кафедра ОФ и БМТ РУДН доцент, к. фармац. наук С.Н. Суслина Лекарственные формы со сплошной дисперсионной средой свободные всесторонне дисперсные системы, в которых лекарственные вещества (твердые, жидкие или газообразные) Гомогенные: истинные растворы растворы ВМС Гетерогенные: коллоидные растворы суспензии эмульсии Смешанные системы: водные, водно-спиртовые извлечения из ЛРС распределены в жидкой дисперсионной среде. распределены в упруго-вязко- пластичной дисперсионной среде. Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) – Мягкие лекарственные формы (МЛФ) - Загущение среды (повышение вязкости)
Сравнительная характеристика ЖЛФ по типам дисперсных систем СистемаДФ Размер частиц ДФ СвойстваЛФ Истинные растворы НМС Ионы, молекулы 1 нмГомогенные системы, не фильтруются, диффундируют образуются самопроизвольно Растворы глюкозы, NaCl, MgSO 4 Истинные растворы ВМС Дифиль- ные макро- молекулы нмТермодинамически устойчивы рассеивают свет, не диализируют, слабо диффундируют, Растворы обладают высоким осмотическим давлением При высокой вязкости и способности к тиксотропии – структурированные системы Растворы пепсина желатина Коллоид- ные растворы Мицеллы1-100 нмДвухфазные системы, Термодинамически не устойчивы задерживаются в ультрафильтрах, не диализируют, слабо диффундируют, прозрачны в проходящем свете, опалесцируют частицы видны в электронном микроскопе Растворы колларгола протаргола
СистемаДФ Размер частиц ДФ СвойстваЛФ СуспензииТвердые частицы 0,1-50 мкм и более Гетерогенные грубодисперсные системы, частицы ДФ видимы, фильтруются и седиментируют, не диализируют, не диффундируют Суспензия серы, MgO ЭмульсииКапли жидкости мкм Гетерогенные грубодисперсные системы, белого цвета склонны к коацервации, возможно расслаивание, не фильтруются, не диализируют, не диффундируют Эмульсии масел касторового или персикового Комбини- рованные системы всеДо 1000 мкм Получаются в результате сочетания веществ, поразному распределяющихся в жидкой среде Настои, отвары ЛРС
ЖЛФ по применению (без учета типа дисперсной системы) Для приема внутрь (per os)– – Растворы (простые), – Микстуры (многокомпонентные), – слизи, – суспензии, – эмульсии, – капли Для наружного применения (ad usum externum) – – растворы, – суспензии («болтушки»), – эмульсии («молочко»), – Полоскания – рот, горло, – капли - (глаз, нос, ухо) – Клизмы - (прямая кишка) – Спринцевания - (влагалище, нос) – Примочки – (раны, кожа, слизистые, глаз) – Обтирания – (кожа местно), – Растирания – кожа системно, – Ванны – (кожа местно и системно) Способ применения обуславливает: условия изготовления степень микробиологической чистоты в т.ч. Стерильность степень дисперсности ЛВ выбор ВВ
Язык (слизистая) Классификационные принципы: те же что и у растворов Требования: 1.Соответствие анатомо- физиологическим особенностям пути введения 2.Соответствие физико-химическим свойствам ЛВ; 3.Безопасный уровень микробной контаминации (для внутреннего применения – не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов в 1 мл ЛП; не более 100 микроорганизмов в 1 мл капель для носа и ушных – при отсутствии бактерий семейства Eterobacteriaceae, Ps.aeruginosa, St.aureus) 4.Совместимость ЛВ и ВВ; 5.Точность концентрации ЛВ и объема ЛФ; 6.Химическая и физическая стабильность; 7.Отсутствие механических включений КАПЛИ Жидкая ЛФ, предназначенная для внутреннего или наружного применения. (Mixturae contractae – 1900 В.А. Тихомиров) «+» все свойства микстур, компактность, удобство применения, возможно использование комбинированных растворителей «-» чаще встречаются химические несовместимости
