НАСЛЕДСТВЕНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ К.м.н. Алексеева О.В.

Дефицит α1-антитрипсина имеет значение для возникновения и прогрессирования следующих заболеваний: - Цирроз печени; - ХОБЛ; - Пневмоторакс (особенно спонтанный у больных с эмфиземой легких); - Астма; - Синдром Вегенера; - Панкреатит; - Желчный камень; - Бронхоэктатическая болезнь; - Тазовый пролапс органов; - Первичный склерозирующий холангит; - Аутоиммунный гепатит; - Эмфизема, которая преимущественно возникает в нижней части легких и вызывает возникновение булл; - Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени); - Рак мочевого пузыря; - Рак желчного пузыря; - Лимфома; - Рак легких;

наследственные заболевания легких Распространенность 5-6% среди больных специализированной клиники ( Московский НИИ педиатрии и детской хирургии)

Симптомы: Постоянный влажный, сухой или со скудным отделением слизистой мокроты кашель. Мокрота отделяется чаще по утрам Иногда с гнойной мокротой (сейчас редко), отделение мокроты «полным ртом» практически не встречается. Одышка в период обострения –мб оральная крепитация Цианоз Плохая переносимость физической нагрузки Кровохарканье – в прошлом частый симптом, сейчас почти не встречается, только у взрослых

Аускультативная картина Постоянно прослушиваются локализованные разнокалиберные влажные хрипы, реже сухие При крупных полостях-амфорическое дыхание, участки пневмосклероза не прослушиваются В крови признаки хронического воспалительного процесса Наличие иммунных нарушений

Рентгенологическая картина Бронхоэктазы

На что обратить внимание? Наследственность Начало заболевания соответствует раннему детскому возрасту; Симптомы хронического воспалительного процесса в легких Двусторонняя и диффузная локализация патологического процесса в легких; Ранняя инвалидизация пациентов; Неуклонное прогрессирование патологического процесса, несмотря на проводимое лечение; Иммунная недостаточность ФВД: снижение ЖЗЛ и увеличение индекса Тиффно при условии правильного выполнения маневра Нарушения по ристриктивному типу, отрицательная проба с бронходилататором

Основные формы наследственной патологии легких (кроме БА) Наследственные заболевания легких Идиопатический фиброзирующий альвеолит Первичная цилиарная дисфункция и с-м Картагенера Идиопатический гемосидероз (в т.ч. сдм Гудпасчера) Первичная легочная гипертензия Альвеолярный микролитиаз Поражение легких при некоторых наследственных состояниях Муковисцидоз Дефицит 1-антитрипсина Первичные иммунодефицитные состояния Глюкоглицинемия Легочный альвеолярный протеиноз Гемохроматоз Наследственные пороки развития легких ( лобарная эмфизема,трахеобронхомегалия,полики стоз легких Первичные иммунодефициты Бнь Ослера-Рендю-Вебера Отдельные эпонимические синдромы: см Ивемарка (аспления+ВПС+аномалии легочных долей) см Вильямса –Кемпбела)

Альвеолиты : - экзогенный аллергический альвеолит - токсический фиброзирующий альвеолит - идиопатический фиброзирующий альвеолит Гранулематозы Диссеминации опухолевой природы Редкие формы диссеминированных процессов в легких Интерстициальные фиброзы легких при поражении других органов и систем диссеминированные процессы в легких

Этиология экзогенного аллергического альвеолита Причинные факторы Сапрофитные грибы: термофильные актиномицеты, аспергиллы, пенициллы. Птичий белок (источник-помет) Белки животных и рыб Некоторые формы «легкое фермера» (влажное сено, зерно) «легкое грибников» « легкое лиц, работающих с рыбной мукой» « легкое сыроваров» « багассоз» ( сахарный тростник) По данным Института Педиатрии РАМН у детей часто встречалось: «легкое голубеводов», «легкое любителей волнистых попугаев», поражение при контакте с аллергенами, содержащимися во влажном сене и зерне

Этиология ИФА неизвестна Не выявляется возбудитель бактериальной или вирусной этиологии Взаимосвязь ИФА и коллагенозов - ? Аутоимунный генез - ? Генетически детерминированный дефект - ? 10q22.2-q23.1 АД

