ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ (ГЕНЕТИЧЕСКАЯ) РЕГУЛЯЦИЯ, ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТЕКСТ И ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ/ГЕНОМА. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДЕЙЧМАН А.М Лаборатория экспериментальной диагностики Лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДИТО, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

П. и Д. Медавары: «Генетика предполагает, а Эпигенетика располагает» П. и Д. Медавары: «Генетика предполагает, а Эпигенетика располагает» ТЕЗИСНО: 1. ТЕРМИН «ЭПИГЕНЕЗ/ЭПИГЕНЕЗИС» - от Аристотеля (и средневековых естествоиспытателей) 2. ТЕРМИН «ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ/НАСЛЕ- ДОВАНИЕ» – в 40-х годах ввел британский ученый Конрад Уоддингтон,... Роб. Холлидей в 1990 г....

БФВ: Эпигенетика : область знаний о совокупности свойств организма, которые непосредственно не закодированы в геноме, но могут и, по определению, должны передаваться по наследству. БФВ: Эпигенетика : область знаний о совокупности свойств организма, которые непосредственно не закодированы в геноме, но могут и, по определению, должны передаваться по наследству. Сходное: Эпигенетика изучает стойкие изменения, влияющие на геном особи в течение развития и старе- ния, но не обязательно передающиеся следующим поколениям. Сходное: Эпигенетика изучает стойкие изменения, влияющие на геном особи в течение развития и старе- ния, но не обязательно передающиеся следующим поколениям. Andrew Feinberg (Professor of Medicine and director of the Center for Epigenetics in Common Human Disease at Johns Hopkins): Cells affected by epigenetic changes look normal under a microscope at low levels of resolution, but if you look carefully at the genome, you find there are subtle changes (тонкие изменения)."; и: ( Отслеживая эти изменения, врачи могли бы лечить людей, прежде чем опухоли разовьются, – во многом так же, как кардиологи назначают для снижения уровня холестерина препараты, чтобы помочь предотвратить сердечные заболевания.) Andrew Feinberg (Professor of Medicine and director of the Center for Epigenetics in Common Human Disease at Johns Hopkins): Cells affected by epigenetic changes look normal under a microscope at low levels of resolution, but if you look carefully at the genome, you find there are subtle changes (тонкие изменения)."; и: ( Отслеживая эти изменения, врачи могли бы лечить людей, прежде чем опухоли разовьются, – во многом так же, как кардиологи назначают для снижения уровня холестерина препараты, чтобы помочь предотвратить сердечные заболевания.)

Механизмы эпигенетического регулирования: 1. Метилирование ДНК (ядерной, реже митохондриальной). 2. Ремоделирование упаковки хроматина («Гистоновый код»: модификация гистонов: метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинирование; другие белки). «Нуклеосомн.-код». 3. РНК-интерферен ция (с участием малых РНК, направляющих метилирование, модулирующих трансляцию, транскрипцию; siRNAs, rasiRNAs, piRNAs, snoRNAs др.). 4. Конформационная прионизация белков. 5. Инактивация одной из двух X-хромосом у самок (женщин). Импритинг. Механизмы эпигенетического регулирования: 1. Метилирование ДНК (ядерной, реже митохондриальной). 2. Ремоделирование упаковки хроматина («Гистоновый код»: модификация гистонов: метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинирование; другие белки). «Нуклеосомн.-код». 3. РНК-интерферен ция (с участием малых РНК, направляющих метилирование, модулирующих трансляцию, транскрипцию; siRNAs, rasiRNAs, piRNAs, snoRNAs др.). 4. Конформационная прионизация белков. 5. Инактивация одной из двух X-хромосом у самок (женщин). Импритинг.

