Д. м. н. Мокрышева Н. Г., Перетокина Е. В. ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Вторичный остеопороз : Первичный и вторичный гиперпаратиреоз. Тактика лечения

П атогенез прямое подавление глюкокортикоидной функции остеобластов, снижение всасывания кальция в кишечнике за счет антагонистичекого по отношению к кальцитриолу действия глюкокортикоидов на клетки слизистой кишечника, развитие вторичного гиперпаратиреоза, обусловленного снижением абсорбции кальция в кишечнике и увеличением его экскреции с мочой. Подавление экспрессии рецептора витамина Д кортикостероидами Системный остеопороз О % Нарушения углеводного обмена - 94% Диспластическое ожирение - 91% Трофические изменения кожи - 77% Артериальная гипертония - 90% Вторичный иммунодефицит - 7 О % Энцефалопатия - 75%

Идиопатический (36-50%) диагностируется после исключения известных факторов риска и причин остеопороза Вторичный (50-64%) гипогонадизм терапия глюкокортикоидами противосудорожными препаратами гиперпаратиреоз заболевания ЖКТ - мальабсорбция гипопитуитаризм миеломная болезнь костное метастазирование длительная иммобилизация Основные причины гипогонадизма у мужчин, приводящие к остеопорозу: синдром Клайнфельтера синдром Клайнфельтера гипогонадотропный гипогонадизм гипогонадотропный гипогонадизм гиперпролактинемия гиперпролактинемия первичная тестикулярная недостаточность первичная тестикулярная недостаточность Синдром возрастного андрогенного дефицита Синдром возрастного андрогенного дефицита Переломы и смертность После перелома позвонков смертность мужчин в 2,4 разы выше, чем у женщин

- уменьшение плотности костей скелета (генерализованное нарушение остеогенеза). – - ложные переломы (также называемые зоны Лоозера, или переломы Милкмана). Они встречаются чаще всего с обеих сторон и особенно на костях бедер, таза, кистей и стоп. - полные переломы. Аномалии, включая истончение метафизов длинных костей, расширение неминерализованных эпифизарных ростовых пластинок и искривление голеней, наблюдаются у детей, страдающих рахитом У больных остеомаляцией могут наблюдаться и дополнительные рентгенологические изменения в связи с сопутствующим вторичным гиперпаратиреозом. - поднадкостничная резорбция фаланг, - потеря твердой пластинки зубов, - расширение промежутков лонного сращения и крестцово-подвздошных сочленений и наличие бурых опухолей, или костных опухолей кистоз- ного строения. Гистологические и биохимические отклонения от нормы, связанные с рахитом и остеомаляцией, обычно обнаруживаются до того, как появятся аномалии на рентгеновских снимках. Причины нарушение всасывания витамина D в кишечнике снижение его поступления с пищей снижение уровня 25 ОН D3 при нефротическом синдроме, приеме противосудорожных средств, гепарина, при гипофосфатемии, обусловленной резким ограничением фосфатов в пище или их избыточным связыванием нарушение образования кальцитриола и снижение чувствительности к кальцитриолу органов мишеней

Оптимальным считается содержание витамина D (25- гидроксивитамин D)> 30 нг / мл, или 50 нмоль / л Дефицит витамина D менее 15 нг / мл Токсическое действие, возможно, при концентрации 25 ОН D более 150 нг / мл Гиповитаминоз D* имеется почти у 2/3 женщин в постменопаузе

УФ B = ультрафиолет B. Адаптировано из Holick MF. Osteoporos Int. 1998;8(suppl 2):S24–S29; Chen TC, et al. Arch Biochem Biophys. 2007;460:213–217; Heaney RP. Osteoporos Int. 2000;11:553–555; Segal E, et al. J Am Geriatr Soc. 2004;52:474–475. Кожа УФВ 290–315 нм уровень витамина D 7- Дегидрохолестерол колекальциферол ( витамин D 3 ) Печень Почки 25- дигидроксивитамин D 3 1,25- дигидроксивитамин D 3 Второстепенный источник : пища Витамин D 3 ( рыба, мясо ) Второстепенный источник : дополнительный прием вит.D Эндогенный источник Главный источник : Солнечный свет

В зависимости от : - расы, - пищевого поведения - климатических условий проживания - сезона В зависимости от : - расы, - пищевого поведения - климатических условий проживания - сезона Са