Капли для носа Необходимо обеспечить транспортную функцию реснитчатого эпителия Дозы ЛВ списка А и Б не проверяют (!!!) Не рекомендуется закапывать в нос растворы: AgNO 3, кокаина г/х, HBO 3 выше 1% концентрации, NaHCO 3, - выше 3%, эфедрина г/х – выше 1-2%; Предпочтительны: водные изотонические растворы, с рН 6,4- 9,0 Приемлемы растворы с осмотическим давлением соответствующим растворам NaCl 0,3-4,0% Дозы не проверяют, но следует учитывать возможность всасывания ЛВ со слизистой носа и системного и токсического действия Масляные растворы – ухудшают функции реснитчатого эпителия Суспензии – требуют тончайшего диспергирования ЛВ и агрегативной и седиментационной устойчивости Нос Возможно пролонгирование ЛП
Слизистая носа
Ухо Капли ушные Водные Неводные (масла) Комбинированные растворы: смеси димексида (20%), глицерина (50%), этанола между собой и/или с водой Комбинация: Димексид 4,0 Спирт этиловый 96% - 3 мл Глицерин 8,0 - Способствует повышению проницаемости барабанной перепонки для жидкой части экссудата с одной стороны и для ЛВ - с другой
ЛФ для глаз жидкие мягкиетвердые Средства местной терапии каплирастворымазипленкикапсулыпримочки
ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ ЛФ. «…среди органов чувств человека самым драгоценным является орган зрения». офтальмолог ак. В.П.Филатов ( ) 90 % информации человек получает с помощью зрения. Факторы защиты глаза от инфекции: – В слезной жидкости здорового глаза содержится лизоцим (бактерицид), при заболеваниях и травмах содержание его снижается. – При повреждениях эпителия роговой оболочки, при попадании, микроорганизмы, могут вызывая тяжелые заболевания Слизистая глаза - самая чувствительная из всех слизистых организма: – резко реагирует на внешние р аздражители механические включения, несоответствие осмотического давления и значения рН ЛП осмотическому давлению и значению рН слезной жидкости. при изготовлении глазных ЛФ учитывают: – анатомические, физиологические и биохимические особенности глаза – факторы, влияющие на терапевтическую активность группы ЛФ.
Глазные капли ( ГК) характеристика Глазные капли жидкая ЛФ, предназначенная для инстилляции в глаз, представляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси ЛВ. «-» 1. нестерильность, 2. нестойкость, 3. дискомфорт при использовании, 4. короткий срок терапевтического действия, 5. нерациональная упаковка в глазной практике применяют около 80 ЛВ, + их разнообразные сочетания. в составе ГК : витаминны (кислота аскорбиновая, тиамина бромид, рибофлавин), антибиотики (бензилпенициллин, левомицетин, неомицин и др.), антисептики (цинка сульфат, кислота борная, сульфацил-натрий), соли алкалоидов (атропина сульфат, пилокарпина г/х и др.). стероиды (кортизон, гидрокортизон и др.), cуспензии промышленного производства (размер частиц 1012 мкм (как для инъекций), что безопасно для глаза).
требования, предъявляемые к ГК и способы их реализации: Стерильность – производство в асептических условиях (чистые помещения), – стерилизация (термическая, фильтрованием), – введение консервантов (соли ЧАС, произв. ПАБК, сорбиновая и бензойная кислоты, спирты) – нормирование срока использования после вскрытия), отсутствие механических включений - фильтрование, комфортность (изотоничность, изогидричность), - введение ВВ (буферные растворители, регуляторы рН, осмотические ВВ – NaCl, глюкоза, борная кислота) химическая стабильность - введение антиоксидантов пролонгированное действие - введение ВМС.