Эухроматин (малая часть генома). Гетерохроматин (~80% генома; факультативный и конститутивный). Локальная гетерохроматизация Центромер, Теломер (у человека / млекопитающих – это TTAGGG-повторы), Alu/LINE/SINE-повторов. Эухроматин (малая часть генома). Гетерохроматин (~80% генома; факультативный и конститутивный). Локальная гетерохроматизация Центромер, Теломер (у человека / млекопитающих – это TTAGGG-повторы), Alu/LINE/SINE-повторов. Чадов Б.Ф.: 1. Генетическая система, считающаяся нами управляющей, оказывается управляемой, а управ- ляющей оказывается та, о которой как о системе нам фактически ничего не известно… 2. «...благоприоб- ретенный признак, даже эпигенетический, не может не иметь генетической основы». Чадов Б.Ф.: 1. Генетическая система, считающаяся нами управляющей, оказывается управляемой, а управ- ляющей оказывается та, о которой как о системе нам фактически ничего не известно… 2. «...благоприоб- ретенный признак, даже эпигенетический, не может не иметь генетической основы». Механизмы запуска эпигенетических регуляторов до сих пор не ясны полностью. Механизмы запуска эпигенетических регуляторов до сих пор не ясны полностью. Парамутации, Эпимутации растений / животных (у цветковых и млекопитающих; легко ревертируют к норме). Считают: за этими явлениями стоит некий общий и доволь- но широко распространенный механизм, однако он, несмо- тря на большой интерес к проблеме, не расшифрован.

Метилирование ДНК ( репликативно- / пострепликативно ). «Волны метиливания /деметилирования». Видо- / ткане- / /органо - специфичность. Возраст. Гормо- ны. Ядро (митохондрии). Отдельные уча- стки генома. Контескст (нуклеотидный). Контроль (репликации, транскрипции, репарации ДНК, рекомбинации, транспо- зиции генов, включая онко -/ гены-суп- рессоры). С эмбриогенеза. Диагностика. Замены G/C- на А/Т-пары. Метилирование ДНК ( репликативно- / пострепликативно ). «Волны метиливания /деметилирования». Видо- / ткане- / /органо - специфичность. Возраст. Гормо- ны. Ядро (митохондрии). Отдельные уча- стки генома. Контескст (нуклеотидный). Контроль (репликации, транскрипции, репарации ДНК, рекомбинации, транспо- зиции генов, включая онко -/ гены-суп- рессоры). С эмбриогенеза. Диагностика. Замены G/C- на А/Т-пары.

«ГИСТОНОВЫЙ КОД»: касается всех гистонов (Н1,Н2А, Н2В,Н3,Н4). Регуляторная «игра» идет по сочетанию: 1. способов модификации; 2. сайтов модификации; 3. числу меток у каждого сайта Лизин. Серин / Треонин. Аргинин. Лизин. Серин / Треонин. Аргинин. Дрожжи. Мышь. Дрожжи. Мышь. Анализ показывает: Изменения в профилях экспрессии белков, малых РНК, метилирования (др. эпигенетических меток, идут параллельно в процессе роста / раз- вития / дифференцировки – в норме и при пато- логии). Некодирующая часть генома. Гене- тические сети.

Онкологические аспекты (в отношении эпигенети- ческих факторов): Соображения (группы исследователей из США и Швеции): Первые шаги к развитию рака проис- ходят не на генетическом, а на эпигенетичес- ком уровне. Соображения (группы исследователей из США и Швеции): Первые шаги к развитию рака проис- ходят не на генетическом, а на эпигенетичес- ком уровне. Они выделяют три стадии : Они выделяют три стадии : 1.) эпигенетические изменения и ненормальная регуляция клеток. Опухоли нет, но условия складываются. 2.) в популяции измененных клеток происходит мутация, начало развития рака. 3.) генетическая и эпигенетическая нестабильность, рост/«эволюция» (ПРОГРЕССИЯ) опухоли. Тотальное деметилирование (гипометилирование; мно- жества одиночных CpG-сайтов) и локальное гипер- метилирование (~20% сайтов, в CpG-островках) ге- нома. Метилирование и транскрипция связаны обрат- ной зависимостью (совершенно необходим трансак- тивирующий белковый фактор).