. Распространенность гипокальциемии в России от 5 до 31%!!!!! Результаты пилотного скрининга кальциемии в трех регионах России Независимые выборки взрослых жителей трех регионов России, различных по своим экологическим и социальным условиям ( Сургут n=191, Иркутск n=243, Москва n=499, всего 932 чел ). Пациенты, активно обращавшиеся к эндокринологу, в исследование не включались. Группы были сопоставимы по полу, мужчин обследовано 28% и 27%, женщин 72% и 73% соответственно. Выявлены значимые региональные различия в частоте выявления гипокальциемии ( р менее 0,05). Мокрышева Н.Г. в.н.с. Отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ и СР РФ

Классификация гиперпаратиреоза Первичный Повышенная продукция ПТГ в результате первичного очага о ОЩЖ приводящая к нарушению костного метаболизма и фосфорно-кальцевого обмена ( гиперкальцемия и верхне-нормальный уровень кальция) Вторичный Патология почек (хроническая почечная недостаточность, канальцевый ацидоз) Патология ЖКТ (синдром мальабсорбции, резецированный желудок, билиарный цирроз) Костная патология (сенильная, идиопатическая остеомаляция) Недостаточность витамина D Третичный Формирование аденомы в результате длительной стимуляции гиперплазированных паращитовидных желез на фоне вторичного гиперпаратиреоза

Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40: % 70,7 15% 24,8 < 1% 4,5 Аденома ОЩЖ (паратирома) Гиперлазия ОЩЖ Карцинома ОЩЖ

Витамин D- зависимый рахит I типа Недостаточность 1 альфа - гидроксилазы Витамин D- зависимый рахит II типа Аномалия рецепторов витамина D Врожденные Приобретенные Мальабсорбция Дефицит витамина D ХПН Дефицит 1 альфа - гидроксилазы Первичный биллиарный цирроз печени Нарушение всасывания витамина D Лекарственные препараты : барбитураты, фенитоин, холестирамин Повышенный катаболизм секреция Хр. заболевания Печени Недостаточное 25- гидроксилирование Недостаточность питания и инсоляции Дефицит витамина D

Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40: % 70,7 15% 24,8 < 1% 4,5 Аденома ОЩЖ (паратирома) Гиперлазия ОЩЖ Карцинома ОЩЖ Обратим на фоне компенсации недостатка витамина Д и кальция

ПГПТ 15% 24,8 < 1% 4,5 Гиперлази ОЩЖ Карцинома ОЩЖПТГ ПТГ ПТГ ПТГ ПТГ Норма КР КО КО КР Исследования in vitro показали, что ПТГ стимулирует образование коллагена : - количество - количество ОВ ( образование их из клеток - предшественников ) клеток - предшественников ) - активность - активность дифференцированных ОВ. Медиаторы - ростовые факторы - - инсулиноподобный фактор роста I, - инсулиноподобный фактор роста I, чье образование в остеобластах чье образование в остеобластах увеличивается под воздействием ПТГ. увеличивается под воздействием ПТГ. При ГПТ – стимулирует в основном стимулирует в основном резорбцию кости, резорбцию кости, через стимуляцию мезенхимальных и мезенхимальных и стромальных клеток, стромальных клеток, - дифференцировку ОК из клеток предш. ОК из клеток предш. - активность ОК.

Data presented at the 2007 ASBMR meetings by Cauley, from the Women's Health Initiative, ASBMR 2007

Наилучший маркер дефицита кальция - суточная гипокальциурия Исключение – пациенты с МКБ

Лечение остеопороза на фоне вторичного гиперпаратиреоза Развитие связывают с нарушением гомеостаза фосфора. При снижении СКФ более, чем на 25 % возникает задержка фосфата снижается синтез кальцитриола в почках уменьшается всасывание кальция в кишечнике снижается уровень кальция в крови повышается секреция ПТГ усиливается резорбция костной ткани Дальнейшее снижение СКФ уменьшение чувствительности костной ткани к ПТГ ** СМЕШАН НАЯ ФОРМА ( остеомаля ция + фиброзный остеит ) 1 этап - Длительная компенсация дефицита и недостатка витамина Д и кальция !!! - Достижение эупаратиреоза и нормокальциурии - Контроль МПК через 12 мес. 2 этап - Терапия антирезорбтивная ( бисфосфонаты, деносумаб )

ПрепаратПМО Профил актика ПМО Профилакт. последующих переломов после перелома шейки бедра ОП у мужчин Профилакт. и лечение ГКОП Костная болезнь Педжета Золедронова я кислота Алендронат Ибандронат 3, Инструкция по применению препарата Акласта 2.Инструкция по медицинскому применению препарата Фосамакс, таблетки 3.Инструкция по медицинскому применению препарата Бонвива, таблетки 4.Инструкция по медицинскому применению препарата Бонвива, раствор для внутривенного введения Показания к терапии бисфосфонатами Остеопороз – ОП Постменопаузальный - ПМО глюкокортикоидный остеопороз - ГКОП

