Новые ингибиторы HCV Prof. Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD French National Reference Center for Hepatitis B, C and delta Department of Virology & INSERM U955 Henri Mondor Hospital University of Paris 12 Créteil, France

Будущее терапии HCV ПЭГ-ИФН Рибавирин

ПЭГ-ИФН Рибавирин ПЭГ-ИФН Рибавирин ИнгибиторHCV

Рибавирин? ПЭГ-ИФН Рибавирин ПЭГ-ИФН Рибавирин ИнгибиторHCV ИнгибиторHCV ИнгибиторHCVИнгибиторHCV

Жизненный цикл HCV

Практически каждый этап жизненного цикла HCV может быть мишенью для ингибиторов

Ингибиторы входа вируса в клетку Hepatitis C immunoglobulin HCIg) HCV-Ab 68 and Ab 65 (monoclonal Ab) Ингибиторы трансляции HCV РНК ISIS (antisense) AVI – 4065 (antisense) Heptazyme (ribozyme) VGX-410C (small molecule IRES inhibitor) TT 033 (siRNA) Ингибиторы посттрансляционного процессинга Ингибиторы протеазы NS3-4A Ингибиторы протеазы NS3-4A BILN 2061 ITMN 191 VX-950 SCH ACH-806/GS-9132 Ингибиторы репликации HCV Ингибиторы полимеразы NS5B Ингибиторы полимеразы NS5BMK-0608HCV-796R1626JTK-003NM-283 XTL 2125 Ингибиторы циклофилина B Ингибиторы циклофилина BDEBIO-025 NIM 811 Ингибиторы NS5A Ингибиторы NS5A A-831, A-689 Ингибиторы Геликазы Ингибиторы ГеликазыQU663 Recombinant Ab fragments Ингибиторы сборки и секреции вируса UT-231B (iminosugar-glucosidase inhibitor) Celgosivir (ингибитор глюкозидазы) Фазы исследований * * * * ДоклиническиеIIIIIIIV * * * Противововирусные средства в стадии разработки и клинических испытаний (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132: )

Ингибиторы протеазы NS3/4A

Активный центр NS3/4A протеазы

Ингибиторы протеазы NS3/4A на стадии разработки и испытаний Ингибиторы пептидомиметики Ингибиторы пептидомиметики Telaprevir (VX-950, Vertex & Tibotec)Telaprevir (VX-950, Vertex & Tibotec) Boceprevir (SCH503034, Schering-Plough)Boceprevir (SCH503034, Schering-Plough) TMC 435 (Tibotec)TMC 435 (Tibotec) ITMN-191/R7227 (InterMune & Roche)ITMN-191/R7227 (InterMune & Roche) MK-7009 (Merck)MK-7009 (Merck) BI (Boehringer-Ingelheim)BI (Boehringer-Ingelheim) SCH (Schering-Plough)SCH (Schering-Plough)

(Reesink HW, et al. Gastroenterology 2006;131: ) Telaprevir (VX-950) Противовирусная эффективность Время исследования (дни) Среднее изменение HCV РНК от исходного (Log 10 IU/mL) от исходного (Log 10 IU/mL) VX mg каждые 8 час Плацебо

Исследование TMC435 (фаза Ib) Период терапии TMC , 200 mg ежедневно Дни исследования Изменнеие вирусной нагрузки HCV по сравнению с исходным Log 10 (IU / mL) Нед 1 Нед Исходно Медиана (Reesink et al., EASL 2008) после окончания терапии

Противовирусная эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A Препарат ДозаДлительность Медиана log снижения HCV РНК Telaprevir 750 mg q8h 14 дней -4.4 Boceprevir 400 mg tid 7 дней -1.6 TMC mg qd 7 дней -4.1 ITMN-191/R mg q8h 14 дней -3.8 MK-7009 Данные отсутствуют BI mg qd 14 дней -4.0 SCH mg tid 8 дней -4.5

Соединение Ciluprevir (BILN 2061) Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) ITMN-191TMC In vitro A156V/T, D168V/A/Y, R155Q A156V/T A156S/T, V170A, T54A A156V/T, D168V/A, R155K/Q ? In vivo Нет данных A156S/V/T, R155K/T, T54A, V36A/M T54A Нет данных Мутации, связанные с резистентностью к ингибиторам протеазы NS3/4A

