An agency of the European Union Регуляторные аспекты теста «Растворение» в Европейском союзе Конференция по тесту «Растворение», исследованиям биоэквивалентности и процедуре «биовейвер» 6-7 октября 2011 г., Москва, Россия Evangelos Kotzagiorgis Quality of Medicines Sector EMA

2 План лекции Общие положения Руководство Примеры Заключение

3 Общие положения Что такое «Растворение»? Физический смысл: процесс перехода твердого вещества в раствор Биофармацевтический смысл: Количество действующего вещества в твердой дозированной ЛФ, которое растворяется в единицу времени при стандартизованных условиях на границе «твердое тело-жидкость», температуре и составе среды

4 Почему важно проводить тест «Растворение»? Note For Guidance On Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) Кол-во ЛВ, высвободившееся в условиях in vitro предназначено для оценки поведения ЛС in vivo. …определение характеристик ЛС по показателю «Растворение» должны рутинно применяться на стадии разработки Общие положения

5 Почему важно проводить тест «Растворение»? Обеспечивает надлежащий контроль за процессом – повышает качество ЛС, что обеспечивает повышение его эффективности и безопасности. Уменьшает время и ресурсы на разработку ЛС – меньше исследований in vivo: биовейвер, основанный на IVIVC или БКС. Общие положения

6 Почему важно проводить тест «Растворение»? Помогает понять механизм высвобождения для ЛС с модифицированным высвобождением Определяет стабильность характеристик высвобождения ЛС Является физическим тестом, который помогает оценить изменения ЛС

7 Тест «Растворение» во время разработки Для понимания механизма высвобождения ЛФ с модифицированным высвобождением Для валидации производственного процесса В дополнение к исследованиям биодоступности, в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности Общие положения

8 Тест «Растворение» и IVIVC Дискриминирующий метод Установление корреляции In Vitro –In Vivo Тест «Растворение» и действующее вещество Истинное растворения(Ph.Eur ) Кажущееся растворение (Ph.Eur )

9 Общие положения Тест «Растворение» и биоэквивалентность Чтобы в некоторых случаях показать сходство между разными ЛФ одного и того же ЛС и препарата сравнения (процедура «биовейвер» для изменения ЛФ во время разработки ЛС и воспроизведенных ЛС) Для установления посерийной однородности ЛС для выбора пригодной серии для исследований in vivo.

10 Тест «Растворение» и контроль качества Чтобы получить информацию о сериях исследуемого и референтного препарата для исследований БД/БЭ и КИ для подтверждения норм спецификаций контроля качества. Определяет стабильность характеристик высвобождения ЛС. В контроле качества для подтверждения однородности производственного процесса – дискриминирующий метод Общие положения

11 Тест «Растворение» и качество через разработку (QbD) Отражает клиническое действие ЛС. Позволяет понять, какие критические параметры влияют растворение Критические показатели качества Критические параметры производства Как средство при разработки ЛС Более устойчивый процесс Посредством контроля ключевых параметров достигает необходимый профиль высвобождения Общие положения

12 План лекции Общие положения Нормативная документация Примеры Заключение

13 Рекомендации Европейской Фармакопеи(5.17.1) аппарат для теста «Растворение» среда растворения (состав, объем и температура) скорость вращения мешалки или скорость потока время, способ и объем отбираемых проб, либо условия для непрерывного мониторинга метод количественного определения нормы

14 Аппарат для теста «Растворение» (Ph.Eur.) Вращающаяся корзинка Лопастная мешалка Качающийся барабан Проточная ячейка Лопасть над диском Cell method Вращающийся цилиндр Европейская Фармакопея

15 Рекомендации Европейской Фармакопеи(5.17.1) Среда растворения условия предельного разбавления: объем среды растворения должен превышать объем, необходимый для получения насыщенного раствора в 3-10 раз. обычно водные среды растворения. pH среды растворения обычно от 1 до 8. может содержать ферменты, ПАВ (или другие органические и неорганические вещества) деаэрация среды для удаления растворенных газов (особенно для проточной ячейки) перечень рекомендуемых сред растворения

16 Рекомендации Европейской Фармакопеи(5.17.1) Скорость вращения мешалки или скорость потока обычно от 50 до 100 об/мин не должна превышать 150 об/мин для проточной ячейки скорость потока обычно составляет мл/мин

17 Рекомендации Европейской Фармакопеи(5.17.1) Нормы Нормы спецификации приводятся как количество (Q) ЛВ, высвободив- шегося в течение установленного времени, в процентах от содержа- ния, заявленного на этикетке.

