РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА ПО ИЗУЧЕНИЮ И ЛЕЧЕНИЮ ДЕТЕЙ С РЕТИНОБЛАСТОМОЙ ПРИ УЧАСТИИ: ФГБУ НИИ ДОГ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН ФГБУ НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России Протокол РБ 2012 органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой (группы В, С и D) Глава исследования Главный детский онколог России Академик РАМН, профессор Владимир Георгиевич Поляков

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН Г лавный исследователь : Главный детский онколог России, заместитель директора по научной работе, заведующий отделом общей онкологии и отделением опухолей головы и шеи Академик РАМН, профессор Владимир Георгиевич Поляков Ответственный куратор исследования: Ведущий научный сотрудник отделения опухолей головы и шеи, доктор медицинских наук Ушакова Татьяна Леонидовна Ответственный исполнитель исследования: Врач-офтальмолог отделения опухолей головы и шеи Горовцова Ольга Валерьевна ФГБУ НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН Г лавный исследователь: Заведующий отделом лучевой диагностики и интервенционной радиологии член-корр. РАМН, профессор Долгушин Борис Иванович Ответственный исполнитель исследования: врач-рентгенолог лаборатории интервенционной радиологии отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии Трофимов Игорь Александрович

ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» МЗ России Главный исследователь : Заведующая отделом офтальмоонкологии и радиологии профессор, доктор медицинских наук Саакян Светлана Владимировна ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова МЗ России Главный исследователь : Заведующий отделом офтальмоонкологии, доктор медицинских наук Яровой Андрей Александрович

Актуальность проблемы

- РЕТИНОБЛАСТОМА (РБ)- самая распространенная внутриглазная опухоль детского возраста, что составляет 1:15000 – новорожденных (Abramson D.H., 2004, Kanski J., 2003, Seregard S., 2004). Ежегодно в России регистрируется около 100 случаев РБ. - Успехи в лечении РБ привели к повышению выживаемости детей с местным распространением опухоли практически до 95%. - Однако методы лечения, использование которых приводит к значительному повышению выживаемости (энуклеация, дистанционная лучевая терапия), сами по себе очень агрессивны (вторые злокачественные опухоли, значительная задержка развития орбиты с уменьшением ее объема, ксерофтальмия, катаракта, ретинопатия и кератопатия, потеря зрения).

CAROL L SHIELDS, Am J Ophthalmol 2002 ( , 364 РБ в 158 глазах у 103 больных) 6 VEC +криолечение, ТТТ и брахитерапия. 75 глаз (48%) группа V Reese–Ellsworth. Необходимость в ДЛТ возникла в 25% глаз через 1 год, 27% через 3 года. Энуклеация потребовалась в 13% глаз через 1 год, 29% глаз через 3 года и 34% через 5 лет. David H. Abramson Arch Ophthalmol (1979 – 2002, n=243, 284 глаз Vb) 63 Vb (22.2%) –первичная ДЛТ. 26 (41.3%) рецидивы и 8 (12.7%) новых очагов. Энуклеация - 39% глаз. НИИ ДОГ, n=18, Системная ХТ CEC +(ДЛТ или брахитерапия в МНТК) Энуклеация 37,5% глаз МНТК «Микрохирургия глаза» им. Академика С.Н. Федорова ( , n=21 (25 глаз),системная ХТ СЕС (НИИ ДОГ)+лот (МНТК) локальный контроль в 92% (23 глаза), Живы все. МНИИ ГБ им. Гельмгольца (n=300, VC 6 курсов + ЛОТ) ОРБ (80% группы C, D)локальный контроль 15%, общая выживаемость 98%; ДРБ локальный контроль для 1 глаза 80%, для обоих глаз 20%, общая выживаемость 96%. Результаты органосохраняющего лечения интраокулярной местнораспространенной РБ

Успех современных режимов циторедуктивной химиотерапии для интраокулярной ретинобластомы зависит от размера и локализации опухоли. - Методы локального лечения, такие как брахитерапия, криотерапия, термотерапия, лазеротерапия, с успехом используются для лечения опухолей небольшого размера, но гораздо менее эффективны в лечении распространенного процесса. - Для выбора гомогенной группы пациентов необходимо иметь стандартные критерии оценки местного распространения РБ. - В связи с этим мы предлагаем использовать новую Международную Систему Классификации (АМСТЕРДАМ, 2001)Интраокулярной РБ, которая основана на локализации и степени распространения внутриглазной опухоли.