Общие требования к жидким лекарственным формам: стабильность дисперсной системы в течение определенного времени. максимальная степень дисперсности частиц дисперсной фазы; равномерное распределение частиц в дисперсионной среде; седиментационная нахождение частиц ДФ во взвешенном состоянии (не оседать под действием силы тяжести) агрегативная неизменность размеров частиц ДФ во времени, (противостояние слипанию (агрегации)) конденсационная сохранение частицами ДФ своей индивидуальности в образовавшемся агрегате (противостояние конденсации)
Дисперсионные среды ЖЛФ Растворители – индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы – растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов. Экстрагенты – растворители, используемые для растительного или другого биологического материала. Требования, предъявляемые к ДС: 1.Приемлемая растворяющая способность; 2.Химическая индифферентность, 3.биологическая безвредность, 4. отсутствие неприятных органолептических свойств; 5.Устойчивость к микробной контаминации 6.Экстрагенты должны обладать селективной растворяющей способностью и высокими диффузионными способностями (для легкого проникновения в поры биологического материала и десорбции из него) Если в рецепте не указан растворитель, то готовят водные растворы
Вода очищенная (aqua purificata) ФС Требования, предъявляемые к воде очищенной Бесцветна, прозрачна, без запаха и вкуса, рН 5,0-6,8, сухой остаток не более 0,001%, не должна содержать восстанавливающих веществ, NO 3 -, NO 2 -, Cl -, SO 4 -, солей кальция, тяжелых металлов, СО 2, NH 3 не более 0,00002% Методы получения воды очищенной: дистилляция, ионный обмен, обратный осмос, комбинация этих методов или другой способ «+» 1.Фармакологически индифферентна, 2.Доступна 3.Хорошо растворяет многие ЛВ, 4.Физиологична «-» 1.Не устойчива к микробной контаминации 2.Водные растворы многих веществ не устойчивы
ОСНОВНОЙ ЗАКОН РАСТВОРЕНИЯ: «ПОДОБНОЕ РАСТВОРЯЕТСЯ В ПОДОБНОМ» ПОЛЯРНЫЕ вещества и растворители диполи с ярко выраженными противоположными полюсами, с дипольным моментом, характеризующим полярность молекул (вода, электролиты: кислоты, щелочи, соли) Чем больше диэлектрическая проницаемость растворителя, тем лучше его растворяющая способность (самая высокая у воды ) НЕПОЛЯРНЫЕ вещества и растворители строго симметричная структура нет электрических полюсов (углеводы, камфора); Дисперсионные силы у них примерно равны БИПОЛЯРНЫЕ вещества и р-ли сочетают свойства полярных и неполярных, неполярные УВ радикалы –R, полярные группы: –OH, -SO 3 H, -NH 2, -NO 2, -COOH, -СOONa (этанол,глицерин, мыла). растворимость зависит от соотношения полярных и неполярных групп Биофармацевтические аспекты ЛФ раствор Условные термины (ГФ.Х1.С, 176): очень легко растворим ОЛР; легко растворим ЛР, растворим Р; умеренно растворим УР; очень мало растворим ОМР;
Факторы, влияющие на образование раствора 1.Добавление ВВ для образования легко растворимых комплексных соединений Твердое вещество + + жидкий растворитель растворение кристаллизация Насыщенный раствор ± Q Измельчение твердого вещества увеличивает удельную поверхность контактирующую с растворителем, скорость растворения растет 2. Перемешивание - перенос молекул твердого вещества из близлежащих в более отдаленные слои до выравнивания концентрации раствора 3 3. Нагревание раствора (растворителя) усиливает: колебательные движения молекул вещества, уменьшает вязкость растворителя; растворимость и скорость растворения возрастают Собственные колебательные движения молекул р азрушают кристаллическую решетку (поглощение тепла –Q1) Притяжение к молекулам ЛВ растворителя за счет ван-дер- ваальсовых сил и водородных связей; (образование сольватов с выделением тепла +Q 2
Фармацевтические суспензии и эмульсии - жидкие ЛФ, представляющие собой дисперсные системы с твердой ДФ и жидкой ДС, предназначенные для внутреннего (микстуры – антациды, с/а, а/гистаминные), наружного (смазывания, полоскания, спринцевания) и парентерального (в/м) применения. Последние должны соответствовать требованиям статьи "Инъекции" ГФХ1, если нет других указаний в частных статьях. - жидкие, однородные по внешнему виду ЛФ, состоящие из взаимно не смешивающихся тонко диспергированных жидкостей (ДС и ДФ – жидкости), предназначенные для внутреннего (микстуры –с рыбьим жиром, касторовым маслом, эфирными маслами), наружного (смазывания, полоскания, спринцевания) и парентерального (в/м, в/в) применения.
