти полностью на дисплеях компьютеров, однако построение «физических» моделей не кануло в лету: они по-прежнему используются в качестве учебных пособий и служат источником вдохновения для людей, занимающихся молекулярной скульптурой.

Начало компьютерной эры в визуализации молекул Первая система компьютерной визуализации Уже в 1964 году Сайрус Левинталь (Cyrus Levinthal) и его коллеги в Массачусетском Технологическом Институте (МТИ) разработали электронную систему, изображавшую основную цепь белка на экране осциллографа с возможностью вращения этой модели с помощью специального трекбола. Расчёты, необходимые для вывода картинки на экран осциллографа производились на одном из первых мейнфреймов (проект «Multi-Access Computer»). «Пока еще невозможно оценить все преимущества, которые может дать компьютер при решении современных проблем молекулярной биологии. Однако, очевидно, что комбинация человек-машина может быть чрезвычайно эффективной. Уже показано, что компьютер может использоваться для построения и визуализации крупных молекул, и это его применение весьма полезно для понимания механизмов функционирования молекул. В то же время, не один год пройдёт, прежде чем полностью будет осознано, насколько важно интерактивное общение с компьютером в процессе построения модели белка». Пишет Левинталь.

Система молекулярного моделирования Левинталя. Слева: Экран (электронно-лучевая трубка) осциллографа с выведенной на нём моделью белкового остова. Вращение молекулы на экране контролируется с помощью стоящей рядом полусферы- «трекбола».

«Электронные коробки Ричардса» Развитие компьютерных систем визуализации биомолекул стало ускоряться. В 1965 году Кэрролл Джонсон (Carroll Johnson) представил программу ORTEP, способную создавать стереоизображения молекул для печати на плоттере. В середине 1970-х была получена первая кристаллографическая структура белка без построения физической модели, решённая и визуализованная целиком на компьютере. При этом использовалась программа GRIP, положившая начало «электронным коробкам Ричардса» классу компьютерных программ, позволяющих «вписывать» компьютерную модель структуры молекулы в экспериментально полученные карты электронной плотности без изнуряющего ручного измерения углов и расстояний, необходимого при «классическом» подходе, основанном ещё Кендрю. Подробнее об эволюции кристаллографических программ можно прочитать в книге Коннолли (Michael Connolly) «Молекулярные поверхности».ORTEP

«Новые» алгоритмы молекулярной графики Исследования в области фолдинга белка и попытки анализа распределения гидрофобных свойств на поверхности (в контакте с растворителем) и «внутри» молекул привели к формулировке понятия «поверхности молекулы, доступной растворителю». Согласно определению, данному Ли и Ричардсом, этот тип поверхности задаётся геометрическим местом центров сфер, «обкатывающих» ван-дер-ваальсову поверхность молекулы и имеющих радиус, соответствующий «эффективному» радиусу молекулы растворителя. Эта концепция, впоследствии модифицированная Коннолли, оказалась очень успешной и до сих пор чрезвычайно активно используется для визуализации поверхности биомакромолекул. Немного позже был разработан компьютерный алгоритм построения закрашенных поверхностей с учётом теней. Это произвело целую революцию в компьютерной графике, поскольку позволяло показывать молекулы с совершенно новым уровнем наглядности, хоть в то время эта возможность была доступна лишь на самых мощных машинах. «Новый облик» биомакромолекул стал использоваться повсеместно: в 1980 году Подразделение Компьютерных Технологий НИЗ США выпустило набор цветных учебных стереоскопических с изображением структур белков и простое устройство для их просмотра. В этот обучающий набор вошло 116 слайдов по темам: пептидная связь, α- спираль, β-структура, третичная и четвертичная структуры белка, кофакторы, активные сайты и др. Слайды были пересняты с экрана передового на тот момент компьютерного устройства, оперировавшего всего одним байтом информации на пиксел изображения, но даже эти 256-цветные картинки в то время выглядели очень впечатляюще.НИЗ

