Он родился 1466 и в детстве воспитывался в в Мехико. В 11 лет помещен для обучения в императорскую школу С 19 лет участвует в военных походах императора. Вскоре он удостаивается высокого звания квачик («бритая голова»), которое присуждалось в исключительных случаях наиболее храбрым воинам. Если верить источникам, он одержал на поле боя 18 побед. Благодаря своей женитьбе в 25 лет на дочери короля (тлатоани) города Экатепека, он вскоре унаследовал престол своего тестя.

В 1502, после смерти императора Ауитсотля, избран императором ацтеков. При коронации принял тронное имя своего деда Монтесума («Тот, который сердится как сеньор»). По традиции, после интронизации совершил ритуальный военный поход (именовавшийся «мытьём королевских ног») на г. Атлиско, в котором захватил множество пленных для принесения в жертву.

Вскоре после прихода к власти приказал отстранить от своих должностей большинство чиновников, служивших прежнему императору (причем многие из них были казнены) и заменить их молодыми дворянами, в личной преданности которых он не сомневался. При этом была создана своеобразная «школа императорских кадров», куда были собраны дети дворян в возрасте лет для воспитания из них преданных Моктесуме будущих управленцев.

Во время правления вел неудачную войну против Тласкалов.

Моктесума II проводил реформы в системе управления государством. По его приказу на территории храма было построено святилище, где были собраны идолы племенных богов покоренных племен.

У Моктесумы было множество жён (самые скромные источники говорят о 600) поскольку у ацтеков было принято многоженство. Однако среди них выделялась одна главная (законная) жена, наиболее знатного и преимущественно мешикского происхождения, потомство которой обладало правами наследования. Источники упоминают несколько законных жён Моктесумы. Это связано с тем, что жены часто умирали при родах или вскоре после них. Поэтому следует понимать, что у императора было не одновременно, а последовательно несколько законных (главных) жён. Что касается детей, то считается, что их было около 50.

С приходом испанцев в Теночтитлан Моктесума был захвачен в плен Э. Кортесом.

Выступил с призывом покориться испанцам, за что был убит восставшими индейцами в 1520.

Также существует версия, что Моктесума был убит испанцами, которые в тот момент уже не испытывали нужду в нём как в заложнике.

После смерти Моктесумы новый император Куитлауак приказал убить шестерых из его сыновей.