Условия образования дисперсных систем Суспензии: нерастворимость ЛВ в данной ДС (ZnО, S в H 2 O); превышение растворимости ЛВ (HBO 3 более 3%, NaHCO 3 более 8 % метилурацил, стрептоцид); замена растворителя c ухудшением условий растворения, (добавление к экстракционным спиртовым ЛП воды или водных растворов (настойки в микстурах) взаимодействие ЛВ, раздельно растворимых а при взаимном смешивании, образующих нерастворимые соединения. (Например: добавление грудного эликсира к раствору CaCl 2 образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой) Эмульсии: Разбавленные – стойкие системы без добавления эмульгатора концентрация ДФ 0,01-0,1% 1.ароматные воды; 2.При добавлении к микстурам нашатырно-анисовых капель; Концентрированные – не стойкие системы концентрация ДФ до 75% 1.При введении эмульгаторов; 2.С использованием технологических приемов
Преимущества ЛФ суспензий и эмульсий по сравнению с таблетками и порошками: – Высокая терапевтическая активность ЛВ (быстрота); – Удобство приема по сравнению с растворами: – Пролонгированность действия; – Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ; – Возможность введения ЛВ не растворимых в приемлемой ДС Регуляция высвобождения биодоступности ЛВ Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, в ЛП для детей Индивидуальный выбор ЛФ обусловлен: 1.свойствами ЛВ и ВВ 2.терапевтическим действием препарата Снижение вязкости масла в эмульсиях (для парентерального введения) Маскирование вкуса масла жирорастворимые ЛВ в составе эмульсий м/в легко усваиваются в организме возможность совмещения в одной ЛФ двух несмешивающихся жидкостей Возможность выпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), для увеличения срока хранения;
Биофармацевтические аспекты суспензий и эмульсий Суспензии и Эмульсии в зависимости от поставленных задач за счет входящих в состав ВВ и присутствия гетерогенных фаз могут: 1.способствовать быстрому и полному высвобождению ЛВ; 2.обеспечивать пролонгацию их действия. целенаправленное влияние на БД ЛВ возможно с учетом: липофильности ЛВ; состояние, в котором находится ЛВ в ЛП (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано); место локализации ЛВ (вода, масло, жидкокристаллическая фаза ПАВ) Биодоступность (БД) - это относительное количество ЛВ, достигающее системного кровотока (степень и скорость всасывания, с которой этот процесс происходит). 1.ЛП = (ЛВ+ВВ=ЛФ)+упаковка 2.высвобождение ЛВ из ЛФ 3.взаимодействие ЛВ с биообъектом 4.транспорт ЛВ через биомембраны 5.ЛВ попало в кровь
для пролонгации действия: г/фильных ЛВ - эмульсии в/м г/фобных ЛВ - эмульсии м/в. На высвобождение ЛВ влияют: тип эмульсии, (г/фильность ДФ в суспензиях); свойства ДС Природа эмульгатора замедление скорости высвобождения ЛВ из внутренней фазы эмульсий происходит за счет преодоления барьера ДС, в которой ЛВ плохо смачивается или не растворимо. эффект неодинаков для м/в и в/м. масло - более существенный барьер для транспорта г/фильных ЛВ, чем вода для г/фобных, т.к. в воде ПАВ (смачивание и солюбилизация) облегчают транспорт г/фобных ЛВ к биомембранам. множественные эмульсии чужеродная фаза задерживает высвобождение ЛВ ЛВ, локализованное в наиболее глубокой фазе, проходит несколько фазовых барьеров до контакта с биообъектом. множественных эмульсии получают диспергированием эмульсии в/м в жидкости, служащей ДС. Для стабилизации в/м используют два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на границе раздела фаз. На этапе получения множественной эмульсии в/м/в используют ПАВ и ВМ эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др. Множественные эмульсии противоопухолевых ЛВ (5-фторурацил, блеомицин) пролонгируют действие, снижают токсичность и способствуют накоплению ЛВ в региональных лимфатических узлах.
Дисперсность влияет на биодоступность и терапевтическую эффективность суспензий и эмульсий – чем меньше размер частиц масляной фазы, тем легче они усваиваются. Для эмульсий перфторуглеродов (переносчики О 2 ), повышение дисперсности уменьшает токсичность и увеличивает период полувыведения из крови. Для достижения необходимой скорости всасывания ЛВ используют технологические приемы диспергирования и эмульгирования учитывают с свойства конкретных ЛВ: – введение в состав эмульсий комплексо-образователей; – увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсии в виде суспензий, и др. НО, главное учет фармацевтических факторов, специфичных для эмульсионных ЛФ – это основной инструмент достижения необходимой БД ЛВ. Наиболее перспективные пути пролонгации действия ЛВ, : разработка ЛП на основе множественных эмульсий и/или в сочетанных суспензий модификация физико-химических свойств ДС посредством введения гидрофильных растворителей и др.
