Фенотипирование пациентов по суммарной окислительной способности печени при лапароскопической холецистэктомии: две категории пациентов и периоды постнаркозной реабилитации Чуенкова Е.А. и Зиганшина Л.Е. Кафедра фундаментальной и клинической фармакологии Казанского федерального университета (завкафедрой – профессор, д.м.н. Л.Е.Зиганшина) Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан (главный врач – Р.Ф.Гайфуллин)
Основополагающей задачей современной анестезиологии является защита пациента от операционного стресса в соответствии с концепцией общего адаптационного синдрома Ганса Селье. Разработано множество способов оценки адекватности общей анестезии. Однако, если такие ее компоненты как, прекращение нейромышечной передачи, выключение сознания все шире контролируются с помощью биспектральных анализаторов, ЭЭГ, вызванных слуховых потенциалов, стимуляции двигательных нервов, и т.п., то вопрос адекватности анальгезии как компонента общей анестезии по-прежнему, остается нерешенной проблемой. АКТУАЛЬНОСТЬ 2
Цель исследования выяснение потенциальной взаимосвязи между суммарной окислительной способностью печени и длительностью периодов постнаркозной реабилитации. 3
Антипирин предложен в качестве тест-субстрата в 1967 г. Уникальные характеристики: – практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; – распределяется равномерно; – концентрация антипирина в плазме, слюне, плевральной, перикардиальной и спинномозговой жидкости одинакова, колебания составляют менее 5%; – Антипирин практически не связывается с белками плазмы крови и тканей и полностью биотрансформируется; – В окислительном превращении участвуют практически все основные изоформы цитохрома Р450 (CYP450); – Антипирин (АП) не подвергается почечной элиминации; – АП малотоксичен. Обоснование использования антипирина (АП) Vessel, E.S. Commentary. The antipyrine test in clinical pharmacology: conceptions and misconceptions. / E.S. Vessel // Clin. Pharmacol. Ther V.26. 3, Sep. PP
Обоснование использования антипирина (АП) ИТОГ: Антипириновый тест является простым, неинвазивным, пригодным для массового обследования в условиях обычной биохимической лаборатории методом определения суммарной окислительной способности печени 5
Антипириновый тест был проведен 95 больным, направленным на лапароскопическую холецистэктомию, после получения их информированного согласия: – мужчины – 9, женщины – 86 – в возрасте от 17 до 80 лет 500 мг антипирина (АП) внутрь. Концентрацию АП определяли в слюне через 3, 6, 9, 12 и 18 ч. после приема. Для характеристики скорости окислительного превращения АП использовали период полуэлиминации (Т 1/2 ), рассчитанный из моноэкспоненциальных кривых «концентрация антипирина – время». Использовали метод Brodie и соавт. в нашей модификации. Метод чувствителен и специфичен, позволяет определять концентрации антипирина, начиная с 1 мкг/мл. Материал и методы исследования Brodie, BB. The estamaion of antipyrine in biological materials. / B.B. Brodie, J. Axelrod, R. Sobermann, B.B. Levy // J Biol Chem V.179. pp Генетически детерминированные особенности метаболизма психотропных лекарственных средств как основа развития их побочных эффектов (обзор зарубежных исследований) / Российский психиатрический журнал. 6. – – с // Зиганшина Л.Е., Ведерникова О.О., Гатин Ф.Ф., Зиганшин А.У. Magnus, Ch. The karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes /Ch. Magnus, K. Andersson, P. Dalen et al // Clinical Phapmacology & Therapeutics Vol PP Аширметов, А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени (Обзор литературы)./ А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лаб. дело с
Критерии исключения: – отклонение от нормы показателей клинического и биохимических исследований крови, – наличие тяжелых интеркуррентных заболеваний, – длительный прием лекарственных препаратов и/или выраженная интоксикация в анамнезе. У пациентов, включенных в исследование, сопутствующими заболеваниями были: – гипертоническая болезнь I – II степени и стадии, – ишемическая болезнь сердца низких функциональных классов (I – II), – хроническая сердечная недостаточность в стадии компенсации (недостаточность кровообращения I – II), – хронический гастрит или дуоденит и ожирение (легкой и средней степени) Материал и методы исследования 7