Международная АВС классификация ИОРБ (Амстердам, 2001) (разработана для выбора адекватной химиотерапии)

Группа А Маленькие интраретинальные опухоли, не распространяющиеся на центральную ямку сетчатки и диск зрительного нерва Все опухоли размером 3 мм и менее (в самом большом измерении), ограниченные сетчаткой и Все опухоли, расположенные минимум в 3 мм от центральной ямки и минимум в 1,5 мм от диска зрительного нерва Группа В Все остальные отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой Все опухоли, ограниченные сетчаткой, но не вошедшие в Группу А Связанная с опухолью жидкость в субретинальном пространстве, менее чем в 3 мм от опухоли, отсутствие субретинальных отсевов опухоли

Группа С Отдельные локализованные опухоли с минимальным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела Отдельно лежащие (дискретные) опухоли Жидкость в субретинальном пространстве, наблюдавшаяся ранее или имеющаяся на данный момент, занимающая до ¼ площади сетчатки, без признаков обсеменения Возможно наличие прилежащего к опухолевым очагам обсеменения стекловидного тела Местное субретинальное обсеменение менее чем в 3 мм (2ДД) от очага опухоли Группа D Диффузно распространенная опухоль со значительным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела Массивная (-ые) или диффузно распространенная (-ые) опухоль (- ли); Жидкость в субретинальном пространстве, наблюдавшаяся ранее или имеющаяся на данный момент, вплоть до полной отслойки сетчатки, без признаков обсеменения; Диффузное или массивное обсеменение стекловидного тела в виде «сальных» отсевов или аваскулярных опухолевых масс; Диффузное обсеменение субретинального пространства, включая субретинальные бляшки или опухолевые узелки

Группа Е Наличие какого – либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза Опухоль, прилежащая к хрусталику Опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза Диффузная инфильтративная ретинобластома Неоваскулярная глаукома Непрозрачность стекловидного тела из-за кровоизлияния Некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты Фтизис глаза

Протокол лечения детей с РБ группы В с двухкомпонентной системной химиотерапией препаратами карбоплатин+винкристин с ранним подключением локальной терапией (ЛокТ). Основание- создание безопасной и эффективной программы лечения, снижающей токсичность и риск отдаленных последствий, в том числе вторых опухолей. Протокол лечения детей с РБ групп C и D с использованием трёхкомпонентной системной химиотерапии препаратами винкристин+ этопозид + карбоплатин и локальной (внутриартериальной в глазную артерию и интравитеальной) химиотерапии Мелфаланом в комбинации с ЛокТ. Основание – создание безопасной и эффективной программы лечения менее перспективной для органосохраняющего лечения группы пациентов, путем интенсификации комбинированного системного и локального воздействия химиотерапии в сочетании с ЛокТ, без использования ДЛТ.

Целью данного протокола стало достижение результатов, не ухудшающих бессобытийную выживаемость для больных РБ группы В (более 80%) без применения этопозида (VC) и с использованием различных видов локальной терапии (ЛокТ)- крио-, лазер- и брахитерапии. Хорошая переносимость лечения у детей обеспечивает улучшение качества жизни, снижает дороговизну терапии и вероятность развития осложнений, требующих госпитализации для сопроводительной терапии(панцитопения и другие органные дисфункции), а также сокращает риск развития лейкоза, за счет исключения этопозида из схемы лечения.

2 курс 1-21(28) дни 3курс 1-21(28) дни 6курс 1-21(28) дни *ЛокТ Оптимальное назначение *ЛокТ (локальная терапия: крио-, лазер- и брахитерапия) после 3 курса. При высокой эффективности *ЛокТ будет проводиться в более ранние сроки, но не до 21 и не позже 28дня от начала 1 курса. При необходимости различные виды локальной терапии могут повторяться в ходе протокола перед очередными курсами VC. Карбоплатин (CARB) в/в за 60 мин в 125 мл/м2 декстрозы5% в 1 день Дети < 36мес: 18,6 мг/кг Дети 36мес: 560 мг/м2 Винкристин (VCR) в/в струйно в 1 день Дети < 36мес: 0,05 мг/кг Дети 36мес: 1,5 мг/м2 (Максимальная доза 2мг) ДИЗАЙН ПРОТОКОЛА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С РБ (группа В) Динамический контроль *ЛокТ 1 курс 1-21(28) дни