Эпигенетический эквивалент генетической мутации: Эпигенетический эквивалент генетической мутации: Пример : Эпимутации (состояли в de novo гипер- метилировании промоторной области MLH1- гена у пациентов с HNPCC-раком, в различных клетках)... Оказалось, что слабо наследуемые эпимутации, вызывали такой же клинический HNPCC-эффект (фенотип), как и сами мута- ции.... Группа повышенного риска (гипермети- лирование + микросателлитная нестабиль- ность). (Эпимутации Парамутации). Пример : Эпимутации (состояли в de novo гипер- метилировании промоторной области MLH1- гена у пациентов с HNPCC-раком, в различных клетках)... Оказалось, что слабо наследуемые эпимутации, вызывали такой же клинический HNPCC-эффект (фенотип), как и сами мута- ции.... Группа повышенного риска (гипермети- лирование + микросателлитная нестабиль- ность). (Эпимутации Парамутации). Заметка: При лейкозах животных тотальное ДНК-мети- лирование (в L-клетках (фибробл?)) понижено, а в не- кодирующих межгенных палиндромных областях генома метилирование было повышенным. Заметка: При лейкозах животных тотальное ДНК-мети- лирование (в L-клетках (фибробл?)) понижено, а в не- кодирующих межгенных палиндромных областях генома метилирование было повышенным.

ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ / ГЕНОМА. ТЕЗИСНО (почти все опубликова- но, рисунки/схемы см. ниже): 1. Предложен новый гипотетический механизм воспроизведения олигонуклеотидных после- довательностей длиной в (15-30) n - нуклеоти - дов. Как и малые РНК они используются в соответствии клеточной программой (роста / развития / дифференцировки; при патологии, в частн. онкологии, все меняется). 2. Это механизм вариабельной Поэпитопной Обратной Трансляции (вПОТ-механизм), протекающий в митохондриях (растения: + хлоропласты). Локализован на внутренних мембранах органелл. 3. Другое название олигонуклеотидов – Нуклеиновый Эквивалент (НЭ) эпитопа (длиной в 5-10 аминокислот).

4. Для процесса необходимы тРНК (Аа-тРНК), эпитоп и активности (полимеразные: RdRp, DdRp, RT; экзо-/эндо-нуклеазные, лигазная, протеазная, другие). 5. «Ретранслосома» – гипотетическая полифункцио - нальная самоорганизующаяся частица (функция: олигопептид олигонуклеотид). Имеются нано- молекулярные компоненты (тРНК, эпитоп). Взаи - модействуют разные уровни организации клетки («живого вещества»). 6. «Рибо-(или ДНК)»-вариант олигонуклеотида (НЭ) может встроиться: 1. в мтДНК; 2. в ретровирусо- подобный вектор (импорт в ядро/геном); 3. комплексироваться с белками (импорт в ядро / цитоплазму). 7. Достижение целей (регуляторных, защитных и эволюционных).

8. Размер олигонуклеотида, НЭ-та (единичные / / амплифицированные варианты) соответствует таковому для: а) коротких РНК (20-30 нуклеотидов). Компле- ментарное и конкурентное взаимодействие НЭ с короткими РНК (контролирующими...) и их мРНК-мишенями; (см. рис.) а) коротких РНК (20-30 нуклеотидов). Компле- ментарное и конкурентное взаимодействие НЭ с короткими РНК (контролирующими...) и их мРНК-мишенями; (см. рис.) б) праймерных затравок при репликации митохондриальной / хромосомной ДНК; б) праймерных затравок при репликации митохондриальной / хромосомной ДНК; в) другое (ред-РНК-«кассеты», gRNAs, …). (ПЦР). в) другое (ред-РНК-«кассеты», gRNAs, …). (ПЦР). 9. Тогда НЭ может вмешиваться в процессы репликации, транскрипции, трансляции, процессинга / сплайсинга (и транскрипции, трансляции, процессинга / сплайсинга (и другие: целостность некодирующей части генома,...). другие: целостность некодирующей части генома,...). Daphne W Bell (Cancer Genetics Branch, National Human Genome Daphne W Bell (Cancer Genetics Branch, National Human Genome Research Institute): …opened up the potential to resequence entire tumour genomes to interrogate protein-encoding genes, non-coding RNA genes, non-genic regions and the mitochondrial genome.. Research Institute): …opened up the potential to resequence entire tumour genomes to interrogate protein-encoding genes, non-coding RNA genes, non-genic regions and the mitochondrial genome...

