С.Ж.АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДА Ғ Ы Қ АЗА Қ Ұ ЛТТЫ Қ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д.АСФЕНДИЯРОВА КАФЕДРА НЕФРОЛОГИИ САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТА МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ. ГИПЕРОКСАЛУРИЯ

Мочекаменная болезнь (нефролитиаз, уролитиаз) Распространенное заболевание, характеризующееся образованием камней в почках и мочевыводящих путях вследствие нарушения обменных процессов в организме. Определение плотных образований при УЗИ или КТ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость уролитиазом составляет 1,5%, а распространенность 5,2%. В развитых странах заболеваемость у мужчин 12%, у женщин 5%, у детей 10%. Более 1 млн жителей США лечения камней почек и мочевыводящих путей, а общий уровень заболеваемости населения при этом достигает 510%. В России на долю мочекаменной болезни в структуре урологической заболеваемости приходится от 28,3 до 33,9%.

ЭТИОЛОГИЯ По сравнению со взрослыми, у детей в основе этиологии лежит нарушение обмена веществ – генетически опосредованное или приобретенное. Выявление метаболических нарушений является необходимым условием предотвращения рецидивов камнеобразования, которая наблюдается у % детей, или быстрое прогрессирование нефролитиаза.

ФАКТОРЫ РИСКА Генетические мутации (мутации генов транспортных белков эпителия канальцев) Аномалии почек и мочевыводящих путей (единственная почка, сужение мочевых путей) Неправильное питание (избыток животных белков), дефицит витаминов A и группы B, употребление воды с определенными физико-химическими свойствами Гиподинамия (постельный режим, образ жизни) Препараты (сульфаниламиды, особенно короткого действия, избыток витамина C) Инфекция почек и мочевыводящих путей Хронические воспалительные заболевания ЖКТ

КЛАССИФИКАЦИЯ МКБ 1. По локализации в органах мочевой системы a. в почках (нефролитиаз) b. в мочеточниках (уретеролитиаз) c. в мочевом пузыре (цистолитиаз) 2. По виду камней a. ураты b. фосфаты c. оксалаты d. цистиновые камни и др. 3. По течению болезни a. первичное формирование камней b. Рецидивирующее формирование камней 4. Особые формы мочекаменной болезни a. коралловидные камни почек b. камни единственной почки c. мочекаменная болезнь у беременных

МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ КАМНЕЙ Др. Рэнделл был первым, кто объяснил рост оксалатно-кальциевых камей. 1)Первый путь : формирование «свободной частицы" либо в системе сбора почек, либо вдоль нефрона (характерна при цистинурии, вторичной гипероксалурии ) 2)Второй путь: необходимо ядрышки кристаллов, образующиеся в просвете нефрона в местах повреждения клеток, в результате чего кристаллы прикрепляются и растут. 3)Третий путь: кристаллы в моче могут прикрепиться к месту воздействия интерстициальных апатитовых депозитов после потери нормального уротелиального покрытия почечного сосочка (типичен для кальциево-оксалатных камней и большинства других типов камней) Pediatric Nephrology May; 25(5): 831–841.

Гипероксалурия избыточное выведение с мочой оксалатов, превышающее 45 мг/сут. Нормальный уровень оксалатов с экскрецией мочи составляет 45 мг (440 мкмоль) за сутки. У мужчин несколько выше нормального уровня (48 мг / сут у мужчин и 32 мг / сут у женщин), но это в основном зависит от конституции человека. У ДЕТЕЙ не более 5 ммоль/кг Риск образования камней в почках зависит от общей абсолютной экскреции и от общей концентрации оксалатов.

МЕЖДУНАРОДНАЯ СТАТИСТИКА Гипероксалурия большая проблема в развитых странах. В Японии рост заболеваемости Са-оксалатными камнями сопровождается изменениями в диете (повышение потребления животного белка и жира, оксалатов). 30 миллионов человек в США имеют МКБ, самый распространенный тип камней в почках оксалата кальция. У детей распространенность МКБ случаев на 100 тыс., Мальчики, согласно статистике, и заболевают раньше, и болеют в 1,32,1 раза чаще, чем девочки. МКБ у детей чаще связана с генетическими аномалиями

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРОКСАЛУРИИ Первичная гипероксалурия (типы I, II и III) Вторичная кишечная гипероксалурия Пищевая гипероксалурия

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРОКСАЛУРИИ Было доказано, что гипероксалурия способствует образованию кристаллов. Мочевой оксалат, в основном, эндогенного происхождения, лишь 10% поступают с пищей. Все известные в настоящее время типы первичных гипероксалурий (PH I-III) редкие, аутосомно- рецессивные заболевания с нарушением метаболизма глиоксилата.