Иммунологические изменения при ИФА Аллергические реакции замедленного типа и иммуннокомплексные процессы Образования на ранних стадиях заболевания антиядерных антител ( IgG и IgM) Инфильтрация иммунными комплексами стенок альвеол и бронхиол Активизация макрофагальной системы иммунными комплексами, аккумуляция макрофагами фибробластов в интерстициальной ткани с дальнейшей стимуляцией выработки коллагена, что вызывает повреждение легочной паренхимы и развитие фиброза

Морфологические и гистологические изменения при ИФА Морфологические изменения Легкие уменьшены, маловоздушны Многочисленные кисты диаметром 0,3-1,3 см Гиперплазия лимфатических узлов Гистологические изменения Воспалительный отек и утолщение межальвеолярных перегородок Экссудат в альвеолах Десквамация альвеолярных клеток Появление большого числа фибробластов, секретирующих коллаген, развитие интерстициального фиброза, облитерация бронхиол

Клиническая картина ИФА Первые признаки болезни- затрудненное дыхание при физической нагрузке, редкий сухой кашель В разгар заболевания: одышка, кашель (сухой или с небольшим количеством слизистой мокроты),снижение массы тела, уменьшение амплитуды грудной клетки, ее уплощение, снижение амплитуды дыхательных движений;окружность шеи увеличивается ( за счет участия мышц в акте дыхания), часто - утолщение концевых фаланг пальцев, цианоз губ и акроцианоз Данные аускультации: мелкие влажные, иногда крепитирующие хрипы, постоянные или исчезающие; ослабленное дыхание Симтпомы правожелудочковой сердечной недостаточности (46%) Возможно присоединение артритического синдрома

Частота выявления основных клинических симптомов у больных ЭАА и ИФА СимптомыЭАА,%ИФА,% Одышка Кашель Хрипы в легких Акроцианоз «Пальцы Гиппократа» Деформация грудной клетки Похудание Повышенная утомляемость Легочное сердце Острое начало часто

Клиническая картина ИФА Данные лабораторных исследований Гематологические сдвиги. Не характерны: мб повышение СОЭ, умеренный лейкоцитоз. При резко выраженной гипоксемии выявляется полицитемия, С-реактивный белок (15% детей), увеличениеIgG при нормальных IgA и IgM. Повышение ЦИК, гипоксемия. Рентгенологические изменения. На ранней стадии – усиление легочного рисунка; в дальнейшем- признаки альвеолита и интерстициального отека -симптом «матового стекла» (понижение прозрачности легочной ткани), мелкоочаговые тени, сетчатые и тяжисто-сетчатые изменения; при прогрессировании процесса: расширение дуги легочной артерии, нерезкие инфильтративные изменения, сужение легочных полей, высокое стояние куполов диафрагмы, расширение трахеи и бронхов, картина «сотового» легкого Бронхологическое исследование: патологии не выявляет ( на ранних стадиях) Функция внешнего дыхания: вентиляционная недостаточность рестриктивного типа

Дифференциальный диагноз ИФА Хроническая форма экзогенного аллергического альвеолита Бронхиальная астма, легочные эозинофильные инфильтраты Системные заболевания соединительной ткани, сопровождающимися поражением легких (ревматоидный артрит, склеродермия) Ретикулогистиоцитозом Облитерирующим бронхиолитом с организующейся пневмонией Респираторный бронхиолит Десквамативная интерстициальная пневмония Неспецифическая интерстициальная пневмония

Дифференциально-диагностические признаки бронхиальной астмы и альвеолитов ПризнакиБронхиальная астма Альвеолит Характер одышкиЗатруднен выдохЗатруднен преимущественно вдох: «см захлопнувшейся двери» Свистящее дыханиечастоРедко Хрипы в легкихПреимущественно сухие, свистящие Мелкие, влажные, крепитирующие Костные деформацииотсутствуютЧасто Нарушение развития ребенка редкоЧасто Рентгенологические изменения Повышенная прозрачность, усиление легочного рисунка во время приступа Мелкие очаговые тени, снижение воздушности легочной ткани с-м «матового стекла» Нарушение вентиляции По обструктивному типу, обратимы По рестриктивному типу Содержание IgE в сыворотке крови Обычно повышенное Нормальное