Наблюдалась с 2005г в ФГБУ ЭНЦ по поводу гипотиреоза в исходе субтотальной резекции ЩЖ, принимает L-тироксин 50 мкг/сут. В 2008 г по данным денситометрии выявлен генерализованный остеопороз: L1-L4 -3,8 SD, TH -3,4SD, Neck -3,3, Rad 33% -4,7 SD, RT -3,8 SD. В анализах крови: ПТГ повышен до 73,3 ( ) пг/мл, 25 Он вит Д 14.7нг/мл, фосфор 0,96 (0,8-1,55), Са иониз 1.21 (1,05-1,3), Са в суточной моче 1,38 ммоль/л (1,7-5,3) На УЗИ ОЩЖ: Эхо-признаки объемного образования из левой верхней ОЩЖ, р 0.9х0.5х1,5 см. На сцинтиграфии: картина новообразования из левой верхней ОЩЖ Состояние расценено как вторичный гиперпаратиреоз, С 2007 года принимала 1 мкг альфа Д3 Тева мг кальция с 2008 г получает Акласта 5 мг 1 раз в 12 мес в комбинации с препаратами кальция и витамина Д Динамика МПК (SD) за 3 года лечения Акластой L1-L4 -3,8-3,4-3,3 Total hip -3,4-3,1-3 Rad Total -3,8-3,5-3,2 Динамика маркеров костного обмена Инъекция

Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40: % 70,7 15% 24,8 < 1% 4,5 Аденома ОЩЖ (паратирома) Гиперлазия ОЩЖ Карцинома ОЩЖ

( (n=365) Состояние костной ткани ОР 95%ДИ Остеопороз у лиц до 50лет 71,2; 42 Остеопороз у женщин в менопаузе Rud 33% 2,6 1,4;4,8 Повышение относительного риска остеопороза при ПГПТ Центр гиперпаратиреоза ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Состояние костной системы

Состояние почек ОР 95%ДИ Развития нефролитиаза 3,71,6; 83 Развития ХПН 6,51; 45 ( (n=365) Относительный риск патологии почек при ПГПТ Мягкая формаМанифестная форма ОР95%ДИОР95%ДИ Развития ГЛЖ 1,2NS3,11,35; 7,1 Развития ДД 1,61,06; 2,2551; 45 АВ I cт. 1,02NS4,11,2;6,8 Относительный риск патологии ССС при ПГПТ Состояние сердечно-сосудистой системы Центр гиперпаратиреоза ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Висцеральные нарушения

Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003;40: % 70,7 15% 24,8 < 1% 4,5 Аденома ОЩЖ (паратирома) Гиперлазия ОЩЖ Карцинома ОЩЖ Необратим ! Лечение манифестных форм - хирургическое Ведение мягких форм – возможно консервативное

( (n=394) ( (n=116) Динамика состояния после хирургического лечения ПГПТ. Динамика состояния костей через 12 мес. по результатам DEXA Динамика костных дефектов Через 4 года ремиссии ПГПТ Динамика частоты нефролитиаза через 12 мес. после хирургического лечения ( (n=82) Центр гиперпаратиреоза ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Динамика после хирургического лечения

НОВАЯ НЕИНФЕКЦИОННАЯ ЭПИДЕМИЯ ? НОВАЯ НЕИНФЕКЦИОННАЯ ЭПИДЕМИЯ ? Распространенность в Москве до 2000 г. 0,1 на нас. Распространенность в Москве до 2000 г. 0,1 на нас. Распространенность в Москве на 2012 г. 5 на нас. Распространенность в Москве на 2012 г. 5 на нас.

База данных ФГУ ЭНЦ ( гг.) Мягкая форма (n=118) Асимптомная форма (n=28) Мягкая форма Динамика выявления мягкой формы ПГПТ по результатам базы данных ЭНЦ за 19 лет ( гг.) Асимптомная форма ПГПТ Центр гиперпаратиреоза ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Мягкая форма

Отправные точки диагноза ПГПТ Гиперкальциемия, подтвержденная дважды, сопровождающаяся повышением уровня ПТГ

Показания к хирургическому лечению Возраст меньше 50 лет. Превышение уровня общего кальция в крови более, чем на 1 мг / дл.(0,25 ммоль / л ) выше верхней границы нормы. Снижение СКФ менее 60 мл / мин. Наличие висцеральных осложнений ПГП, таких как нефрокальциноз. Снижение МПКТ более, чем на - 2,5 SD по Т - критерию в любом отделе скелета ( позвоночнике, проксимальном отделе бедренной кости, либо лучевой кости ) Рецидивов – 9% Тактика ведения пациентов с ПГПТ