При ГОУ I типа снижена или отсутствует активность специфического для печени пероксисомальной аланина – глиоксилат аминотрансферазы (AGT). Распространенность заболевания составляет около 2: В пероксисомах AGXT преобразует глиоксилат в аминокислоту глицин, которая затем используется для изготовления ферментов и других белков. глиоксилатглицин

The AGXT gene is located on the long (q) arm of chromosome 2 at position 37.3 мутация глиоксилат оксалат кальций Соли кальция

ГОУ II встречается еще реже, 1/10 всех первичных гипероксалурий. Повышенная экскреция с мочой оксалатов и L- глицериновой кислоты из-за дефекта Д- глицерат дегидрогеназы и гидроксипируват редуктазы Клинически PH II протекает, как правило, более мягче, симптомы могут быть клинически сходны с PH I. Глицерат - дегидрогеназа гидроксипируватD-глицерат GRHPR

ГОУ III возникает из-за мутаций в HOGA1. Мутация приводит к увеличению активности митохондриальной 4-гидрокси-2-оксоглутарат альдолазы, что приводит к избыточному производству оксалата.. Мутация гена HOGA1 митохондриальная 4 -гидрокси-2 - оксоглутарат альдолаза оксалаты

ВТОРИЧНАЯ КИШЕЧНАЯ ГИПЕРОКСАЛУРИЯ Повышенная способность кишечника всасывать оксалаты после хирургических вмешательств в барокамере по поводу ожирения, некротический энтероколит. Вторичный гипероксалурия у детей часто встречается при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона ) или синдромы мальабсорбции ( муковисцидоз, целиакия), заболевания билиарного тракта и поджелудочной железы. Отсудствие Oxalobacter formigenes, разрушающего кишечный оксалат, например, в результате лечения антибиотиками. Мальабсорбция Повышение неабсорбированных ЖК кальций Кальциевые компоненты Свободный кальций оксалаты Оксалат Реабсорбция

ПАТОГЕНЕЗ ПИЩЕВОЙ ГИПЕРОКСАЛУРИИ В результате повышенного потребления продуктов богатых щавелевой кислотой Низкий кальций в рационе. Потребление повышенного количество аскорбиновой кислоты. Патология в клеточной мембране или изменения транспортного механизма оксалата клеточной мембраны аномально высокое поглощение пищевого оксалата.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Униформна микро- и реже макрогематурией приступами почечной колики Нефро-, уролитиаз Нефрокальциноз - > почечная недостаточность Олигурия или анурия Потеря аппетита, тошнота и рвота Озноб, лихорадка Бледность кожи, связанная с анемией, активацией РААС Отеки рук и ног

Первые симптомы гипероксалурии развиваются в течении 5 лет жизни. Осаждения оксалата в других органах: кости, суставы, глаза, сердце Особенно кости (основное хранилище избытка оксалатов). Это приводит к увеличению костной резорбции и уменьшения активности остеобластов.

Так как симптомы возникают относительно поздно и связаны с серьезными осложнениями, все пациенты, которые имеют камни должны быть обследованы на гипероксалурию. Наличие этого заболевания у братьев и сестер может позволить раннее диагностирование и заблаговременное лечение. Экскреция оксалатов, как правило, больше, чем 100 мг / сут в обоих типах первичной гипероксалурии. Биопсия печени может быть полезна в определении того, какой тип фермента является дефектным ( аланин- аминотрансфераза, глиоксилат или D – глицериновая дегидрогеназа ). Первичная гипероксалурия может привести к почечной недостаточности из-за нефрокальциноза.

При кишечной ГОУ - хроническая диарея, обезвоживание, гипоцитратурия в дополнение к гипероксалурии Симптомы причинного поражения кишечника (снижение всасывания жиров, стеаторея, недостаточность поджелудочной железы, билиарный цирроз печени). местное раздражение и системная реакция организма жжение в полости рта, глотки и пищевода Диарея брадикардия сердечная аритмия сердечная и почечная недостаточность в редких случаях судороги и потеря сознания.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА В результате нарушения оттока мочи возникают пиелоэктазия, гидронефроз, расширение мочеточника с атрофией почечной паренхимы. Пиелонефрит вплоть до расплавления паренхимы. Склероз со склерозированной жировой клетчаткой (жировое замещение почки) На месте обтурации камнем может образоваться пролежень с перфорацией мочеточника