Стабильность (устойчивость) ЛФ Физическая термодинамическая (агрегативная)- проявляется как нарушение внешней однородности дисперсной системы в виде коалесценции флокуляция: частицы ДФ образуют агрегаты собственно коалесценция: агрегировавшие частицы собираются в одну сплошную фазу (в эмульсиях). кинетическая (седиментационная)- проявляется как расслоение вследствие осаждения (седиментация) частиц ДФ под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж, сливки). обращение (инверсия) фаз - нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот Химическая - неизменность качественного и количественного состава ЛП (отсутствие химического взаимодействия между ЛВ, ВВ и материалами упаковки) Микробиологическая зависит от: контаминации ВВ (природного происхождения) и ДС (вода), контаминации упаковки условий изготовления и гигиены персонала консерванты: эфиры пара- оксибензойной кислоты (парабены), сорбиновая кислота, фенолы и др. производство по GMP
Виды физической неустойчивости эмульсий: 1 - флокуляция (слипание); 2 - кинетическая неустойчивость (расслоение): 2а - седиментация; 2б - кремаж; 3 - коалесценция (разрушение); 4 - обращение (инверсия) фаз
Кинетическая (седиментационная) устойчивость Способность системы сохранять равномерное распределение частиц ДФ по все объему или массе препарата: 2r 2 (d 1 -d 2 )g V= η где: V -скорость оседания частиц, м/с; r- радиус частиц, м d 1 - плотность ДФ, г/м 3 ; d2 - плотность ДС, г/м3; η - вязкость среды, Па х с g -ускорение свободного падения, м/с 2 Скорость седиментации прямо пропорциональна разности плотности ДФ ДС d 1 >d 2 оседание частиц d 1
Теория стабилизации эмульсий профессора П.А. Ребиндера Чем больше поверхность раздела фаз, тем больше избыточная свободная поверхностная энергия. Система термодинамически неустойчива Эмульгирование - процесс увеличения поверхности раздела между двумя жидкостями. e = σ * S. Образующаяся новая поверхность - носитель свободной поверхностной энергии (e), которая зависит от площади поверхности (S) и межфазного поверхностного натяжения (σ ) стремиться самопроизвольно перейти в устойчивое состояние путем уменьшения запаса свободной поверхностной энергии за счет уменьшения величины поверхности за счет снижения поверхностного натяжения слияние капелек жира и уменьшение их числа (коалесценция). расслоение системы на отдельные жидкие фазы с минимальной поверхностью раздела разрушение эмульсии введение в систему ПАВ - эмульгатора, адсорбирующегося на поверхности капелек эмульсии и препятствующего их слиянию введение в систему ВМС (производные целлюлозы, альгинат натрия и др.), повышающих вязкость водной среды Путем создания структурно-механического барьера в объеме ДС и на границе поверхности раздела фаз с высокими значениями структурной вязкости
Низкомолекулярные ПАВ Неионо -генные ПАВ Не образуют ионов. Растворимость в воде зависит от количества полярных групп с сильным сродством к воде. ВЖС и ВЖК, сложные эфиры гликолей и ЖК, спены (эфиры ВЖК и сорбита), твины, жиро-сахара. Для фармацевтических эмульсий: твин-80, пентол, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные фракции С 16 -С 21, крахмал (клейстер), целлюлоза. Ионо- генные ПАВ Анионактивные ПАВ диссоциируют в водном растворе образуя «-»заряженные длинноцепочечные органические ионы. мыла (соли ВЖК) и натриевые соли сульфоэфиров ВЖС - натрия лаурил- сульфат, камеди. Катионактивные ПАВ диссоциируют в воде образуя «+»заряженные органические ионы, обладают сильным бактерицидным действием. Бензалконий хлорид, Вводят в ЛП в качестве консервантов и антисептиков. Амфолитпые ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от рН могут ионизироваться. бетаин и лецитин, желатоза, казеин, казеинат натрия, сухое молоко.
Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) ПАВ имеют дифильное строение, т.е. содержат в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы. Соотношение между гидрофильной и гидрофобной частью молекул есть величина, характеризующая гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), числовые значения которого имеются в справочной литературе. ГЛБ = Е / где Е - % массовое содержание гидрофильной части; - поверхностное натяжение (н/м) Значение ГЛБ Области применения 1,5 – 3,0 пеногасители 3,0 – 6,0 эмульгаторы типа в/м 7,0 – 9,0 смачивающие вещества 10,0 – 16,0 эмульгаторы типа м/в 13 – 15 моющие средства 15 – 18 солюбилизаторы при ГЛБ 7 – 8 наблюдается инверсия (обращение фаз) Величина ГЛБ тесно связана со свойствами ПАВ и областью их применения:
Технология получения суспензий и эмульсий способы: Дисперсионный – перемешивание на быстроходных мешалках и РПА; – размол ДФ в жидкой ДС на коллоидных мельницах, – ультразвуковое диспергирование с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей. конденсационный - направленная кристаллизация при смешивании растворов в определенных условиях температурного режима, характера перемешивания, значения рН среды и т.д. Стандартизация по содержанию действующих веществ. значения рН среды, степень дисперсности частиц ДФ суспензий и капель эмульсий, скорость оседания частиц ДФ суспензий. термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С 8 ч отделяющийся масляный слой не должен превышать 25 % общей высоты эмульсии. При охлаждении до -20 °С в течение 10 ч после оттаивания при комнатной температуре не должно быть расслаивания
Роторно-пульсационный аппарат (РПА). Аппарат состоит из 1 – ротор вращается со скоростью 47 об/с с помощью электродвигателя. 2 - статор, встроенные в 3 - корпус. Кромки прорезей во внутреннем цилиндре статора выполнены заостренными, а отверстия на наружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму. Во внутренней зоне ротора и снаружи установлены по четыре радиальные лопасти 4 и 5. Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку 6 удаляется из аппарата через патрубок 7.
Гомогенизаторы предназначены для гомогенизации (измельчение, смешивание, эмульгирование, равномерное распределение компонентов во всём объёме ) легкотекучих, вязких и густых эмульсий, с целью получения высокодиспергированных и стойких многокомпонентных составов из трудносмешиваемых жидкостей. горизонтально или вертикально расположенные одно или много ступенчатые выносные или погружные. Погружные гомогенизаторы. «+» отсутствие торцевого уплотнения, обвязывающих трубопроводов, возможность работы при более высоких температурах, в агрессивных средах, размещения гомогенизатора в емкостях разных объёмов, использование одного гомогенизатора на несколько емкостей, попеременно.
Диспергаторы Пальчиковые смесители. Предназначены для особо вязких веществ. Через входной патрубок подается основной продукт, а через боковые отверстия подаются от 1 до 5 компонентов. Внутри на валу находятся пальцы, которые при вращении перемешивают смесь в непрерывном потоке с получением однородной смеси с высокой степенью распределения компонентов по всему объему. Вакуумные миксеры - гомогенизаторы. Установка представляет собой вакуумный реактор с перемешивающим устройством, к которому на рециркуляцию подсоединен гомогенизатор. После загрузки основных компонентов вемкость реактора, из системы откачивается воздух, и установку включают в режим рециркуляции, в процессе которой происходит измельчение и смешивание загруженных компонентов. Встроенная в систему воронка позволяет дозагружать необходимые компоненты в процессе гомогенизации ( под вакуумом).
Вакуумный реактор с соосными мешалками. Назначение: перемешивание, диспергирование и гомогенизирование продукции пищевой, косметической, фармацевтической, химической и других видов промышленности. Принцип работы: Компоненты загружаются в реактор (жидкие - с помощью вакуума), далее согласно технологического процесса выполняются необходимые операции (перемешивание, нагрев, охлаждение, гомогенизирование). Готовый продукт направляется на фасовку. Установка смешения – эмульгирования - для гомогенизации, эмульгирования, смешивания и термической обработки жидких и пастообразных продуктов. Рабочая емкость с рубашкой для нагрева и охлаждения продукта и теплоизоляционным кожухом. Внутри емкости скребковая мешалка с плавающими скребками, препятствующая образованию пригара во время нагрева и обеспечивающая хороший теплообмен между теплоносителем (хладоносителем) и обрабатываемым продуктом. На крышке агрегата - привод мешалки, люк для загрузки сухих компонентов, вакуумная камера для подключения аппарата к системе вакуумирования, патрубок для загрузки жидких компонентов, штуцер возврата продукта из циркуляционного канала. Внизу под емкостью расположен диспергатор, сочетающий в себе работу гомогенизатора и роторно-пульсационного аппарата.
Мази ХАРАКТЕРИСТИКА направления применения мазевых форм: 1.Лечение заболеваний - медицинские мази; 2.Промышленность - защитные мази; 3.Косметология - косметические мази Лечебное воздействие определяется ЛВ: антисептики, местные анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые, анальгетики, антибиотики, НПВС, заживляющие Мазь – мягкая ЛФ, предназначенная для нанесения на кожу, слизистые оболочки, раневые или ожоговые поверхности и состоящая из основы и равномерно в ней распределенных в ней одного или нескольких ЛВ.