Для статистической обработки результатов использовали пакет статистических программ SPSS Определение статистической значимости различий выборок между собой проводили с использованием непараметрического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Статистическую значимость различий между выборками определяли с вероятностью 95%. Исследование проведено инициативно. Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия». Материал и методы исследования 8
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 9
Распределение пациентов по периоду полувыведения АП 10
Таблица 1. Длительность периодов постнаркозной реабилитации пациентов, подвергшихся анестезиологическому обеспечению по поводу лапароскопической холецистэктомии (с учетом доз промедола) Б – «быстрые метаболизаторы», Т 1/2 < 12 часов; СМ – «средне-медленные метаболизаторы», Т 1/2 >12 часов. Периоды постнаркозной реабилитации Тип метаболизма N Медиана (2,5 и 97,5 перцентили) Р От окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание, мин/мг/кг Б5735,63 (5,17-79,43) 0,003 СМ38 47,25 (21, ,75) От окончания операции до экстубации, мин/мг/кг Б5751,00 (18,00-97,70) 0,003 СМ38 64,08 (38, ,00) От окончания операции до перевода в палату, мин/мг/кг Б57 66,69 (30, ,44) 0,005 СМ38 80,63 (56, ,75) 11
Таблица 2. Длительность периодов постнаркозной реабилитации пациентов, подвергшихся анестезиологическому обеспечению по поводу лапароскопической холецистэктомии (с учетом доз промедола и тиопентала натрия) Б – быстрые метаболизаторы, Т 1/2 < 12 часов; СМ – «средне-медленные метаболизаторы», Т1/2>12 часов. Периоды постнаркозной реабилитации Тип метаболизм а N Медиана (2,5 и 97,5 перцентили) Р От окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание, мин/мг/кг Б5710,00 (2,47-643,72) 0,027 СМ38 12,62 (6, ,63) От окончания операции до экстубации, мин/мг/кг Б5711,77 (3,45-32,33) 0,012 СМ3815,88 (8,17-38,00) От окончания операции до перевода в палату, мин/мг/кг Б5716,54 (5,53-41,61) 0,029 СМ3819,47 (11,80-44,79) 12
Таблица 3. Длительность периодов постнаркозной реабилитации пациентов, подвергшихся анестезиологическому обеспечению по поводу лапароскопической холецистэктомии (с учетом доз тиопентала натрия) Б – быстрые метаболизаторы, Т 1/2 < 12 часов; СМ – «средне-медленные метаболизаторы», Т1/2>12 часов. Периоды постнаркозной реабилитации Тип метаболизма N Медиана (2,5 и 97,5 перцентили) Р От окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание, мин/мг/кг Б5710,50 (1,40-37,02) 0,011 СМ3814,27 (5,83-47,50) От окончания операции до экстубации, мин/мг/кг Б5715,77 (4,05-51,73) 0,024 СМ3820,04 (10,35-53,20) От окончания операции до перевода в палату, мин/мг/кг Б5722,00 (6,43-66,58) 0,062 СМ3826,63 (14,40-62,70) 13
Дозы промедола и тиопентала-натрия у пациентов, подвергшихся анестезиологическому обеспечению по поводу лапароскопической холецистэктомии ПоказательТип метаболизма Медиана доз, мг/кг [2.5 и 97.5 перцентили] БМСМ Промедол0.9 [ ]1.1 [0.6 – 1.2] Тиопентал-натрия3.1 [1.0 – 8.6]3.5 [2.0 – 6.6] Промедол + тиопентал натрия 4.0 [1.7 – 9.7]4.5 [2.7 – 7.6] БМ – «быстрые метаболизаторы», Т1/2 < 12 часов СМ – «средне-медленные метаболизаторы», Т1/2 >= 12 часов 14
Выводы Длительность периодов постнаркозной реабилитации зависит от суммарной окислительной активности печени: интервалы времени от окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание, экстубации и перевода в палату являются более длительными в группе «средне-медленных метаболизаторов», чем у «быстрых метаболизаторов». Дозы тиопентала натрия и промедола, подбираемые врачами индивидуально интуитивно по клинической потребности для достижения необходимого уровня анальгезии, не различались в группах « средне-медленных» и «быстрых метаболизаторов». 15
Ограничение исследования Исследование проведено на выборочной популяции относительно малого размера. Не проведено предварительного расчета необходимого размера выборочной популяции. Результаты обобщены по достижении достоверных различий. 16
Авторы выражают благодарность коллегам: Коллективу отделения эндохирургии ГАУЗ РКБ МЗ РТ и заведующему отделением Сафину Р.Ш., операционной бригаде отделения эндохирургии, анестезистке Насыбуллиной Г.Р. за самоотверженный труд и всемерную помощь; О.О.Ведерниковой-Пасынковой, И.Х. Валеевой, Э.Г. Александровой, Поддубному В.А., Оккельман И.А., Соколову А.В.,, принимавшим участие в спектрофотометрическом определении содержания антипирина в слюне; Салахутдиновой А.Н. за помощь в статистической обработке результатов. 17