Течение и исход заболевания 0%

Стандарты терапии фиброзирующего альвеолита Острая фаза Кортикостероидная терапия : преднизолон 1 – 1,5 мг/кг/с вв. Поддерживающая доза 5 мг /с на месяцев Купренил 1 раз в день 250 мг на 8 –12 месяцев Препараты К, мочегонные, вазодилататоры Бронходилататоры в возрастных дозировках Кардиотропные средства Муколитики Кислородотерапия Антибактериальная терапия Массах Плазмаферез, лимфоцитоферез Хроническая фаза То же + лечебная гимнастика, физиотерапия Возможна трансплантация легких

Первичная цилиарная дискинезия АР 9p13.-p21; 7p21;5p15-p14 СИНДРОМ КАРТАГЕНЕРА 19q13.3-qter;16p ;15q

генетически детерминированное заболевание, в основе которого лежит нарушение двигательной активности ресничек респираторного тракта вследствие врожденного дефекта их структуры. Классической и самой распространенной формой ПЦД является синдром Картагенера, включающий обратное расположение внутренних органов (или изолированную декстрокардию), бронхоэктазы и синусит. ПЦД встречается с частотой 1: :30000 новорожденных. Примерно 50% больных ПЦД имеют обратное расположение внутренних органов. Частота синдрома Картагенера составляет около 1: ПЦД и синдром Картагенера, представляют собой наследственную патологию c преимущественно аутосомно- рецессивным типом наследования. Установлен ряд локусов, контролирующих развитие ПЦД.

Синдром Картагенера – обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы, синусит

Первичная легочная гипертензия 2q33 АД Частота идиопатической легочной гипертензии состав- ляет 1–2 случая на 1 миллион человек [Galie N., Torbicki A., Barst R., 2004]. У детей идиопатическая легочная гипертен- зия одинаково часто встречается и у мальчиков и у девочек, наблюдается с периода новорожденности, однако чаще регистрируется в пре- и пубертатном периоде. Семейный характер идиопатической легочной гипертензии встречается в 6% случаев

Альвеолярный микролитиаз Симптом «песчаной бури» Наиболее вероятная причина- энзимные нарушения, связанные с расстройством обмена углекислоты Морфологическая основа:отложение внутри альвеол трифосфатов и карбоната кальция, приводящее к развитию альвеолярно- капиллярного блока Клинические проявления скудные, появляются при прогрессировании хронического воспалительного процесса Рентгенологические проявления выраженные: мелкие уплотнения, обычно симметричные, расположенные в нижних и средних отделах легкого 4p15.31-p15.2 AP

Спонтанный пневмоторакс Пневмоторакс – скопление воздуха в плевральной поло- сти вследствие нарушения целостности висцеральной, пари- етальной или медиастинальной плевры. Спонтанный пневмоторакс не связан с травмой или какой- либо иной явной причиной. Термин «спонтанный пневмото- ракс» был введен в практику в 1803 году Лаэнеком. Спонтанный пневмоторакс подразделяют на первичный и вторичный. Первичный спонтанный пневмоторакс возникает в отсут- ствие клинически значимой легочной патологии. Вторичный спонтанный пневмоторакс – это осложне- ние существующих легочных заболеваний. Его основными причинами являются патология дыхательных путей, инфек- ционные заболевания, интерстициальные болезни легких, злокачественные новообразования, а также заболевания соединительной ткани. Частота вторичного пневмоторакса – от 2 до 6 случаев на человек. У новорожденных спонтанный пневмоторакс возникает в 1–2% случаев, чаще у недоношенных детей с бронхолегоч- ной дисплазией, во время ИВЛ, при сильном первом крике из-за резкого повышения внутрилегочного давления, как осложнение деструктивной пневмонии при аспирационном синдроме. У детей, находящихся на ИВЛ, частота спонтанно- го пневмоторакса возрастает до 34%. В возрасте от 1 меся- ца до 1 года пневмоторакс встречается гораздо реже – 3–4 случая на младенцев [Alter S.J., 1997]. В настоящем сообщении рассматриваются

Альвеолярный протеиноз 2p12-p11.2;5q31.1 AP В основе лежит мутация генов, кодирующих белки сурфактанта Накопление в альвеолах и интерстициальной ткани фосфолипопротеидов – производных сурфактанта. Фиброз носит ограниченный характер, легочная ахитектоника может оставаться ненарушенной 3,7 : (1999 г) Первичная недостаточность сурфактанта 1: новорожденных

Дифференциальный диагноз первичного (идиопатического, наследственного) альвеолярного протеиноза Вторичный : на фоне туберкулеза, ВИЧ, лимфопролиферативных заболеваний

Идиопатический гемосидероз легких и синдром Гудпасчера Изменения в легких при идиопатическом гемосидерозе Отложение гемосидерина в альвеолах и межальвеолярных перегородках. Пропитывание железом эластических волокон сосудов и альвеол, пролиферация клеточных элементов, ретикулярных волокон, утолщение базальных мембран альвеол Синдром Гудпасчера – иммунологическое повреждение базальных мембран легких и почек ( клинически проявляется кровохарканьем, легочной инфильтрацией, гематурией)

СИНДРОМ ХЕЙНЕРА (ГЕЙНЕРА) разновидность гемосидероза легких с гиперчувствительностью к коровьему молоку, по клинической картине не отличается от ИГЛ, но у больных обнаруживаются антитела (преципитины) и положительные кожные пробы к аллергенам молока. Симптомы: анемия, диарея, кашель Часто болезнь сопровождается отставанием в физическом развитии, хроническим ринитом, средним отитом, аденоидитом. В плане обследования обязательно проводят определение антител к молоку

Дифференциальный диагноз ИГЛ пневмония гемолитическая анемия другой этиологии гематогенный диссеминированный туберкулез (при первых кризах), очаговый фиброзно-кавернозным туберкулез (при повторных кризах). При подостром течении ИГЛ с умеренным кровохарканьем и анемией 1 степени необходимо проводить дифференциальный диагноз с пороками развития сосудов бронхов и с бронхоэктазами (сухие кровоточащие бронхоэктазы) заболевания, способные приводить к развитию вторичного гемосидероза легких, таких как митральный стеноз или другая форма левожелудочковой недостаточности, распространенные васкулиты и тромбоцитопенические пурпуры. В отличие от этих вторичных форм, сравнительно редко встречающихся в детском возрасте, ИГЛ развивается как первичное заболевание.

Генетические основы муковисцидоза Ген МВ содержит 27 экзонов, 250 тыс нуклеотидов Расположен в середине длинного плеча 7- й аутосомы Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции тн белка-трансмембранного регулятора МВ (сейчас его считают хлоридным каналом) В настоящее время насчитывают более 1200 мутаций в гене CFTR (cistic fibrosis conductans transmembrane regulator), но только 6 из них встречается с частотой > 1%: F 508 самая частая ( пропущено 3 нуклеотида, связанных с молекулой фенилаланина), G542X- тяжелое течение G551D R553X W1282X – тяжелое течение N1303K – тяжелое течение

Патогенез легочного муковисцидоза (порочный круг) Накопление нейтрофильной эластазы недостаток 1-антитрипсина(ее антагонист) Разрушение протеазы эпителия, повреждение структурных каркасов бронхов Формирование бронхоэктазий Присоединение хронических воспалительных процессов мукостаз

Клинические проявления муковисцидоза НЕОНАТАЛЬНЫЙ ПЕРИОД Мекониальный илеус (20% больных и до детей с мекониальным илеусом больны МВ) Длительная желтуха Редко: перфорация кишечника Больной МВ рождается с макроскопически неповрежденными легкими !