Классификация мазевых форм По консистенции: 1.Мазь – собственно мазь вязкой консистенции 2.Линимент – мазь жидкой консистенции 3.Паста – мазь плотной консистенции с содержанием твердой ДФ более 25% 4.Крем – мазь нежной, (легкой) консистенции на эмульсионной основе 5.Гель – мазь представляющая собой структурированную систему упругой консистенции. По месту применения: 1.Дерматологические (для кожи), 2.Офтальмологические, 3.Вагинальные, 4.Уретральные, 5.Ректальные 6.Мази для носа 7.Стоматологические 8.Для ожоговых и раневых поверхностей Реализация технологии; Набор ВВ; Степень дисперсности ЛВ условия изготовления
Функции кожи защитная (от действия механических и химических факторов, УФизлучения, микробов, потери и попадания извне воды); терморегуляторная (за счет излучения тепла и испарения пота}; участие в водно-солевом обмене (связано с потоотделением); экскреторная (выведение с потом продуктов обмена, солей, лекарств); депонирование крови (в сосудах кожи может находиться до 1 л крови); эндокринная и метаболическая (синтез и накопление витамина D и некоторых гормонов); рецепторная (благодаря наличию многочисленных нервных окончаний); иммунная (захват, процессинг и транспорт антигенов с последующим развитием иммунной реакции)
Требования к мазям 1.Обеспечение терапевтического эффекта 2.Консистенция обеспечивающая удобство и равномерность нанесения 3.Максимальная степень дисперсности и равномерность распределения частиц ДФ для достижение терапевтического эффекта 4.Стабильность 5.Отсутствие механических включений 6.Постоянство состава при хранении и использовании Обеспечение необходимой массы ЛФ и концентрации ЛВ Придание необходимой консистенции Стабилизирующее действие по всем направлениям Степень высвобождения, скорость и характер терапевтического действия ЛВ Значение мазевой основы Соответствие цели применения мази Соответствие цели применения мази Физическая и химическая стабильность Физическая и химическая стабильность Устойчивость к микробной контаминации Устойчивость к микробной контаминации Биологическая безвредность Биологическая безвредность Совместимость с ЛВ Совместимость с ЛВ Химическая индифферентность Химическая индифферентность Легкое удаление с поверхности кожи Легкое удаление с поверхности кожи Экономическая доступность Экономическая доступность Идеальной основы, отвечающей всем этим требованиям, нет (врач)
Классификация компонентов мазевых основ Липофильные Жиры: растительные, животные Воски: воск пчелиный, спермацет, ланолин Углеводородные: вазелин, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин, петролятум Силиконовые Гидрофильные Гели природных ВМС: белковые (коллаген, желатин) Углеводные (крахмал, эфиры целлюлозы) Гели синтетических ВМС: ПЭО, ПВС, ПВП, акриловой кислоты Гели неорганических соединений – бентонитовые глины Дифильные Абсорбционные: липофильная основа + ПАВ Эмульсионные: липофильная основа + ПАВ + вода
Промышленное оборудование Устройство реактора- смесителя. 1 корпус; 2 крышка; мешалки: 3 - якорная, 4 - лопастная, 5 - турбинная 6 паровая рубашка корпуса
смесители мазей
Гомогенизация супензионных мазей Принцип работы трехвальцовой мазетерки. I валки; 2 бункер; 3 направляющий желоб. Стадия гомогенизации является специфической для производства мазей, так как при перемешивании не всегда удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ и равномерности их распределения.
Гомогенизация эмульсионных и комбинированных мазей Применение РПА Устройство РПА с внешней циркуляцией в замкнутом цикле. I мазевой котел; 2 паровая рубашка; 3 двигатель; 4 РПА.