Рис 1. Схематическое изображение роли miRNAs в регуляции инвазии и миграции опухолевых клеток ( В целом, miRNAs также играют различные роли при канцерогенезе и включаются в процессы миграции, инвазии, метастазирования, пролиферации и клеточного цикла)

10. вПОТ-механизм напряженно работает в Мт / клетке (чувствителен к факторам внутр/внешн сре-ды). Единичные / амплифицир - варианты НЭ. Подобие с повтор-послед-ми. Рибоперекл-ли метаболизма (сах /железа, как у бакт.); РНК- аптамерные структуры. Отдельные / кластеры рибонукл-в в: 1. мтДНК животных (особ. в отстающей нити); 2. ядДНК эукариот / прокариот. Отдельные / кластеры рибонукл-в в: 1. мтДНК животных (особ. в отстающей нити); 2. ядДНК эукариот / прокариот. Участие коротких РНК (ДНК) в репарации ядерной ДНК (дрожжи). Участие коротких РНК (ДНК) в репарации ядерной ДНК (дрожжи). Митохондрии: число, асинхронность, изменчивость, старение (радикалы, АФК); связь с ядерной ДНК: энергетика / биохимия /регуляция; + у в.растений в ядерной ДНК: есть динамические сайты для мтДНК и хпДНК (> 3000 kb). мтДНК:... анал-сайты для ядДНК. Митохондрии: число, асинхронность, изменчивость, старение (радикалы, АФК); связь с ядерной ДНК: энергетика / биохимия /регуляция; + у в.растений в ядерной ДНК: есть динамические сайты для мтДНК и хпДНК (> 3000 kb). мтДНК:... анал-сайты для ядДНК. 11. Эпитопы избыточных/поврежденных собственных (клеточ / внеклет) и чужеродных белков. Протеасомы (лизосомы, фаголизосомы при имм. - ответе). Протеасомы (лизосомы, фаголизосомы при имм. - ответе). 12. Замкнутая обратная связь регуляции экспрессии генов / генома с участием митохондрий, ядра, цитоплазмы (... по собств / чуж белкам... по нуклеотидным последователь- ностям). Сочетание регуляторной, эпигенетической и генетической компонент.

13. ( 1 ) Регуляция экспрессии генов (стандарт- ная): комплементарно-конкурентное взаимодействие НЭ с малыми РНК и их мРНК / РНК - мишенями. 14. ( 2 ) Эпигенетическая регуляция : стойкое, отчасти наследуемое: 1. переключение активности ферме- нтов (метилирования, ацетилирования, фосфорилирова- ния, убиквитинирования, де-/... и т.д.); 2. внедрение, вре- менное / постоянное пребывание НЭ-содержащих векто- ров в некодирующей части генома [в повторах, что возмо- жно ведет к: i). MIs; др., - вблизи / дистантно от соответствую - щих генов (включая онко -/гены-супрессоры); iii). активац путей с участ: а) процессир / непроцессир псевдогенов (напр., PTENP1, необх. для экспресс-PTEN-онкосупресс- гена, с кот. вз-т множ-во микро-РНК и...; и KRAS и), и b) др. РНК (рРНК, мРНК, lincRNAs)]. Запуск эпиген-событий не ясен, но это м вести, в частности, к Генетическим Заболеваниям. 14. ( 2 ) Эпигенетическая регуляция : стойкое, отчасти наследуемое: 1. переключение активности ферме- нтов (метилирования, ацетилирования, фосфорилирова- ния, убиквитинирования, де-/... и т.д.); 2. внедрение, вре- менное / постоянное пребывание НЭ-содержащих векто- ров в некодирующей части генома [в повторах, что возмо- жно ведет к: i). MIs; ii). созданию «порочных регулятор- ных циклов», др., - вблизи / дистантно от соответствую - щих генов (включая онко -/гены-супрессоры); iii). активац путей с участ: а) процессир / непроцессир псевдогенов (напр., PTENP1, необх. для экспресс-PTEN-онкосупресс- гена, с кот. вз-т множ-во микро-РНК и...; и KRAS и др.), и b) др. РНК (рРНК, мРНК, lincRNAs)]. Запуск эпиген-событий не ясен, но это м вести, в частности, к Генетическим Заболеваниям.