Состояние костной ткани при мягкой форме ПГПТ : диффузнцй остеопроз на фоне умеренно повышенных процессов костного формирования и резорбции с незначительным преобладанием последних. Сочетанная патология костной ткани – постменопаузальный остеопороз и легкая гиперпаратиреоидная остеодистрофия Терапия бисфосфонатами при ПГПТ патогенетически оправдана

ПрепаратПМО Профил актика ПМО Профилакт. последующих переломов после перелома шейки бедра ОП у мужчин Профилакт. и лечение ГКОП Костная болезнь Педжета Золедронова я кислота Алендронат Ибандронат 3, Инструкция по применению препарата Акласта 2.Инструкция по медицинскому применению препарата Фосамакс, таблетки 3.Инструкция по медицинскому применению препарата Бонвива, таблетки 4.Инструкция по медицинскому применению препарата Бонвива, раствор для внутривенного введения Показания к терапии бисфосфонатами Остеопороз – ОП Постменопаузальный - ПМО глюкокортикоидный остеопороз - ГКОП

33 Месяцы Средний уровень β-CTX (нг/мл) P

1 год 2 года n=10 МПК L2-4 Radius 33% Динамика МПК L2-4 и Radius 33% за 1 год и за 2 года на фоне инфузии Акласта 5 мг 1 раз в год

Кальций крови общий, ммоль/л Суточная кальциурия, ммоль/л N=10 Динамика кальциемии и кальциурии на фоне применения Акласта

Пациентка Н гр (79 лет). С 2008г получает Акласта 5 мг в/в капельно 1 раз в 12 мес 1 раз в год, Впервые небольшое повышение уровня кальция в крови в 2007г в возрасте 70 лет при амбулаторном обследовании в связи с наличием МУЗ (Ca общ 2,65 ммоль/л (2,2-2.6)). выявлен остеопороз в луче: TH -2.0 SD, Rad 33% -2,6 SD,L1-L4 -2,1. Менопауза с 55 лет. Переломов не было. МКБ, язвенной болезни не отмечала. Обратилась в ФГБУ ЭНЦ. По результатам обследования подтвержден диагноз ПГПТ, костной формы, выявлена аденома левой верхней ОЩЖ. Учитывая возраст больной, небольшое повышение кальциемии в крови и суточной моче, отсутствие висцеральных проявлений ПГПТ, рекомендована консервативная терапия БФ и динамическое наблюдение Rad 33%-2,2-5,93,90,3-2,55,3 Total Hip-0,6-0,5 -0,3-0,10,1 L1-L4-0,3-0,5-0,4-0,10,10,4 Динамика МПК на фоне терапии Акластой (в %) Rad 33%-2,5 лучевая костьRad Total-2,3 Total hip-1,7 бедренная костьNeck-2,5 L1-L4-1,2 Динамика уровня кальция в крови гг (Ме 2,52 [2,44;2,66], норма ммоль/л) Динамика маркеров костного обмена гг Инъекция Показатели МПК (SD) через 7 лет терапии Акластой

Препараты для лечения последствий повышенного уровня содержания кальция Антирезорбтивные препараты ( уменьшение оттока кальция из костной ткани ), включая : Эстрогены и эстрогенподобные вещества (SERMs) Бисфосфонаты ( Акласта 1 раз в 8-10 мес – контроль маркеров ОК и СТх ) Препараты для лечения больных с повышенным уровнем ПТГ ( действующие на CaSR) Кальцимиметики ( цинакальцет ) Диета с ограничением продуктов богатых кальцием Увеличение потребления жидкости более 2 л в сутки Slide courtesy of Dr Christian Meier, University Hospital, Basel Методы консервативного ведения ПГПТ

Лечение остеопороза на фоне вторичного гиперпаратиреоза Развитие связывают с нарушением гомеостаза фосфора. При снижении СКФ более, чем на 25 % возникает задержка фосфата снижается синтез кальцитриола в почках уменьшается всасывание кальция в кишечнике снижается уровень кальция в крови повышается секреция ПТГ усиливается резорбция костной ткани Дальнейшее снижение СКФ уменьшение чувствительности костной ткани к ПТГ ** СМЕШАН НАЯ ФОРМА ( остеомаля ция + фиброзный остеит ) 1 этап - Длительная компенсация дефицита и недостатка витамина Д и кальция !!! - Достижение эупаратиреоза и нормокальциурии - Контроль МПК через 12 мес. 2 этап - Терапия антирезорбтивная ( бисфосфонаты, деносумаб )