(Reesink HW, et al. Gastroenterology 2006;131: ) Резистентность к Телапревиру Время исследования (дни) PlaceboVX mg q8hVX mg q12h Изменнеие вирусной нагрузки HCV по сравнению с исходным Log 10 (IU / mL)

Резистентность к BI (Manns et al., AASLD 2008)

Исследование PROVE 1 (фаза II) нелеченные, генотип 1, США (McHutchison et al., N Engl J Med 2009;360: ) Недели терапии Плацебо + Пэг-IFN 2a + Рибавирин (RBV) VX mg q8h + Пэг-IFN 2a + RBV VX mg q8h + Пэг-IFN 2a +RBV VX mg q8h + Пэг-IFN 2a + RBV Пэг-IFN 2a + RBV Наблюдение Наблюдение Наблюдение PR48 T12/PR48 T12/PR24 T12/PR12 Наблюдение 72 Пэг-IFN 2a + RBV

Частота УВО (%) 41% PR48(n=75) 35% T12/PR12(n=17) 61% T12/PR24(n=79) 67% T12/PR48(n=79) p = p = Исследование PROVE 1 (фаза II) нелеченные, генотип 1, США (McHutchison et al., N Engl J Med 2009;360: )

Исследование PROVE 2 (фаза II) нелеченные, генотип 1, ЕС Недели терапии Плацебо + Пэг-IFN 2a + Рибавирин (RBV) VX mg q8h + Пэг-IFN 2a + RBV VX mg q8h + Пэг-IFN 2a VX mg q8h + Пэг-IFN 2a + RBV Пэг-IFN 2a + RBV Наблюдение Наблюдение Наблюдение PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12 Наблюдение 72 (Hézode et al., N Engl J Med 2009;360: )

Телапревир + ПэгIFN 12w (no RBV) (n=78) 36% Телапревир + ПэгIFN +рибавирин 12w (n=82) 60% Телапревир +ПэгIFN + рибавирин 12w => ПэгIFN + рибавирин 12w (n=81) 69% 46% кконтроль(n=82) p > 0.20 p = 0.12 p > Исследование PROVE 2 (фаза II) нелеченные, генотип 1, ЕС (Hézode et al., N Engl J Med 2009;360: ) Частота УВО (%)

Частота УВО к 12-неделе (%) 3% 24% Исследование PROVE 2 (фаза II) Восстановление репликации вируса к 12 неделе лечения Телапревир + ПэгIFN 12w (no RBV) (n=78) Телапревир +ПэгIFN + рибавирин 12 нед ± ПэгIFN + рибавирин 12 нед (n=81) (Hézode et al., N Engl J Med 2009;360: )

Частота УВО (%) 48% 30% 14% 22% Исследование PROVE 2 (фаза II) Рецидивы после лечения Телапревир + ПэгИФН 12w (no RBV) (n=78) Телапревир + ПэгИФН +рибавирин 12w (n=82) Телапревир +ПэгИФН + рибавирин 12w => ПэгИФН + рибавирин 12w (n=81)кконтроль(n=82) (Hézode et al., N Engl J Med 2009;360: )

HCV РНК (Log 10 IU/mL) Недели WT A B C D E F ABC DE R155K/N V36L/M WT A40T V36L/M + A40T R155K/N + A40T V36L/M + R155K/N V36L/M + R155K/N + A40T TVR-Peg-IFN Резистентность к Телапревиру (PROVE2) (Chevaliez et al., EASL 2009)

Резистентность к Телапревиру (PROVE2) HCV РНК(Log 10 IU/mL) Недели WT A B C D E R155K/E + T42S WT AB WT C D E TVR-Peg-IFN SOC (Chevaliez et al., EASL 2009)

Исследование PROVE 3 (фаза II) Неответчики, генотип 1 Недели терапии PR48 T12/PR24 T24/P24 T12/P12 (McHutchison et al., AASLD 2008) Плацебо + Пэг-ИФН 2a + Рибавирин (RBV) VX mg q8h + Пэг- ИФН 2a + RBV Пэг-ИФН 2a + RBV Наблюдение Наблюдение 48 VX mg q8h + Пэг-ИФН 2a VX mg q8h + Пэг-ИФН 2a + RBV Наблюдение Наблюдение