18 Q=75-80% (обычно не более 80%, т.к. надо сделать допущения для норм количественного определения и однородности дозирования). Должны быть установлены на основании данных, полученных в испытании по показателю «профиль растворения». Необходимо соотнести с уже существующими данными (по сериям для клинических исследований). Серии с приемлемыми результатами в данном испытании также должны удовлетворять нормам. Нормы

Испытание «Растворение» для трансдермальных ЛФ Лопасть над диском Метод ячейки Вращающийся цилиндр Испытание «Растворение» для липофильных твердых дозированных ЛФ (Особых): проточная ячейка European Pharmacopoeia Other dosage forms

20 Достаточная дискриминирующая способность между сериями ЛС с точки зрения критических параметров производства, влияющих на БД Подтверждение посерийной однородности серий ЛС для КИ, исследований БД и рутинных производственных серий Определение стабильности характеристик высвобождения ЛС. Note For Guidance On Quality of modified release products- section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Разработка методики теста «Растворение»

21 …в зависимости от ЛФ такие параметры как растворение…должны рассматриваться на стадии разработки ЛС. Разработка исследований должна быть направлена на установление… характера высвобождения… Процесс высвобождения… обычно представлен распадаемостью и растворением… Note For Guidance On Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) Нормативная документация Общие требования к тесту «Растворение»

22 выбор методики теста «Растворение»… должен учитывать результаты исследований in vivo … и по возможности должен состоять из исследования, коррелирующего высвобождение in vitro с результатами in vivo для установления достоверных норм (критериев приемлемости испытания in vitro NfG on Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) Нормативная документация Разработка методики теста «Растворение»

23 Данные изменения [от первоначального состава до последующих изменений] могут влиять на свойства ЛС. Поэтому рекомендуется, чтобы разработанная методика теста «Растворение» in vitro была способна выявлять изменения, которые могут влиять на эффективность и безопасность ЛС Note For Guidance On Quality of modified release products- section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Разработка методики теста «Растворение»

24 Дискриминирующая способность теста «Растворение» для рутинного контроля качества может быть установлена путем сравнения данных in vitro и данных БД разных ЛФ. При установлении IVIVC тест «Растворение» может быть использован для оценки поведения ЛС in vivo, при отсутствии IVIVC он может быть использован только как метод контроля качества. Note For Guidance On Quality of modified release products-section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация дискриминирующая способность

25 В большинстве случаев для установления сходства профили растворения необходимо сравнивать. Это можно сделать методами моделей или модель-независимыми методами. Очень часто это расчет f2 Note For Guidance On Quality of modified release products-section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Сравнение профилей растворения

26 Спецификация критических показателей качества ЛС, таких как растворение, должна устанавливаться на серии ЛС, для которой подтверждена БЭ. Если иное не обосновано, спецификации теста «Растворение» in vitro, используемые для контроля качества, должны устанавливаться на основании профиля растворения для серии ЛС, биоэквивалентной препарату сравнения. Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr**) Нормативная документация Разработка спецификаций

27 … установление IVIVC может …помочь в разработке спецификации и применяться для упрощения принятия некоторых регуляторных решений… Note For Guidance On Quality of modified release products-section I (CPMP/QWP/604/96) Четкая корреляция в последующем может сделать необязательным проведение исследований биоэквивалнетности в случае изменения состава ЛС или процесса его производства. ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Нормативная документация Разработка спецификаций

28 В случае установления четкой корреляции между характером высвобождения in vitro и параметрами биодоступности in vivo, in vitro тест может косвенно давать прогноз in vivo поведения, подтверждая биологическую эквивалентность серий при рутинном анализе. Note For Guidance On Quality of modified release products- section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Разработка спецификаций

29 ЛФ немедленного высвобождения Обычно как минимум 80% ЛВ высвобождается за установленное время, чаще всего это 45 мин или менее (Q=75%). Обычно достаточно анализа в одной временной точке, однако может потребоваться введение дополнительных точек для подтверждения. Что процесс растворения проходит нормально. European Pharmacopoeia (2.9.3 & ) Нормативная документация Разработка спецификаций