Клинические проявления муковисцидоза на первом году жизни Кашель (хронический, резкий, малопродуктивный) Повторные пневмонии Стул: частый, зловонный, маслянистый «жирное пятно на пеленке», каловые массы смываются с трудом Отставание в физическом развитии (см мальабсорбции) Выпадение прямой кишки при кашле Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Гипопротеинемия, отеки Хроническая гипоэлектролитемия

Клинические проявления муковисцидоза у детей дошкольного возраста Кашель стойкий, обычно с гнойной мокротой Диагностически неясная рецидивирующая или постоянная одышка Дефицит массы тела (см мальабсорбции) Формируются «барабанные палочки»(не всегда!) Кристаллы соли на коже Выпадение прямой кишки при кашле, инвагинация Гипотоническая дегидратация Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени Хроническая гипоэлектролитемия

шкала Швахмана-Тауссига- Кульчитского: тяжесть муковисцидоза Суммируются баллы по 4 позициям. Состояние оценивается как: баллов – отличное, – хорошее, – удовлетворительное, – средней тяжести, 40 баллов и меньше – тяжелое. Течение заболевания определяется как: тяжелое – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 40 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 15 баллов и более при начальной оценке не выше 60 баллов; средней тяжести – если пациент имеет или хотя бы однократно имел оценку ниже 55 баллов, или если в течение 6 месяцев оценка снизилась на 10 баллов и более при начальной оценке баллов; если пациент перенес в периоде новорожденности мекониальный илеус; легкое - если пациент ни разу не имел оценку ниже 70 баллов, а снижение оценки в течение 6 месяцев не превышает 5 баллов при начальной оценке не ниже 80 баллов.

Осложнения муковисцидоза Ателектазы. Пневмоторакс. Кровохаркание, кровотечение. Аспергиллез. Легочное сердце. Мекониальный илеус. Выпадение прямой кишки. Желтуха. Синдром портальной гипертензии. Коллапс на фоне гипохлоремии и гипонатриемии.

Диагностика муковисцидоза 1. Измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. (Nasal Potential Difference - NPD-тест). Суть метода заключается в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, второй - на предплечье. В норме разности потенциалов колеблются от 5 мV до 40 мV, у больных с МВ мV. Изменение разности назальных потенциалов отражает основной дефект МВТР и является информативным методом диагностики МВ у детей старше 6-7 лет и взрослых. 2. При неонатальной диагностике: определяется концентрация иммунореактивного трипсина в крови новорожденного, которая в 5-10 раз превышает норму у больных МВ. 3. Пренатальная диагностика проводится в семьях, имеющих больного ребенка, и заключается в ДНК-диагностике и консультации врача-генетика. При возникновении новой беременности (не позднее 8 недель) проводят генетическую, либо биохимическую диагностику МВ. Центры дородовой диагностики МВ в Москве: Медико-генетический научный центр РАМН, родильный дом 27. Центр пренатальной диагностики есть и в С-Петербурге.

Сложность клинической диагностики муковисцидоза

Лечение муковисцидоза панкреатические ферменты Инкапсулированные гранулированные ферменты с рН- чувствительной оболочкой – «Креон», «Панцитрат», «Пролипаза», «Ультраза» В последнее время разработаны препараты с высокой активностью ферментов «Креон », но их применение у детей до 15 лет запрещено из-за развивающихся осложнений - стриктуры толстого кишечника. Начальная доза ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, ЕД липазы/кг в сутки. Для детей грудного возраста ЕД липазы на мл молока.

Лечение муковисцидоза Диетотерапия. В настоящее время не ограничивают жир. Диета высококалорийная – энергопотребление до % от возрастной нормы. В жаркое время года необходимо дополнительно подсаливать пищу. Витаминотерапия. Антибактериальная терапия Муколитическая терапия (АЦЦ, флуимуцил, унитиол,амброксол. С 1993г предпочтение отдается рекомбинантной человеческой ДНКазе - Pulmozim - улучшает мукоцилиарный клиренс. Применяется в ингаляциях. Препарат очень дорогой. Дополнительные методы лечения Лечебная физкультура и кинезитерапия, постуральный дренаж и клопф-массаж - у маленьких пациентов, у детей постарше - аутогенный дренаж, активная техника дыхания, применение РЕР-маски и т.д.