Тубонаполняющая машина
кафедра ОФ и БМТ к. фармац. наук, доцент Суслина С.Н. Суппозитории Ректальные ЛФ ЛФ упруго-вязко- пластичной консистенции
«Суппозитории - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела, дозированные лекарственные формы. Суппозитории применяют для введения в полости тела» виды суппозиториев: ректальные (Suppositoria rectalia) конические, цилиндрические с заостренным концом, сигаровидные, торпедовидные. Масса должна быть 1,14 г. Максимальный диаметр 1,5 см. вагинальные (Suppositoria vaginalia) – шарики (globuli), – овули (ovula) яйцевидной формы, – пессарии (pessaria) в виде плоского тела с закругленным концомформа язычка. Масса должна быть 1,5 6 г. палочки (Вacilli) цилиндр с заостренным концом. (размер указан в прописи рецепта). твердостьмягкость Преодоление сопротивления сфинктеров и тканей Равномерное распределение ЛВ по слизистой Видовое свойство:
Преимущества ректальной подачи ЛВ: 1.ЛВ минуют систему воротной вены печени 2.высокая скорость всасывания ЛВ (не уступает скорости в/к, п/к и в/м введения ЛП) 3.выраженная физиологическая реакция организма на ЛВ с высокой фармакологической активностью - возможно использовать для скорой помощи; 4.отсутствие влияния на ЛВ пищеварительных ферментов; 5.возможность назначения веществ, неприятных на вкус и агрессивных относительно слизистой оболочки ЖКТ; 6.снижение уровня аллергических реакций в ответ на введенное лекарственное вещество, уменьшение или полное отсутствие побочного действия; 7.высокая эффективность при лечении больных в детском и пожилом возрасте, а также при терапии церебросклероза, токсикозов беременных; 8. возможность использования в случаях тошноты, нарушения процесса глотания, при поражении печени, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения.
ЛВ в ректальных ЛФ локального действия Для лечения геморроя соли висмута, цинка, алюминия, титана; антисептики (борная кислота, соединения иода, фенолы), растительные экстракты (ромашки, каштана, лапчатки и др.), местно обезболивающие средства, гидрокортизон, гепарин. Для быстрого опорожнения кишечника используют свечи с бисакодилом, глицерином и мылом. противогельминтозные средства фенотиазин, гексахлорциклогексан общего действия болеутоляющие, противовоспалительные, анальгизирующие, противоревматические средства (диклофенак натрия, пироксикам, парацетамол, производные салициловой кислоты в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, фенацетин и др.); спазмолитики (папаверина гидрохлорид и его аналоги), экстракт красавки, эфирные масла; гликозиды наперстянки, комбинации гликозидов с эфедрином, гидрохлоридом теофиллином; успокаивающие, снотворные средства, транквилизаторы (диазепам); антибиотики (левомицетин, неомицин и др); сульфаниламиды, витамины (В2 В6, С, К), энзимы
классификации основ По физико-химическим особенностям: – Липофильные Масло какао Гидрогенизированные растительные жиры, Твердый жир пальмоядровый (этерифицированный, модифицированный) – эмульсионные (СПЛАВЫ ЛИПОФИЛЬНЫХ С ЭМУЛЬГАТОРАМИ) Витепсол Массупол Суппосире – Водорастворимые желатино-глицериновая Мыльно-глицериновая ПЭО По методу получения: – природные (масла, жиры, воски), – продукты переработки природного сырья (коллаген, гидрогенизированные жиры, желатиноглицериновые массы и т.д.), – синтетические (полиэтиленоксиды);
Перспективы развития ректальных ЛФ Лиофилизированные суппозитории – имеют пористую структуру и большую внутреннюю поверхность, быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них лекарственные вещества. Приготавливают их из водных суспензий или эмульсий вспомогательных и лекарственных веществ, которые после выливания в формы, подвергают глубокому замораживанию (лиофилизации). Пористые суппозитории. Для увеличения поверхности контакта слизистой прямой кишки с вводимыми суппозиториями и облегчением высвобождения лекарственных компонентов предложены пористые суппозитории, которые готовят путем выливания расплавленной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст. Полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями или растворами лекарственных веществ способствуют также более быстрому высвобождению лекарственных веществ. Многослойные суппозитории. Оболочку таких суппозиториев изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, содержащей лекарственные вещества местного действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм. Для стержня используют основу, имеющую более высокую температуру плавления. Суппозитории с пленочными покрытиями. Контролируемая доставка лекарственных веществ при их ректальном введении может осуществляться путем использования суппозиториев с пленочными покрытиями, замедляющими диффузию активного компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы. Окрашенные суппозитории. Предназначенные не столько для визуальной идентификации различных фармакологических групп веществ, сколько для целей защиты суппозиториев от воздействия определенного спектра лучей, вызывающих окисление, деструкцию входящих компонентов.
Аппарат для выливания и упаковки суппозиториев