30 Пролонгированные ЛФ Обычно пробы отбирают в 3 и более временных точках (Ph.Eur & ) : 1.1 точка – предупреждение преждевременного высвобождения ЛВ («dose dumping»). Обычно за это время высвобождается около %. 2.2 точка – определяет профиль растворения – обычно соответствует высвобождению 50% номинального количества ЛВ. 3.Последняя точка подтверждает полное высвобождение, что обычно должно соответствовать более, чем 80% высвобождения. Нормативная документация Разработка спецификаций

31 Пролонгированные ЛФ Приемлемые границы (верхняя и нижняя граница процента высвобождения) определяются для каждой точки и могут быть определены различными способами: зависимыми или нет от установления IVIVC. В любом случае границы должны быть клинически обоснованными. Note For Guidance On Quality of modified release products-section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Разработка спецификаций

32 ЛФ с отложенным высвобождением (Ph.Eur & ): Различный в зависимости от ЛФ (частичное или полное высвобождение при тесте в различных средах с разным значением рН) Кишечнорастворимые ЛФ: не менее 2 точек в 2 тестах или 2 разные спецификации в параллельных тестах 1.Верхняя граница нормы (спустя 1 или 2 ч в кислой среде) 2. Обычно не менее 80 спустя заданный период времени в соответствующем буферном растворе (желательно pH 6,8) Нормативная документация Разработка спецификаций

33 ЛФ с отложенным высвобождением Одна единица ЛС для нераспадающихся ЛФ и несколько – для распадающихся Нормы устанавливают на серии ЛС, на которой проводили исследования БЭ с пригодным поведением in vivo. Испытание ЕФ для кишечнорастворимых ЛС непригодно для распадающихся ЛФ с несколькими единицами ЛС. Для таких ЛС испытания на проверку устойчивости в желудке и растворение должны проводиться на одной системе. Note For Guidance On Quality of modified release products- section I (CPMP/QWP/604/96) Нормативная документация Разработкаспецификаций

34 План лекции Общие положения Руководство Примеры Заключение

35 быстро распадающиеся сублингвальные таблетки быстрое растворение ЛВ в физиологическом диапазоне рН, Установление дискриминирующего теста, применяемого для контроля качества, является сложным. невозможно установить корреляцию in vitro – in vivo в связи с быстрым высвобождением ЛВ из таблетки Пример (1) Сублингвальные таблетки – дозировка ЛС хорошо растворима в воде

36 Note For Guidance On Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) Тест «Растворение» необходимо проводить на стадии разработки ЛС и исследований стабильности, если данная методика в дальнейшем будет использоваться для рутинного контроля качества. По результатам таких исследований [определение характеристик растворения на стадии разработки] может приниматься решение о связи теста «Растворение» с поведением ЛС in vivo Пример (1) Сублингвальные таблетки – дозировка ЛС хорошо растворима в воде

37 Все серии ЛС для КИ соответствуют нормам спецификации по тесту «распадаемость» (

38 Применение: один раз в день Среда растворения: Вода pH 4,5, 0,005% ГПМЦ, натрия лаурилсульфат 0,1% Временные точки:0,5 ч, 1,5 ч и 24 ч. Профили эквивалентны при pH 2,0 и pH 6,0. Нечеткое описание методики теста «Растворение» и ее разработки Пример (2) капсулы с пролонгированным высвобождением – диффузионные матричные системы гранул ЛВ практически нерастворимо в воде

39 Обычно 3 или более временных точек. (Ph.Eur ) 1.Чтобы убедиться, что нет преждевременного высвобождения дозы. 2.Чтобы установить профиль (кривую) растворения. 3.Чтобы убедиться, что высвобождение полное (> 80%). выбор теста «Растворение»… должен быть обоснован. Это необходимо учитывать при исследованиях in vivo… Note For Guidance On Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) Пример (2) капсулы с пролонгированным высвобождением – матриксная система - гранулы

40 Вторая временная точка 1,5 ч не отражает среднего времени высвобождения в течение 24 ч, которое обеспечивает форму профиля растворения Пример (2) капсулы с пролонгированным высвобождением – матриксная система - гранулы Комбинация двух методик теста «Растворение»: одна для начальной части профиля высвобождения, другая – для оставшихся 24 ч.

