ЛЕКЦИЯ 2 ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НЕРВНО- ПАРАЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Нейротоксичность Способность химических веществ вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. Токсический процесс Токсический процесс проявляется нарушением механизмов нервной регуляции жизненно важных систем и органов, а также памяти, мышления, эмоций, поведения и др.

Химический синапс

Химические структуры нейромедиаторов

Передача нервного импульса По типу нейромедиатора: - холинэргическая (М- и Н-чувствительная) - ГАМК-эргическая - глутамэргическая - глицинэргическая - адренэргическая - дофаминергическая - серотонинергическая - опиоидная и др.

Классификация химических веществ, действующих на генерацию, проведение и передачу нервного импульса По основному проявлению тяжелой интоксикации По скорости формирования токсического процесса 1. Судорожного действия 1. Быстрого действия (скрытый период - минуты) ФОС, карбаматы, Бициклофосфаты, норборнан, Тетанотоксин, гидразины ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, сакситоксин, тетродотоксин, гидразины 2. Паралитического действия 2. Замедленного действия (скрытый период часы, сутки) Сакситоксин, тетродотоксин, ботулотоксин Ботулотоксин, тетанотоксин

Классификация нервно-паралитических ОВ 1. Действуют на холинреактивные синапсы 1.1. Ингибиторы холинэстеразы: ФОС, карбаматы 1.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения АцХ ботулотоксин 2. Действуют на ГАМК- реактивные синапсы 2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК: Производные гидразина 2.2. Антагонисты ГАМК (ГАМК- листики): Бициклофосфаты, норборнан 2.3. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК: тетанотоксин 3. Блокаторы Na + -ионных каналов возбудимых мембран Тетродотоксин, сакситоксин

Вещества судорожного действия Ингибиторы холинэстеразы ФОС, карбаматы ГАМК-листики бициклофосфаты норборнан Ингибиторы синтеза ГАМК гидразины Блокаторы высвобождения ГАМК тетанотоксин

Механизмы генерации судорожного синдрома Активация процессов возбуждения Угнетение процессов торможения Прямая активация возбудимых мембран нервных клеток Блокада потсинаптических рецепторов тормозных нейромедиаторов Активация постсинаптических рецепторов возбуждающих нейромедиаторов Уменьшение количества тормозного нейромедиатора Увеличение количества возбуждающего нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель Блок высвобождения тормозного медиатора

Ингибиторы холинэстеразы - необратимого действия Фосфорорганические соединения (ФОС) Зарин, зоман, табун, Хлорофос, дихлофос, Фосфакол, армен - обратимого действия Производные карбаминовой кислоты (карбаматы)

Фосфорорганические соединения 20 марта 1995 г. - теракт в Токийском метро: погибло 11 человек, 80 находились в тяжелом состоянии массовое поражение зарином

В воде гидролизуются с образованием нетоксичных продуктов

Сравнительная характеристика Свойства ЗаринЗоманVX Название Изопропил метилфосфонамид пинаколиновый эфир метилфторфосфоно вой кислоты О-этил-S-2- диизопропиламиноэ тилметилфосфонат Молярная масса ,2267,4 Агрегатное состояние Жидкость без цвета и запаха, хорошо растворим в воде и орг. растворителях Прозрачная жидкость с легким запахом камфоры. Плохо растворим в воде. Жидкость янтарного цвета, напоминающая машинное масло. Ткип = °С LCt 50 г*мин/м 3 0,035-0,10,025-0,050,005-0,035

Токсикологическая характеристика Симптомы отравления: - головная боль - миоз, - светобоязнь, - затруднение дыхания - боль в груди - мышечные фасцикуляции, судороги VX Применяется в виде аэрозоля. Возможно поступление через кожные покровы кумуляция.

Профилактика и помощь при отравлении ФОС кодируются тремя зелеными кольцами Противогаз и средства защиты кожи обмундирование задерживает попадание ФОС на 30 мин, ОЗК, ИПП Антидоты: - Атропин, метацин, апрофен (М- холиноблокатор) -Диэтиксим (реактиваторы холинэстеразы) -Диазепам (противосудорожное ЛС)

Производные карбаминовой кислоты (карбаматы) Ингибиторы обратимого действия -Физостигмин (профилактика возможного отравления БОВ) -Галантамин Пестициды (крысы перорально) -Карбарил (LD мг/кг) -Пропоксур (LD мг/кг) -Диоксакарб (LD мг/кг) -Бендиакарб (LD мг/кг) -Альдикарб (LD 50 1 мг/кг) Определяет токсичность соединения Симптомы отравления такие же как у ФОС, но менее выражены по продолжительности