Диагноз Дети с вновь диагностированной интраокулярной РБ Группы В Монолатеральная РБ- опухоль(-ли) группы В в одном глазу Билатеральная РБ – опухоль(-ли) группы В в обоих глазах Билатеральная РБ – опухоль группы А в одном глазу и опухоль(-ли) группы В в другом глазу Билатеральная РБ – опухоль группы Е в одном глазу, который удален, и опухоль (-ли) группы В в оставшемся глазу на момент энуклеации более пораженного глаза с гистологическими факторами стандартного риска. Предшествующее лечение Пациентам может быть проведена энуклеация одного глаза с опухолью группы Е, тогда как опухоль во втором глазу имеет распространение группы В. В прошлом пациенты не должны были получать ни локального лечения, ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Состояние внутренних органов (Адекватная функция органов, позволяющая выполнение химиотерапии). Подписанное родителями или опекуном информированное согласие на лечение

При обнаружении у пациента опухоли экстраокулярной локализации, по данным МРТ/КТ Наличие патоморфологических факторов высокого и среднего риска при выполнении энуклеации одного из глаз (с опухолью группы Е). Пациенты, получавшие в прошлом лечение, включая местную терапию, будут исключены из протокола. Исключение составят пациенты, которым была проведена энуклеация глаза с опухолью группы Е, а в оставшемся глазу имеется опухоль(-ли) группы В. Особенно следует отметить, что те пациенты, которым, по предписанию лечащего офтальмолога, перед началом системной химиотерапии следует провести локальное лечение, не будут включаться в протокол. Отсутствие информированного согласия

Повысить эффективность органосохраняющего лечения у детей с РБ с неблагоприятными факторами для сохранения глаза и зрения без использования наружного облучения, что наиболее актуально для билатеральной формы заболевания, комбинируя системную (CEV) и локальную (СВАХ и ИВХ) химиотерапию с локальным контролем ЛокТ. Бессобытийное течение на протяжении года для каждого глаза для группы С должно быть не ниже 60%, а для группы D не ниже 30%.

Suzuki S, Kaneko A National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan n=1470 SOAI (408 глаз, 343 пациента) Мелфалан 5-20мг/м2. Катетер с баллоном. Группа D 50% Группа E 35% Сочетание с лазерной терапией, ТТТ и интравитреальными инъекциями с предварительной системной ХТ (2 курса VEC) Более 50% сохраненных глаз без заинтересованности макулярной области VIS=0,6 Группа В 60% успешное лечение – только SOAI 20

Дизайн протокола лечения детей с РБ (группы C и D CEV: С Карбоплатин в/в за 60 мин в 125 мл/м2 декстрозы5% в 1 день Дети < 36мес: 18,6 мг/кг Дети 36мес: 560 мг/м2 Е Этопозид: внутривенно за 60 мин в 1 и 2 дни Дети < 36 мес: 5 мг/кг Дети 36 мес: 150 мг/м2 V Винкристин (VCR) в/в струйно в 1 день Дети < 36мес: 0,05 мг/кг Дети 36мес: 1,5 мг/м2 (Максимальная доза 2мг) 1 курс 1-21(28) дни 2 курс 1-21(28) дни 3 курс 1-21(28) дни 4 курс 1-21(28) дни 5 курс 1-21(28) дни 6 курс 1-21(28) дни СВАХТ+ ИВХТ СВАХТ+ ИВХТ СВАХТ+ ИВХТ ЛокТ НАБЛЮДЕНИЕ Селективная внутриартериальная и интравитреальная химиотерапия мелфаланом проводится за 1 день до начала 2-4 курсов, в дозе 5-7,5 мг/м2 каждого пораженного глаза со степенью распространения опухоли С/D. Доза мелфалана 5 мг/м2 используется при одновременном лечении обоих глаз, тогда как при односторонней РБ вводится 7,5 мг/м2 Внутриартериальная химиотерапия не должна сочетаться с крио- и брахитерапией. Начать локальный контроль с применением лазерной терапии, если позволяют размеры редуцированной опухоли, возможно после окончания 2 курса CEV (с 21 по 28 дни цикла). Крио- и брахитерапия могут быть выполнены через 3-4 недели после последнего введения мелфалана внутриартериально, т.е. не ранее окончания 4-го курса (28 дневного)