41 ЛФ: таблетки немедленного высвобождения 200 мг и суспензия для внутреннего применения 50 мг/5 мл. Дополнительные дозировки: таблетки 400, 100 и 50 мг. Гидрофильная матриксная система ГПМЦ. Соотношение вспомогательных веществ одинаково для всех дозировок. Методика теста «Растворение» (вращающаяся корзинка, 75 об/мин, 2% натрия лаурилсульфат, pH 6,8) Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

42 ? Не обеспечиваются условия предельного разведения выбранная методика теста «Растворение» (pH 6,8 и 2 % натрия лаурилсульфата) для дозировки 400 мг должна быть обоснована. На основании типичного времени транзита ЛС в ЖКТ, пролонгированные таблетки будут большую часть времени находиться в кишечнике, таким образом выбирают среду растворения с высоким значением pH (6.8) для отражения преобладающих условий ЖКТ. Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

43 Первоначальное содержание натрия лаурилсульфата 6%. Условия предельного разведения (ЕФ ) ~ четырехкратный объем среды, необходимый для получения насыщенного раствора. Для того, чтобы контроль качества ЛС по показателю «Растворение» был более «биорелевантным», содержание натрия лаурилсульфата было снижено до 2 %. Полное высвобождение: 58 % от насыщенного раствора не соответствует классическому определению условий предельного разведения. Однако данная методика была признана более биорелевантной. ? Не обеспечиваются условия предельного разведения выбранная методика теста «Растворение» (pH 6,8 и 2 % натрия лаурилсульфата) для дозировки 400 мг должна быть обоснована. Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

44 Одна среда растворения. Важно подтвердить, что растворение в кислой среде НЕ приводит к преждевременному высвобождению дозы. Это подтверждается сравнением профилей при pH 1 (без натрия лаурилсульфата), pHs 4,5 и 6,8 (2% натрия лаурилсульфата). ? Не обеспечиваются условия предельного разведения выбранная методика теста «Растворение» (pH 6,8 и 2 % натрия лаурилсульфата) для дозировки 400 мг должна быть обоснована. Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

45 ? Состав среды растворения должен быть обоснован для дозировок 50 и 100 мг, т.к. натрия лаурилсульфат может оказать негативное влияние на дискриминирующую способность методики. Скорость растворения в кислой среде гораздо медленнее, чем в щелочной. Результаты in vivo соответствуют результатам in vitro. В кислой среде в течение 24 ч высвобождение неполное, что повысило уверенность в выборе среды. Итоговое подтверждение – установление IVIVC уровня А. Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

46 ? необходимо показать, что методика теста «Растворение» способная выявить различия между низшими дозировками ЛС. Потому что Существенное снижение скорости растворения при низких концентрациях натрия лаурилсульфата и значительно меньшая дискриминаторная способность для 50 мг и 100 мг Данные in vivo достоверно отражали выбор данной среды. Было показано, что среда растворения с натрия лаурилсульфатом отражает поведение ЛС in vivo для серий ЛФ (с пропорциональным составом) и имеет положительный эффект на дискриминирующую способность методики теста «Растворение» Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

47 ? необходимо показать, что методика теста «Растворение» способная выявить различия между низшими дозировками ЛС. И потому что Для различных дозировок одного и того же ЛС должны использоваться одинаковые …условия теста «Растворение» NfG on Quality of Modified Release Products. Методика принята Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

48 ? Ужесточение норм теста «Растворение» на средних временных точках должно применяться для дозировок 50 & 100 мг в случае отсутствия IVIVC. Нормы устанавливают на основании диапазона данных теста «Растворение» только для серий, исследованных на БЭ. Более широкие границы норм допустимы только при установлении IVIVC уровня А. Нормы теста «Растворение» для средних временных точек были ужесточены на основании данных теста растворение для серий, исследованных на БЭ Пример (3) пролонгированные таблетки 400, 100 и 50 мг – II класс БКС

49 Капсулы наполняют двумя типами пеллет: 50 % дозы – немедленного высвобождения 50 % - отсроченного высвобождения задержка высвобождения на 2 часа обеспечена. Пример (4) LE, пролонгированные капсулы – новый состав!