Первичная гипероксалоурия у детей, поляризующая микроскопия Световая микроскопия

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ : Оксалаты в крови выше Кристаллы оксалатов в моче мг, до 100 мг глиоксиловой кислоты и гликолат Микрогематурия Небольшая протеинурия до 0,066% Умеренная канальцевая дисфункция Маркеры нестабильности цитомембран (экскреция с мочой этаноламина, липидов, перекисей, повышение активности фосфолипидов и т. д.) и снижение антикристаллобразующей способности мочи Предварительное обследование на ГОУ1 включает суточную мочу на оксалаты, креатинин и гликолат ; оксалаты плазмы

Микроскопия осадка мочи Цитология а) окраска по Папаниколау б) по Романовскому- Гимзе

УЗИ: камни мозговом слое или диффузный нефрокальциноз. При ХПН при ГОУ1: диффузный корковый нефрокальциноз который трудно отличить от общей картины" терминальной почечной недостаточности. При биопсии: кристаллические отложения оксалатов с диффузными изменениями неатрофированных канальцев, характеризуются расширением просвета, уплощением клеток эпителия, потерей щеточной каймы проксимальных канальцев, увеличенными ядрами с грубыми цитоплазматическими вакуолизациями. Кишечная гипероксалурия характеризуется высоким содержанием оксалатов ( 80 мг / сут и более) и hypocalciuria, с экскрецией кальция с мочой обычно составляет менее 100 мг / сут.

Описание рентгена и УЗИ

В настоящее время рекомендуемыми методами анализа являются рентгенофазовый анализ (РФА), инфракрасная спектрометрия (ИКС) и поляризационная микроскопия с микрозондовым анализом (ПМ). при повышении экскреции кальция с мочой выше 5 ммоль/сут выполняется тест с кальциевой нагрузкой

Биопсия печени. Окончательный диагноз требует оценки функций и AGT иммунореактивности в печеночной ткани (не менее 2 мг), если диагноз не был установлен на молекулярном уровне Анализ ДНК. Пациенты с ГОУ1 часто гетерозиготны, поэтому мутации не выявляются, что делает анализ ДНК неприменимым для диагностики Биопсия ворсин хориона при наличии семейных случаев

При СКФ

ЛЕЧЕНИЕ Консервативная терапия сразу при установлении диагноза: Прием большого количества жидкости 3 л/м 2/сутки (назогастральный зонд, гастростома у грудных детей) Витамин В6 (пиридоксин) в начальной дозе 5 мг / кг в день, но не более 20 мг / кг в день для уменьшения выведения оксалатов с мочой на < 30% Подщелачивание мочи пероральным цитратом калия в дозе 0,10-0,15 г / кг в день (0,3-0,5 ммоль / кг), пока СКФ сохраняется. Диета 5 с исключением продуктов с повышенным содержанием витамина С и щавелевой кислоты, мясо и рыбу в отварном виде

Oxalobacter formigenes безопасна, приводит к значительному снижению уровня оксалатов плазмы и мочи. …(OXB, НС -1, VA3, OxCr, OxWR ) Lactobacillus plantarum (Российские данные) также снижает уровень оксалатов и применяется для получения препаратов и продуктов питания

Малоинвазивные методы: экстракорпоральной ударно- волновой литотрипсии ( УВЛ ), полужесткие уретерореноскопии (URS ), гибкие уретерореноскопии (РИР ), черескожная нефролитотомии ( PCNL ) и лапароскопические подходы в настоящее время установлены для интервенционного лечения камней. Открытые операции были вытеснены вышеуказанными методами.

Рекомендуется избегать любых форм диализа без крайней необходимости и рассмотреть преимущественно трансплантационные методы лечения PH1 пациентов с прогрессирующим ПН. Рекомендуется гемодиализ во время и после трансплантации органов у пациентов с системным заболеванием / или с недостаточным оттоком мочи в начале и после трансплантации

СТРАТЕГИЯ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ Рекомендуется сочетанная трансплантация печени и почки, одновременно или последовательно в зависимости от состояния пациента Трансплантация должно быть запланировано до системного оксалоза, то есть до стадии ХБП 4 Нет никакого научного обоснования изолированной трансплантации почки, и его следует рассматривать только для отдельных взрослых пациентов с подтвержденным эффектом лечения B6

Прогноз при ГОУ зависит от раннего начала лечения и последующего ведения пациента Без лечения: прогноз для этих пациентов оставляет желать лучшего Почечная недостаточность у 50% больных с ГОУ в возрасте 15 лет и у 80% в возрасте 30 лет Диализ не удаляет оксалаты из сыворотки крови Если консервативное лечение малоэффективно, может развиться нефрокальциноз, с последующей почечной недостаточностью. В этой ситуации, трансплантацию почки желательно проводить вместе с трансплантацией печени. Примерно у половины больных развивается терминальная стадия почечной недостаточности, а смертность, особенно у грудных детей, высокая (> 50%)

