Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

2 Oxidants in organic synthesis Initiators of free-radical reactions Применение органических пероксидов ROOR Medicinal Chemistry Antimalarial activity Antihelmintic activity Antitumor activity

3 Инициаторы радикальной полимеризации и сшивающие реагенты полистирола, поливинилхлорида, полиэтилена высокого давления, полипропилена, кремнийорганических, этилен-пропиленовых и бутадиеновых каучуков. 10 – 30% Полимеров производятся с использованием пероксидов Используются для получения:

About millions of peoples suffer from malaria and approximately 1 million of peoples dies each year. Artemisinin is very effective against malaria, but its cost is high. Artemisinin or Qinghaosu is the active constituent of the herb sweet wormwood (Artemisia annua). Good quality Artemisia annua contains % of artemisinin. 4 Peroxides are the base for antiparasitic drugs Артемизинин

Эффективные противомалярийные препараты В мире малярией болеет млн. человек, приблизительно 1 млн. ежегодно умирает Artemisinin tablets, suppositories Artemether capsules, intramuscularly injections Arteether intramuscularly injections Dihydroartemisinin tablets, suppositories Artesunate tablets, suppositories 5

Peroxides from marine sponge Plakortis Yingzhaosu A Ascaridole Plakinic acid E Plakinic acid D Extracted from the leaves of Eucalyptus grandis Природные пероксиды с высокой антипаразитарной активностью 6

Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью In vitro and In vivo similar to Artemisinin In vitro and In vivo more active than Artemisinin OZ439 7

Synriam (2012 год) комбинированный анти малярийный препарат 8 Arterolane Maleate Piperaquine Phosphate

Основные направления развития химии органических пероксидов - Селективные методы получения пероксидов - Селективные превращения пероксидов - Поиск биологически активных пероксидов - Поиск эффективных окислителей и инициаторов радикальной полимеризации 9

Общий подход к пероксидированию карбонильных соединений 10

Предложены методы синтеза: 1,1-бисгидропероксидов 1, 1,1-биспероксидов 2, 1-гидроперокси-1-алкоксипероксидов 3, 1,1-дигидропероксипероксидов 4, 1,2,4,5-тетраоксанов 5, три пероксидов 6 11

Катализированное BF 3 пер оксидирование A new method for the synthesis of bis-hydroperoxides (3, 6) based on a reaction of acetals (1, 4) and enol-ethers (2, 5) with H 2 O 2 catalyzed by BF 3 (BF 3 Et 2 O as a reagent) Tetrahedron Letters 2003 (44), ; Russ. Chem. Bull., 2004, 3,

Gem- bishydroperoxide Yield, % Gem- bishydroperoxide Yield, % Gem- bishydroperoxide Yield, % Примеры гем-бисгидропероксидов Tetrahedron Lett. 2003, 44,

Предполагаемый механизм получения гем-бисгидропероксидов B и побочных продуктов C и D 14

Синтез пероксидов из ограниченного ряда кетонов: продукты известны с начала прошлого века 15

Получение геминальных бисгидропероксидов: работы гг 16

Удобный метод синтеза бисгидропероксидов из кетонов со средним размером цикла Без ТГФ Выход 87-96%; Чистота свыше 95% 17

Геминальные бисгидропероксиды, полученные из кетонов Гем-бис гидропероксид Время, ч Моль H 2 O 2 / моль кетона Выход, %

Впервые показано, что гименальные бисгидропероксиды являются инициаторами радикальной полимеризации Способ получения геминальных дигидропероксидов. // патент РФ , Способ получения полиметилметакрилата. // патент РФ , Способ получения полиакрилонитрила. // патент РФ , ГК от «25» июня 2007 г (ИОХ РАН – ИНЭОС РАН) Геминальные бисгидропероксиды – эффективные инициаторы радикальной полимеризации метилакрилата, стирола и акрилонитрила в массе Компания Акзо-Нобель (AkzoNobel) производит пероксид циклогексанона под торговыми марками CYCLONOX 11; CYCLONOX GT-50 LP; CYCLONOX LE-50; CYCLONOX LR; CYCLONOX LR-50BA для применения в получении КУЗОВНЫХ ШПАКЛЕВОК и НАРУЖНЫХ ПОКРЫТИЙ 19

Окисление циклоалканов пероксидом водорода. Альтернативный реакции Байера-Вилигера процесс 20

Новая реакция окисления кетонов до дикарбоновых кислот Основные экспериментальные отличия от реакции Байера – Виллигера: порядок смешения реагентов, температурный режим реакции ( °С), высокая концентрация кислоты (0.2-1 моль/л) и 5-10 кратный избыток H 2 O 2 Tetrahedron, 2008, 64(34), Cent. Europ. J. Chem, 2006, 4(2), n = 1-4, 8 21

Новый метод синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов This method make it possible to obtain a wide structural range of tetraoxanes 3. Pharmacological significance: Unsymmetrical tetraoxanes 3 are very active against malarial strains Plasmodium falciparum and Plasmodium berghei. Known methods for the synthesis of unsymmetrical 1,2,4,5-tetraoxanes are restricted in structures Synthesis, 2004,

Примеры несимметричных тетраоксанов Tetraoxane Yield, % TetraoxaneYield, % TetraoxaneYield, %

Синтез три пероксидов Applications of triperoxides: - Intermediates in the synthesis of macrocyclic lactones and cyloalkanones - High temperature initiators for the synthesis of polymers Known methods for the synthesis of triperoxides 24

J. Org. Chem., 2007, 72, Синтез три пероксидов

CatalystMole of catalyst / mole of 3Reaction time, h.Conversion of 3, %Yield of 4, % BF 3 Et 2 O SnCl H 2 SO BF 3 Et 2 O BF 3 Et 2 O SnCl H 2 SO TsOHH 2 O Оптимизация синтеза три пероксидов 26

Примеры полученных три пероксидов 89% 97% 82% 81% 69% 65% 78% 94% 84% 80% 86% 84% 60% 90% 84% 65%60% 40% 82% 77% