Первые результаты мультицентрового исследования комбинации индигала и доксазозина у больных ДГПЖ Сивков А. В. НИИ урологии Минздравсоцразвития, Москва, 2011

Обоснование исследования… В состав препарата Индигал (МираксБиоФарма) входят два основных действующих компонента: - содержащийся в овощах семейства крестоцветных индол-3-карбинол (I3C); - наиболее активный из катехинов зеленого чая - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). I3C и EGCG являются уникальными противоопухолевыми соединениями, эффективными в отношении большого числа опухолей эпителиального происхождения. Экспериментально и клинически обоснована способность данных соединений осуществлять множественное блокирование молекулярных механизмов, стимулирующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез.

Обоснование исследования… Комбинированное использование I3C и EGCG: - эффективно нормализует гормональный баланс - блокирует все основные (в том числе гормон-независимые) сигнальные пути, приводящие к патологической клеточной пролиферации - устраняет воспалительную реакцию - стимулирует апоптоз трансформированных клеток - подавляет патологический рост кровеносных сосудов К настоящему моменту идентифицировано большое число биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых I3C и EGCG и блокирующих неопластические процессы в эпителиальных тканях

Катехины зеленого чая Bettuzzi S. et al В исследование включено 60 пациентов с HG-PIN 30 - экстракт катехинов зеленого чая (600мг/сут) 30 - плацебо Биопсия простаты – каждые 6 мес Наблюдение – 2 года

Катехины зеленого чая Достоверное уменьшение числа пациентов с диагностированным РПЖ в группе получавшей экстракт катехинов зеленого чая по сравнению с плацебо Bettuzzi S. et al. 2008

Индол-3-карбинол (DIM) Содержится в растениях семейства крестоцветных 3,3'-дииндолилметан (DIM) – активный метаболит индол-3-карбинола DIM концентрационно-зависимо ингибирует пролиферацию клеток линии LNCaP и не влияет на рост гормононезависимых клеток PC-3 линии DIM концентрационно-зависимо ингибирует синтез ДНК в клетках LNCaP в присутствии 1нМ DHT и без добавления последнего PC-3 LNCaP

Индол-3-карбинол (DIM) DIM в микромолярных концентрациях непосредственно способен конкурировать с меченным DHT за связывание с мутатными AR в LNCaP клетках (рис А) и рекомбинантными AR дикого типа (рис. В). Касодекс и ацетат ципротерона были использованы в качестве контроля. DIM и касодекс имели сходную аффинность к AR

Первые результаты применения индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией «Пилотное» исследование 34 мужчины старше 50 лет с морфологически подтвержденными ДГПЖ и PIN Группа I (18 пациентов) - Индигал по 2 капсулы 2 раза в день Группа II (16 пациентов) - плацебо по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении 6 месяцев.

Индигал vs плацебо при ПИН ИндигалПлацебоVS НИИ урологии

Клинико-морфологический ответ в группах ОписаниеПлацебоИндигал 1Существенное улучшение210 2Улучшение14 3Стабильное течение82 5Ухудшение3- 6Существенное ухудшение2- В группе плацебо выявлено 4 случая РПЖ

Динамика иммуногистохимических показателей IGFEGFTGF-b Индигал- 5,65- 11,78+ 6,86 Плацебо- 4,21- 5,34+3,95 Индигал Плацебо

«Открытое многоцентровое исследование безопасности применения доксазозина в комбинации с Индигалом у мужчин с ДГПЖ» Промежуточный статистический отчет Инг-Уро-157 «Одиссей»

Исследование Инг-Уро-157 Исследование начато в 2008 году в 8 клинических центрах. Набор пациентов завершен в июле 2009 года. Тип исследования – многоцентровое Открытое несравнительное исследование переносимости и безопасности перорального приема комбинации препаратов в течение 6 месяцев, с последующим периодом отдаленного наблюдения, продолжительностью также 6 месяцев.

Центры проведения исследования Екатеринбург ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Москва ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» МоскваФГУ «НИИ урологии» Нижний Новгород ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» НовосибирскМедицинский центр «Биовэр» Санкт-Петербург ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Саратов ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Уфа ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»

Задачи исследования Оценить безопасность и переносимость комбинации доксазозина (2-8 мг) и Индигала (по 2 капсулы 2 раза в сутки) у мужчин с ДГПЖ) в течение 6 месяцев Оценить влияние комбинированной терапии на показатели уродинамики Оценить влияние комбинированной терапии на изменение объема предстательной железы Оценить влияние комбинированной терапии на степень выраженности урологической симптоматики и качество жизни пациентов Оценить влияние комбинированной терапии на уровень ПСА

Материалы исследования В исследование включено 100 пациентов На момент проведения промежуточного анализа: – завершили исследование полностью в соответствии с протоколом 12 пациентов – 6 пациентов выбыли преждевременно по различным причинам В анализ были включены: – данные 80 пациентов, завершивших Визит 2 (3 месяца) – в том числе 66 – завершивших Визит 3 (6 месяцев) – и 12 пациентов, завершивших Визит 4 (12 месяцев)

Все включенные в исследование пациенты получали: – Индигал (по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 мес.) – Доксазозин – по 2-8 мг (1-4 таблетки) перед сном перорально, начиная с дозы 2 мг и проводя титрование дозы Пациент получал, таким образом: – 400 мг/сут индол-3-карбинола – 180 мг/сут эпигаллокатехин-3-галлата – 2- 8 мг доксазозина Материалы исследования

ВизитV0V0V1V1V2V2V3V3V4V4 День исследования0 дней 90±5 дней 180±5 дней 360±10 дней Информированное согласиеX Критерии включения/исключенияХ Демографические данные, анамнезХ Физикальный и урологический осмотрXXXXX ПСАXXXX УрофлоуметрияXXXX ТРУЗИ + остаточная мочаXXXX Опросник IPSS + QoLXXХХХ Анализы мочи и кровиХХХ ЭлектрокардиографияХ Проверка нежелательных явленийХХХ График визитов

Динамика IPSS и QOL до лечения (V1), через 6 мес. (V3) и 12 мес. (V4)

Динамика IPSS и QOL - 35,1% к V3- 31,7% к V3

Симптоматический эффект на V1-V2 n Визит 1 (до лечения) Визит 2 (через 3 мес.) p IPSS, вопрос 1732,24±1,211,52±1,14

n Визит 1 (до лечения) Визит 3 (через 6 мес.) p IPSS, вопрос 1662,19±1,181,36±1,060, IPSS, вопрос 2662,44±1,121,52±0,950, IPSS, вопрос 3661,88±1,341,38±1,090, IPSS, вопрос 4661,74±1,181,45±1,030, IPSS, вопрос 5663,47±1,342,14±1,11

n Визит 1 (до лечения) Визит 4 (через 12 мес.) p IPSS, вопрос 1121,92±1,441,58±1,160, IPSS, вопрос 2122,33±1,431,58±1,160, IPSS, вопрос 3122,00±1,541,50±1,310, IPSS, вопрос 4121,58±1,441,33±1,070, IPSS, вопрос 5123,33±1,371,75±1,130, IPSS, вопрос 6121,42±1,621,17±1,110, IPSS, вопрос 7122,33±0,891,42±0,790, Качество жизни124,08±1,242,75±1,140, IPSS, сумма баллов1214,67±3,6010,33±5,650, критерий Вилкоксона Симптоматический эффект на V1-V4

Динамика объема предстательной железы показан 95% доверительный интервал и линия тренда

Динамика ПСА

Динамика Qmax и Qave + 59,4% к V3 + 46,2% к V3

Динамика объемов мочеиспускания и остаточной мочи

Сравнение исследований…? MTOPS n = 756 Рост ПЖ на 6,4% в год Рост ПСА на 3,25% в год Достоверное уменьшение IPSS Достоверное улучшение QOL Достоверное улучшение UD параметров Инг-Уро – 157 n = 100 Достоверного роста ПЖ нет Достоверного роста ПСА нет Достоверное уменьшение IPSS Достоверное улучшение QOL Достоверное улучшение UD параметров

35 больных ДГПЖ IPSS – 33% QOL – 33% Qmax + 13% Qave + 23% Информации о динамике объема предстательной железы и ПСА не представлено

Предварительные выводы На фоне приема комбинации Индигал + доксазозин в течение 6 месяцев: Не зарегистрировано прогрессирования ДГПЖ Выявлено достоверное улучшение симптомов (- 35%) и качества жизни (- 32%) Отмечена стабилизация объема предстательной железы и показателя ПСА Зарегистрировано достоверное улучшение уродинамических параметров: Qmax + 59% и Qave + 46% Достигнутые эффекты лечения у ряда пациентов сохранились на срок до 6 месяцев после его отмены Индигал является безопасным средством ввиду отсутствия серьезных побочных эффектов в ходе применения