Стереослайды для образовательных целей (TAMS). Сверху: Иммуноглобулин DOB человека (только Cα-атомы). Лёгкая цепь показана жёлтым цветом, тяжёлые красным и голубым. Молекула углевода окрашена в бирюзовый цвет. Снизу: Устройство для просмотра слайдов

Компьютеры «Эванс и Сазерленд» В 1980-х наиболее популярной компьютерной системой среди кристаллографов была платформа, разработанная фирмой «Эванс и Сазерленд» (Evans & Sutherland), выполняющей кроме всего прочего многие заказы министерства обороны США (в том числе и космической тематики). Эти компьютеры, стоившие в 1985 году $, умели отображать карты электронной плотности и позволяли производить ручное «вписывание» молекулярных моделей в карту. Цветной дисплей компьютера, показывавший лишь скелетное представление молекул, позволял производить вращение молекул в реальном времени. Эта система основывалась на сопроцессоре векторной графики, содержавшем несколько аппаратных блоков по работе с матрицами (перемножение, сложение векторов, расчет детерминантов и пр.). Компьютеры E&S использовали кристаллографическую программу FRODO, позже развившуюся в TURBO-FRODO и давшую начало другой популярной в 90-х годах кристаллографической программе O. Один из компьютеров, выпускавшихся E&S.Evans & Sutherland

Фотография одного из ранних компьютеров «Эванс и Сазерленд». Иван Сазерленд (Ivan Sutherland, слева) и Дэйв Эванс (Dave Evans, справа) на фоне компьютера LDS-1 (Line Drawing System1).

Первые программы молекулярной визуализации для персональных компьютеров Одними из пионеров «народной» молекулярной компьютерной графики являются Дэвид и Джейн Ричардсон, которые в 80-х занимались разработкой соответствующих программ в университете Дюка. В 1992-м вышла программа Kinemage (kinetic image) за авторством Ричардсонов, разработанная для компьютеров Макинтош, и получила чрезвычайно широкое распространение (поскольку эти компьютеры были несравненно более доступны «рядовым» учёным и студентам, нежели баснословно дорогие E&S). Программа, описанная в первом номере Protein Science за 1992 год, поставлялась на дискетке, вложенной в обложку журнала. Вскоре после этого появилась программа RASMOL (Raster Molecules), позволявшая привнести истинную интерактивность в изучение произвольной молекулярной структуры. Роджер Сэйл (Roger Sayle), автор программы, ещё будучи студентом, написал невероятно быстрый алгоритм трассировки лучей (использующийся для построения «объёмных» молекулярных рисунков), который лёг в основу RASMOLа. С 1990-го года Роджер под руководством кристаллографа Эндрю Кулсона (Andrew Coulson) развивал свой алгоритм, пока не адаптировал его к однопроцессорным «персоналкам» под управлением UNIX, а позднее и Windows, и Macintosh (ранние версии его алгоритма были заточены под специализированные многопроцессорные компьютеры). В 1993 году вышла программа RASMOL (первые три буквы её названия совпадают с инициалами автора R.A.S.), которая была сделана бесплатной вскоре после того, как Роджер защитил диссертацию, как в виде дистрибутива, так и в виде исходных кодов. RASMOL получил очень широкое распространение, а его «исходники» были использованы в массе других программ молекулярной графики.

Заключение Начиная с середины 1990-х годов, средства компьютерной молекулярной графики начали развиваться столь бурно, что описать все их направления попросту невозможно. Последнее, что хотелось бы отметить, чрезвычайная простота визуализации молекул, достигнутая в наше время (не нужно ничего, кроме самого простого компьютера и интернета), стала скорее затмевать механизмы работы молекул для рядовых пользователей программ визуализации, нежели прояснять их. Если раньше модель структуры молекулы становилась вершиной работы мысли учёного, то теперь, благодаря успехам структурной геномики и развитию компьютерных технологий, вывести на экран и покрутить молекулу белка не представляет ни малейшей сложности.