15. (3) Генетическая компонента, в целом: стабильность и изменчивость, поддерживается как самим НЭ (поступающим в геном в составе векторов), так и перемещением НЭ- содержащих векторов. (см. далее). вПОТ (Мт) НЭ ВНП (ретро- / транспозон с НЭ): 1. яд-ДНК (повторы +/ интроны +/ экзоны); 2. обратным сплайсингом в РНК (интроны / экзоны: мРНК, рРНК, тРНК); и далее обратной транскрипцией в ДНК-участки). вПОТ (Мт) НЭ ВНП (ретро- / транспозон с НЭ): 1. яд-ДНК (повторы +/ интроны +/ экзоны); 2. обратным сплайсингом в РНК (интроны / экзоны: мРНК, рРНК, тРНК); и далее обратной транскрипцией в ДНК-участки). вПОТ (Мт) НЭ РНП (НЭ): цитоплазма (трансляция) + ядро (структура хроматина: транскрипция, транскрипционный сайленсинг, рекомбинация, др.). вПОТ (Мт) НЭ РНП (НЭ): цитоплазма (трансляция) + ядро (структура хроматина: транскрипция, транскрипционный сайленсинг, рекомбинация, др.). Многое из этого касается и эпигенетической компоненты. Многое из этого касается и эпигенетической компоненты. Интересно, что, подобно СН 3 -ДНК, увеличение активности спец-х микро-РНК (miRs-103/107; при раке молочной железы) сопрово - ждается общим падением глобальной экспрессии микро-РНК (за счет ингибирования экспресс Dicer-нуклеазы) в эпителиальных формах, с последующим усил-ем миграции и метастатич. - диссе - минации мезенхимальными клеточными формами рака при EMT.

16. Почему «РАК может быть очень долго»). 16. Почему «РАК может быть очень долго»). Чураев Р.Н.: Феномен наследственности – проявление Закона Сохра - нения Информации... «Возможны межклеточные взаимодействия генных сетей разных клеток (сигналы из внутренней среды органи- зма)... Современные данные можно увязать и с пангенезисом Ч.Дарвина и с зародышевой плазмой А.Вейсмана».... Этот резуль- тат оправдывает поиски дополнительных (регуляторных, защитных, эволюционных) механизмов». Эгоистические гены. Чураев Р.Н.: Феномен наследственности – проявление Закона Сохра - нения Информации... «Возможны межклеточные взаимодействия генных сетей разных клеток (сигналы из внутренней среды органи- зма)... Современные данные можно увязать и с пангенезисом Ч.Дарвина и с зародышевой плазмой А.Вейсмана».... Этот резуль- тат оправдывает поиски дополнительных (регуляторных, защитных, эволюционных) механизмов». Эгоистические гены. Корочкин Л.И. (перенос РНК регуляторных белков: трофоцит ооцит). Корочкин Л.И. (перенос РНК регуляторных белков: трофоцит ооцит). Доступный трансгенез (SMGT-ДНК Доступный трансгенез (SMGT-ДНК+RT-SMRGT-РНК): (экспер: захват экзо-нукл-по-сл. спер-м, перенос в ооцит; не искл для эндо-ген-вар- в). Оценив-ся пока как широко распростран / неслучайн (в отнош ретро-эл-в), но - непонятная возможность. (Интересно, что для пе- реноса ДНК [в слабо-СН 3- сайты-хроматина] треб-ся DBP / CD4- комплекс, а нов-RT-стадия, при участ эндог -LINE-1, обязательна). Множ-во стадий, на кажд – потеря ген-матер-ла, но принцип имеющ место-б. Эписомальн-ДНК/РНК – как парамутац (с не-Мендел-нас- лед-м). Оловников А.М.: Парагеном (принтомер -/хромомер- (соматич-кл) / филомер (в обогащенн повторами: полов кл-х и В-хромос-х). Не являются единственными «регуляторами регуляторов». ГСК : Гематопоэтические стволовые клетки (нет точного понима - ГСК : Гематопоэтические стволовые клетки (нет точного понима - ния мол.-механизмов их дифференц-ки и репрограммирования). ния мол.-механизмов их дифференц-ки и репрограммирования).