Токсикологическая характеристика Пути поступления: - ингаляционный - трансдермальный (токсичность ниже) Симптомы: - боли в животе - тошнота - рвота - понос

Конвульсанты, действующие на ГАМК- ергическую нейромедиаторную систему ГАМК формирует ингибиторный постсинаптический потенциал (усиление проницаемости возбудимых мембран для Cl - ) - гиперполяризация (потенциал покоя)

Ингибиторы синтеза ГАМК антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзима ДГК) - гидразины

Токсикологическая характеристика производных гидразина H 2 N – NH 2 Б/цв, маслянистая, гигроскопическая жидкость, поглощает из воздуха СО 2 и О 2 Запах аммиака Ткип. = 113,5°С Легковоспламеняющееся вещество. На воздухе горит синим пламенем Хорошо растворяется в воде, спиртах, нерастворим в орг. Растворителях Сильный восстановитель

Соединения гидразина Известно более 50 соединений гидразина: N 2 H 4 ·HCl N 2 H 4 ·H 2 SO 4 Соли гидразина бесцветны, хорошо растворимы в воде. Ядовиты! Применение: -восстановитель золота, серебра, платины из растворов солей; -проявитель в фотографии; -противотуберкулезные ЛС (тубазид, фтивазид) -горючее топливо для реактивных двигателей и зенитных ракет (США)

Структура антагонистов пиридоксальфосфата

Токсикологическая характеристика производных гидразина LD 50 (грызуны) 60 мг/кг, диметилгидразин 33 мг/кг. 0,4 мг/л – опасная концентрация -Раздражение верхних дыхательных путей (сухость, першение, кашель, боль за грудиной) -Резь в глазах, слезотечение -Тошнота, рвота -Метгемоглобинемия, гипоксия (цианоз) -Удушье, чувство страха, бессонница, психоз -Потеря сознания, клонические и тонические судороги -Поражение печени и почек (отсроченное)

Профилактика и лечение отравлений техника безопасности работы с ракетным топливом Деконтаминация кожи Промывание глаз Очищение дыхательных путей Раннее лечение токсического отека легкого Противопоказан адреналин (бронхоспазм) Витамин В 6 (биохимический антагонист) 5% р-р 25 мг/кг через каждые 2 ч Диазепам 5-10 мг/кг Фенобарбитал Клозапин

ГАМК-листики (антагонисты ГАМК) Взаимодействуют с ГАМК-рецепторами: - экранирование рецептора - изменение чувствительности к нейромедиатору Деполяризация возбудимых мембран и повышение чувствительности нейронов к возбуждающим веществам - алкалоиды (бикукуллин) - норборнан - бициклофосфаты - силатраны

Токсикологическая характеристика бициклофосфатов, норборнана Применяют в лабораторных исследованиях при изучении физиологии и биохимии ЦНС. Токсичен при всех способах введения. 0,07-0,2 мг/кг

Токсикологическая характеристика бициклофосфатов Вызывают приступ судорог, но не обладают антихолинэстеразной активностью. Изучались с военными целями. Токсичность зависит от строения R. LD 50 (грызуны) 0,05 мг/кг ~ зарин

Токсикологическая характеристика бициклофосфатов Плохо растворимы в воде. Через кожу не проникают. П/к, в/м, в/в, ингаляционной, через ЖКТ Скрытый период 30 мин Повышение рефлекторной деятельности. Учащение дыхания, тошнота, рвота Беспокойство, чувство страза, галлюцинации. Дрожание конечностей

Медицинская защита Барбитураты, бензодиазепины Кетамин Аминоуксусная кислота

Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК Тетанотоксин блокирует выброс ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. Рецептор напоминает структуру рецептора тиреотропина Сигуатоксин

Токсикологическая характеристика тетанотоксина Тетаноспазмин (белок из двух субъединиц) вырабатывается Clostridium tetani, возбудителем столбняка. Токсичная доза для человека 0,2-0,3 мг. Исследовался в военных целях. Боевое применение маловероятно. Рассматривается как диверсионный агент Неустойчив при нагревании. Не проникает через ГЭБ.

Токсикологическая характеристика тетанотоксина Тоническое сокращение мышц спины и шеи Скрытый период может длиться несколько суток. Общие проявления недомогания, спазм жевательной мускулатуры и других групп мышц. Тонические судороги.