50 Механизм отсроченного высвобождения – кишечнорастворимая оболочка для второй части дозы. Если время нахождения в желудке менее 2 часов, задержка высвобождения также будет менее, чем 2 часа. Неправильная интерпретация данных растворения! Пример (4) LE, пролонгированные капсулы – новый состав!

51 Серия ЛВ для исследования биоэквивалентности и 2 более низкие дозировки показали сходные профили растворения при рН 1,2; 2,0; 4,5; 6,8. Как и ожидалось, скорость растворения была высокой при рН 1,2, но из-за зависимости растворимости от рН, растворение было медленным и неполным при рН 6,8. Соответствует ли это критериям руководства по проведению процедуры «биовейвер» для разных дозировок ? Один и тот же производитель; OK Линейная фармакокинетика; OK Одинаковый качественный состав; OK НО……… Пример (5) Таблетки с немедленным высвобождением, растворимость ЛВ зависит от рН – высокая при низких значениях, снижается при высоких.

52 Сходны ли профили растворения в одинаковых условиях (pH 1,2, pH 2,0, pH 4,5, and pH 6,8) ? Стоит ли использовать ПАВ при рН 4,5 и 6,8 для интенсификации высвобождения? Пример (5) Таблетки с немедленным высвобождением, растворимость ЛВ зависит от рН – высокая при низких значениях, снижается при высоких.

53 Растворение и тестового, и референтного препаратов при рН 4,5 и 6,8 следовательно, профили растворения не эквивалентны при рН 4,5/6,8. Однако, сниженное высвобождение при рН 4,5 и 6,8 – является следствием истинной низкой растворимости ЛВ и не связано с составом ЛФ. Пример (5) Таблетки с немедленным высвобождением, растворимость ЛВ зависит от рН – высокая при низких значениях, снижается при высоких.

54 Для контроля качества выбирают наиболее подходящую среду растворения, сходную с условиями растворения in vivo (Выбор среды происходит среди условий, сходных с теми, в которые попадает ЛФ после ее приема, на основе физико-химических характеристик ЛВ. Ph. Eur ) Руководствами по исследованию биоэквивалентности не рекомендуется ни создание условий предельного разведения, ни использование ПАВ (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **) Заключение: процедура«биовейвер» для дозировок принята Пример (5) Таблетки с немедленным высвобождением, растворимость ЛВ зависит от рН – высокая при низких значениях, снижается при высоких.

55 Может оказывать неблагоприятное воздействие на характер высвобождения ЛВ из ЛФ для перорального применения. Риск ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО высвобождения дозы Пример (6) влияние алкоголя на ЛС опиоидов с модифицированным высвобождением

56 Все ЛС с модифицированным высвобождением должны проверяться на предмет несовместимости с алкогольными напитками Особенно важно для ЛВ с узким терапевтическим индексом. Качество ЛСКачество ЛС : Особая группа ЛС – ЛС для перорального применения, требующие исследование растворения in vitro в среде, содержащей алкоголь, в том числе ЛС опиоидов Пример(6) влияние алкоголя на ЛС опиоидов с модифицированным высвобождением

57 План лекции Общие положения Руководство Примеры Заключение

58 дискриминирующая методика Позволяет прогнозировать поведение ЛС in vivo (указывать на бионеэквивалентность) Выявляет изменения в составе ЛФ или производственном процессе Отражает/воспроизводит физиологические условия или взаимодействия Может быть использована с целью контроля качества Вопрос: Существует ли «идеальная» методика теста «Растворение» ?

59 На практике Любая методика должна выявлять различия в составе ЛФ (слишком дискримирирующая) Предпочтительная среда растворения - вода (pH, возможно использовать ПАВ) Условия предельного разведения (как минимум в 3-10 раз больший объем, чем требуется для образования насыщенного раствора) Одна и та же методика (или сопоставимые) для всех серий/составов

60 Совет от регуляторных органов Знай свой продукт! Тщательные выбор метода и его разработка Достаточно детальная информация/четкость информации Рациональность- обоснование

61 Спасибо ! Вопросы? Evangelos Ch. Kotzagiorgis, MSc Scientific Administrator- Chemicals Quality of Medicines Sector Благодарности: George Wade