Исследование PROVE 3 (фаза II) Неответчики, генотип Чатота УВО (%) 23% 51% 52% 14% Телапревир + ПэгИФН 24w (no RBV) (n=111) Телапревир + ПэгИФН +рибавирин 12w ПэгИФН + ПэгИФН + рибавирин 12w рибавирин 12w(n=115) Телапревир +ПэгИФН + рибавирин 24w ПэгИФН + ПэгИФН + рибавирин 24w рибавирин 24w(n=113)кконтроль(n=114) (Manns et al., EASL 2009)

кконтроль T24/P24 T12/PR24 T24/PR48 контроль T24/P24 T12/PR24 T24/PR48 Ранее ответившие на стандартную терапию, но с рецидивом после ее окончания Ранее неответившие на стандартную терапию 39% 38% 10 % 9% 69% 42% 76% Больные с УВО (%) 20% (Manns et al., EASL 2009) Исследование PROVE 3 (фаза II) Неответчики, генотип 1

Побочные эффекты Телапревира Более частые по сравнению со стандартной терапией Более частые по сравнению со стандартной терапией Сыпь Сыпь –Тяжелая (степень 3) сыпь

Исследование SPRINT-1 (нелеченные, генотип 1) Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk RBV, g/d Боцепревир, 800 mg tid Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk RBV, g/d Наблюдение 28w, L/I n = 103 Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk RBV, g/d Боцепревир, 800 mg tid Наблюдение Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk RBV, g/d Боцепревир, 800 mg tid Наблюдение Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk RBV, g/d Боцепревир, 800 mg tid Наблюдение (Kwo et al., EASL 2009) 28w, no L/I n = w, L/I n = w, no L/I n = 103 Control n = 104

Исследование SPRINT-1 (нелеченные, генотип 1) Частота УВО (%) 54% 75% 67% 56% 38% 28w, L/I n = w, no L/I n = w, L/I n = w, no L/I n = 103 Control n = 104 (Kwo et al., EASL 2009)

Исследование SPRINT-1 (нелеченные, генотип 1) Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk рибавирин, g/d Боцепревир, 800 mg tid Наблюдение Пэг-ИФН 2b, 1.5 mg/kg/wk рибавирин, g/d Боцепревир, 800 mg tid Наблюдение (Kwo et al., EASL 2009) 48 нед n = нед Низкая доза рибавирина n = 59

Исследование SPRINT-1 (нелеченные, генотип 1) Частота УВО (%) 36% 50% 48 нед n = нед низкая доза рибавирина n = 59 (Kwo et al., EASL 2009)

Резистентность к Боцепревиру по данным исследования SPRINT-1 Частая (25%) Менее частые (5% to

Побочные эффекты Боцепревира Более частые по сравнению со стандартной терапией Более частые по сравнению со стандартной терапией Анемия Анемия –~1 г/дЛ ступенчатое постоянное снижение гемоглобина –Присоединение эритропоэтина увеличивает приверженность к терапии Нарушения вкуса Нарушения вкуса

Ингибиторы репликации HCV

Ингибиторы РНК-зависимой РНК полимеразы Ингибиторы РНК-зависимой РНК полимеразы Аналоги нуклеозидов Аналоги нуклеозидов Ингибиторы не нуклеозиды (NNIs)Ингибиторы не нуклеозиды (NNIs) Ингибиторы NS5AИнгибиторы NS5A Ингибиторы циклофилина Ингибиторы циклофилина

Ингибиторы аналоги нуклеозидов Активный центр 2-methyl nucleosides 4 azido-cytidine

Аналоги нуклеозидов в фазах клинического исследования R7128 (Pharmasset/Roche)R7128 (Pharmasset/Roche)

Среднее изменение от исходного Дни исследования Период лечения Период наблюдения -1.5 log 1500 mg qd -2.1 log 750 mg bid -0.1 log Плацебо -2.7 log 1500 mg bid -0.9 log 750 mg QD R7128 (фаза Ib) (Reddy et al., AASLD 2007)