Медицинская защита - организация профилактических прививок (иммунизация столбнячным анатоксином) - своевременное выявление пораженных - подготовка и проведение эвакуации Перед эвакуацией для профилактики судорожного синдрома: нейроплегическая смесь: 2,5% раствор аминазина - 2,0; 2% раствор пантопона - 1,0; 2% раствора димедрола - 2,0; 0,05% раствора скополамина - 0,5. Через 30 минут внутримышечно мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины - малоэффективны при поражении тетанотоксином.

Вещества паралитического действия Блокаторы высвобождения АцХ Ботулотоксин Блокаторы натриевых каналов Тетродотоксин Сакситоксин

Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина

Ботулотоксин Нейротоксин белковой природы, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum (анаэроб). LD50 0,001 мкг/кг C 6760 H N 1743 O 2010 S 32 Табельное отравляющее вещество армии США. Аэрозоль XR. Не имеет вкуса, цвета, запаха. Разрушается при кипячении (5-10 мин), при вымачивании в 1% растворе пищевой соды. Не разрушается в желудочном соке.!

Токсикологическая характеристика ботулотоксина Избирательно блокирует высвобождение АцХ в нервно-мышечных синапсах Латентный период 36 часов. Действие продолжительно (до нескольких недель). Симптомы отравления: - глазная симптоматика (туман, «мушки», мидриаз, косоглазие) - головные боли - тошнота, рвота - головокружение - ломота в конечностях

Блокаторы натрий-ионных каналов возбудимых мембран Гуанидиновая группа тетродотоксина по форме и размерам похожа на гидратированные ионы Na. Закупорка канала отсутствие способности проводить нервные импульсы.

Токискологическая характеристика тетродотоксина небелковый яд животного происхождения, нейропаралитического (курареподобного) действия. Рыба фугу (печень, икра), калифорнийский тритон и др.

Токискологическая характеристика тетродотоксина С 13 Н 21 N 3 O 10 Т пл = 225°С LD 50 0,008 мг/кг (мыши в/м) 0,01 мг/кг человек Токсичность связана с наличием гуанидиновой группы Менее активен, чем батрахотоксин и сакситоксин

Этапы отравления тетродотоксином 1-ый (5-45 мин) - Пероральные онемение и парестезии, с или без желудочно-кишечными симптомами (в основном тошнота). 2-ой (10-60 мин) - Лингвальное онемение, онемение лица и других областей. Частичный паралич, нарушение координации. Невнятная речь. 3-ий (15 мин-несколько часов) - Полный паралич, дыхательная недостаточность, расширение зрачка. Пациент находится в сознании. 4-ый (2-24 ч) - Тяжелая дыхательная недостаточность, гипоксия, гипотензия, брадикардия, аритмии сердца. Может произойти потеря сознания.

Принципы лечения - Антидота на данный момент не существует. - Лечение: - промывание желудка - ИВЛ - поддерживающая терапия: В/м р-р тиамина бромида и прозерина При судорогах р-р диазепама. В тяжелых случаях - гемосорбция

Токсикологическая характеристика сакситоксина LD 50 per os (мыши) 0,008 мг/кг Человек 0,004-0,01 мг/кг Сакситоксин (C H N O ) - нейротоксин небелковой природы, продуцируемый динофлагеллятами может быть выделен из двустворчатых моллюсков, например Saxidona giganteus – съедобный моллюск. В хгг. Активно изучался военным ведомством США

Отравление сакситоксином Симптомы отравления проявляются в течение мин. - онемение губ и языка, лица и шеи, рук и ног - сокращение моторных функций - речь нечленораздельна - учащенное дыхание, возможна остановка через 2-24 часа Лечение симптоматическое, токсин выводится с мочой (возможно назначение диуретиков).

Профилактика поражений - фильтрующий противогаз (органы дыхания) - р-р NaHCO 3 или теплая вода с мылом (кожа) - неизвестный предмет (например, ампула) засыпать углем-катализатором - сообщить в полицию и отдел гражданской обороны - работать в перчатках и противогазе

Принципы оказания неотложной помощи - применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим. - подготовка и проведение эвакуации

Медицинская защита - индивидуальные средства защиты - экспертизы воды и продовольствия в очаге заражения - запрет на использование воды из непроверенных источников - обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности - проведение частичной санитарной обработки (ИПП) в зоне химического заражения - санитарная обработка пораженных на этапах медицинской эвакуации - применение антидотов и средств симптоматической терапии, доврачебной и первой врачебной помощи - подготовка и проведение эвакуации