Прогноз при кишечной и пищевой гипероксалурии является благоприятным, если пациент получает правильно подобранное лечение и соблюдает установленную диету. Для контроля эффективности лечения надо регулярно проверять анализ мочи каждые 24 часа

Пациенты после трансплантации: Жирная линия трансплантация только почки Тонкая линия трансплантация почки и печени.(N = 87) 25. (N = 87) 25.

Decline of renal function in group 2 children during follow- up and clinical events. Group 2, n=7, defined by decline in GFR of more than 20 ml/min per 1.73 m 2. Patients 1, 2, 3, and 6 were treated by hemodialysis once end-stage renal disease was reached, patient 4 was pre-emptively transplanted (liver–kidney transplantation), and patients 5 and 7 are still on conservative treatment. APN, acute pyelonephritis.

В последнее время получены результаты, свидетельствующие о влиянии грамотрицательного облигатного анаэроба Oxalobacter formigenes на концентрацию оксалата в моче. Бактерия в организме снижает абсорбцию оксалатов в просвете кишечника с дальнейшим снижением их концентрации в плазме и моче. Данный микроорганизм использует в процессе своей жизнедеятельности экзогенный оксалат в качестве источника энергии для своего выживания. Oxalobacter formigenes имеет два ключевых фермента – оксалил- Ко Адекарбоксилаза и формил-Ко Атрансфераза. Эти ферменты осуществляют метаболические превращения оксалата в просвете толстой кишки. Исследование Duncan S. и соавт. на добровольцах показало, что после приема 500 мг O. formigenes уровень экскреции снизился с 3 мг/ч до 1,9 мг/ч при назначении одинаковой оксалатной диеты в количестве 2 ммоль оксалата/70 кг массы тела. Многие исследования показали низкую частоту встречаемости O. formigenes у больных с оксалатным уролитиазом (26-46%), по сравнению со здоровыми (60-77%). В опытах на крысах M. Hatch и соавт. доказали, что, помимо влияния на абсорбцию оксалата, O. formigenes индуцируют его секрецию в просвете толстой кишки, тем самым вызывая снижение концентрации эндогенного и алиментарного оксалата в моче. У больных с первичной ГОУ назначение внутрь O. formigenes в течение 1 месяца приводило к снижению экскреции оксалатов в моче. А применение этого микроорганизма у детей с наследственным оксалозом показало, что ГОУ значительно уменьшалась.

Клиника Майо, Миннесота, является одним из ведущих клинических и научно-исследовательских центров, занимающийся изучением первичной ГОУ. Задачами центра являются обеспечение всеми возможными ресурсами для диагностики и лечения пациентов с первичной ГОУ. Центр занимается выявлением факторов для дальнейшего прогноза потери почечной функции у пациентов с первичной ГОУ, а также разработывает эффективные методы лечения. Клиникой Майо были разработаны программы по уходу за детьми и взрослыми, учитывая их состояние. Все диагностические и лечебные мероприятия для пациентов координируется через этот центр, в том числе и трансплантация почек и печени, а также все виды диализа - все в партнерстве с лечащим врачом пациента. Кроме того, центр предлагает пациентам возможность участвовать в клинических испытаниях, тестирующих новые подходы в лечении.

Литература: 1. Hoppe B, Latta K, von Schnakenburg C, et al; Primary hyperoxaluria--the German experience. Am J Nephrol May-Jun;25(3): Epub 2005 Jun Raju DL, Cantarovich M, Brisson ML, et al; Primary hyperoxaluria: clinical course, diagnosis, and treatment after kidney failure. Am J Kidney Dis Jan;51(1):e Author: Bijan Shekarriz, MD; Chief Editor: Bradley Fields Schwartz, DO, FACS, Apr 5, 2013http://emedicine.medscape.com/article/ overview#aw2aab6b4 4. Genetics Home Reference, Genetic Testing Registry - Repository of genetic test information (1 link) pharmacognosy magazinehttp:// 7. Hyperoxaluria, primary, type Ihttp:// 8. Nature Reviews Nephrology 8, (August 2012) 9.GeneReviews, Gill Rumsby, PhD, FRCPath Consultant Clinical Scientist, Clinical Biochemistry,University College London Hospitals, London, United Kingdom, December 2, 2008