Диагноз: Пациенты с одно- и двусторонней РБ, у которых, как минимум, в одном глазу должна быть степень распространения опухоли Группы С или D. Предшествующее лечение: Пациентам может быть проведена энуклеация одного глаза, тогда как опухоль во втором глазу имеет распространение Группы С или D. В прошлом пациенты не должны были получать ни химиотерапию, ни лучевую терапию. Состояние внутренних органов (Адекватная функция органов, позволяющая выполнение химиотерапии) Подписанное родителями или опекуном информированное согласие на лечение

Анализ ответа на лечение будет пересматриваться централизованно с помощью снимков RetCam, сделанных после 3 и 6 курсов системной химиотерапии.

Тип I ответа (с образованием на месте всех бывших опухолей кальцинатов) или тип IV ответа (с образованием на месте всех бывшей опухоли плоских хориоретинальных рубцов или аваскулярных линейных белых участков глиоза) выставляется только после получения подобной картины минимум двукратно в ходе поднаркозных осмотров, проведенных с интервалами минимум в три недели. Отсутствие данных за активную опухоль в стекловидном теле. Отсутствие новых очагов. Датой констатации полного ответа на лечение является дата выявления полного исчезновения всех опухолевых очагов. Уменьшение в размерах с регрессией опухоли типа II и III некоторых очагов (т.е. не во всех очагах получена регрессия опухоли типа I и/или IV). Отсутствие данных за активную опухоль в стекловидном теле. Датой регистрации частичного ответа является дата первоначального обнаружения данного вида регрессии опухоли. Появления новых очагов или прогрессирования уже имевшихся может не быть. Стабилизация болезни: Отсутствие увеличения/распространения опухолей на сетчатке и/или активной опухоли в стекловидном теле. Отсутствие данных за появление новых очагов.

Локальная прогрессия: Повторное разрастание опухоли на том же месте и/или появление на сетчатке новых очагов, рост которых можно контролировать с помощью традиционных методов локальной терапии Прогрессия по сетчатке: Повторное разрастание опухоли на том же месте и/или появление на сетчатке новых очагов, рост которых НЕЛЬЗЯ контролировать с помощью локального лечения Субретинальная прогрессия: Повторное разрастание опухоли с распространением на новые участки субретинального пространства. Прогрессия по стекловидному телу: Повторное разрастание опухоли с распространением на новые участки стекловидного тела. Экстраокулярная прогрессия: Повторное разрастание опухоли с вовлечением зрительного нерва и/или орбиты. Прогрессия в виде системных метастазов: Метастазирование ретинобластомы в кости, костный мозг, лимфатические узлы, головной мозг и/или другие органы вне глаза.

Учитывая разные возможности лечения РБ в указанных ниже учреждениях, необходимо рациональное использование этих возможностей для адекватного выполнения протоколов лечения. институтыЛОТСистемная химиотерап ия Локальная химиотерап ия Наружное облучение Хирургия НИИ ДОГнетшироко МНИИ ГБ им. Гельмгольца широкоограниченошироконетшироко МНТК «Микрохирур гия глаза» широконетограниченонетшироко

Создание объединенного протокола органосохраняющего лечения РБ между исследовательскими центрами, как первого шага в создании мультицентровой модели изучения и лечения РБ. НИИ ДОГ ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» МЗ России ФГУ «МНИИ ГБ им.Гельмгольца» МЗ России

Необходимо обеспечение информационно- коммуникативных связей между ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИМИ ЦЕНТРАМИ Создание единой базы данных для пациентов с РБ с предварительным обсуждением кодификатора в рамках канцер- регистра НИИ ДОГ (диагностика и клиника с фотоархивом, методы лечения, результаты лечения, осложнения, динамический контроль) Необходимо создание единой базы морфологического материала больных РБ Дополнить ВМП квотами для внутриартериальной ХТ и интравитреальной ХТ Создание единого координирующего центра с привлечением ведущих специалистов данной области: офтальмологи, химиотерапевты, лучевые терапевты, интервенционные радиологи, лучевые диагносты, патоморфологи, молекулярные биологи, генетики, педиатры, анастезиологи, психологи, специалисты по мед реабилитации, специалисты по организационно-методической работе, программисты.

33 Спасибо за внимание