R7128 (фаза II) дни ПэгИФН + рибав + плацебо ПэгИФН + рибав + R mg bid ПэгИФН + рибав + R mg bid Снижение HCV РНК, Log (Lalezari et al., EASL 2008)

2C-Me-АТФ в каталитическом центре (Migliaccio et al., J Biol Chem 2003;278: ) Резистентность HCV к 2-C- метил- аналогам нуклеозидов

Ингибиторы не нуклеозиды (NNI) A NNI site A (Thumb/fingertips) Indoles Benzimidazoles Benzimidazoles NNI site B (Thumb) Phe derivatives Thiophene-COOHDihydroxypirones Pyranoindoles (HCV371) B NNI site C (Palm) Benzothiadiazine (A ) Acyl-pyrrolidine Proline sulfonamide Acrylic acid derivatives C NNI site D (R200 hinge) Benzofurans (HCV086, HCV796) A B C D E NNI site E (hypothetical) Imidazopyridines (GS-9190)

NNIs достигшие клинических стадий изучения GS-9190 (Gilead)GS-9190 (Gilead) Filibuvir (PF , Pfizer)Filibuvir (PF , Pfizer) ANA598 (Anadys)ANA598 (Anadys) BI (Boehringer-Ingelheim)BI (Boehringer-Ingelheim) VCH-916 (Vertex)VCH-916 (Vertex)

Противовирусная эффективность NNIs Препарат ДозаДлительность Медиана log снижения HCV РНК GS mg bid 8 дней -1.4 Filibuvir 300 mg bid 8 дней -2.1 ANA mg bid 3 дня -2.9 BI mg q8h 3 дня -3.1 VCH mg bid 4 дня -1.3

Мутации,связанные с резистентностью (courtesy of Isabel Najera, Roche) Fingers Thumb Palm

Клинические исследования ингибиторов NS5A BMS (Bristol-Myers Squibb)BMS (Bristol-Myers Squibb)

BMS Ингибитор NS5A, эффект in vivo (Nettles et al., AASLD 2008)

Циклофилины Циклофилин AЦиклофилин B

Клинические исследования ингибиторов циклофилина DEBIO-025 (DebioPharm)DEBIO-025 (DebioPharm) SCY-635 (Scynexis)SCY-635 (Scynexis) NIM811 (Novartis)NIM811 (Novartis)

DEBIO-025 (фаза Ib) (Flisiak et al., Hepatology 2008;47:817-26) Log HCV RNA DEBIO mg bid

DEBIO Пэг-ИФН- 2a Генотипы 1 и 4 (Flisiak et al., Hepatology 2008;47:817-26) Снижение HCV РНК, Log дни

DEBIO Пэг-ИФН- 2a Генотипы 2 и 3 (Flisiak et al., Hepatology 2008;47:817-26) Снижение HCV РНК, Log дни

Другие ингибиторы циклофилина SCY-635SCY log максимальное снижение HCV РНК за 15 дней применения в дозе 900 мг/сут -2.2 log максимальное снижение HCV РНК за 15 дней применения в дозе 900 мг/сут NIM811NIM mg 2 р/сут без противовирусного эффекта 600 mg 2 р/сут без противовирусного эффекта 600 mg 2 р/сут с пэгИФН- 2a снижало уровень HCV РНК на -2.7 log против -0.6 log для монотерапии пэгИФН- 2a, в течение 14 дней терапии 600 mg 2 р/сут с пэгИФН- 2a снижало уровень HCV РНК на -2.7 log против -0.6 log для монотерапии пэгИФН- 2a, в течение 14 дней терапии

Выводы Существует множество мишеней у HCV для противовирусных препаратов Существует множество мишеней у HCV для противовирусных препаратов В среднесрочной перспективе будущее противовирусной терапии в комбинации одного из этих противовирусных средств, пегилированного интерферона и рибавиринаВ среднесрочной перспективе будущее противовирусной терапии в комбинации одного из этих противовирусных средств, пегилированного интерферона и рибавирина В дальнейшем комбинация нескольких безопасных пероральных ингибиторов обеспечит высокий уровень излеченияВ дальнейшем комбинация нескольких безопасных пероральных ингибиторов обеспечит высокий уровень излечения