17. Процессы, к которым также могут быть «прича- стны» вПОТ/ВНП-передачи-механизмы (вкл. он- кологич.): 1 ) EMT (в частн., при участии микро-РНК; следующий слайд). 2 ) Трансдифференцировка (кл-ки глиобластомы как-буд «прев- ращ» в кл-ки эндотелия сосудов опухоли [по маркер и ген.- пере- стройкам]; то же для: лимфомы, миеломы, хронической миелоидной лейкемии (CML), рака молочной железы, нейробла- стомы. Однако : мб недооценена роль (псевдо)-горизонтального переноса (множества ВНП-пер.) между кл-ми (одной / разных тканей). 3 ) Хромотрипис (сверхбыстрые дробление / соединение частей хромосомы: десятки-сотни перестроек в одной/нескольких хромосомах 2-3% всех раков, и > 25% раков кости; ; идет сбли- жение и перетасовка ранее отдаленных генов и их частей в кажд хромосоме. Несколько механизмов : 1. «изнашивание теломер»/слияние концов хромосом; 2. делеция генов – супрессоров; 3. амплификация онко -/генов; 4. взрывы соматических мутаций). 4 ) Эффекты при Онкологии (регуляторные/эпи-/генетические; вПОТ/ВНП-передача-механизмы м: влиять на сами опух.-кл; кл-ки окруж. их тканей; имитировать роль имм.-АПК).

( a ) EMT регулируется miRNAs (рак простаты). miR-200, miR-205 усил-т мезенхим-ю направл-ть при экспресс-транскрипц-факторов ZEB-1/2, а miR-101 – блокирует экспрессию E-кадхерина (через таргетинг EZH2, Zeste Homolog 2). miR-155 усиливает: 1. активность Rho-фактора и 2. TGF-Smad-путь; все вместе это предрасполагает к метастазированию. ( b ) Усиление метастазирования (при раке молочной железы) с помощ.- miR-10b – первой из идентифицированных; связана с Twist1, MMPs, активатором урокиназы плазминогена (uPA), и различными интегринами. Запуск про-метастатических miR- 373 и miR-520c усил-л метастазирование (при модулировании CD44) в кости и легких; а miR-21 при этом угнетает экспрессию TPM1, PDCD4. Другие miRs: miR-335, miR-206 и miR-31 идентифицированы как антиметастатические и тарге- тируют RhoA-/Fzd3-/RDX-факторы и интегрины. Усиление экспрессии miR-146 и miR-98/let-7 вело, соответственно, к таковой же для супрессирующих метастази- рование факторов BRMS-1 и RKIP. Рис 2. Роль miRNAs в метастазировании. ( a ) EMT регулируется miRNAs (рак простаты). miR-200, miR-205 усил-т мезенхим-ю направл-ть при экспресс-транскрипц-факторов ZEB-1/2, а miR-101 – блокирует экспрессию E-кадхерина (через таргетинг EZH2, Zeste Homolog 2). miR-155 усиливает: 1. активность Rho-фактора и 2. TGF-Smad-путь; все вместе это предрасполагает к метастазированию. ( b ) Усиление метастазирования (при раке молочной железы) с помощ.- miR-10b – первой из идентифицированных; связана с Twist1, MMPs, активатором урокиназы плазминогена (uPA), и различными интегринами. Запуск про-метастатических miR- 373 и miR-520c усил-л метастазирование (при модулировании CD44) в кости и легких; а miR-21 при этом угнетает экспрессию TPM1, PDCD4. Другие miRs: miR-335, miR-206 и miR-31 идентифицированы как антиметастатические и тарге- тируют RhoA-/Fzd3-/RDX-факторы и интегрины. Усиление экспрессии miR-146 и miR-98/let-7 вело, соответственно, к таковой же для супрессирующих метастази- рование факторов BRMS-1 и RKIP.

5) Возможная сопряженность с редактированием РНК (необходимость в напр. - матрице при A I у животных, и U-вставочно- делеционном gRNAs-редактировании у трипаносом), др. (слайд 24) 6) Возможная совместная изменяемость геномов клетки и вируса (в частности ретровирусов). 7) Генетическая компонента при Лекарственной Устойчивости. 8) АГ-специфические участки в АТ и рецепторах В-/Т-клеток (слайд 23). 9) Другое (феногенотипическое равновесие: преобразование соотношений АТ GC-пар, пуринов пиримидинов; отбор более востребованных белк.- версий (слайд 24), др.). Отдельно: 10) Формирование генетического кода (разнообразия в его рамках; слайд 23,26). Биосфера, единая генетически и экологически (ГЧОС- система). 11) Динамическая синхронная консервативность – скрытый вид вариабельности ( слайды 23, 24 ). 12) Специфический иммунный ответ ( слайд 23 ) врожденный. 13) И т.д.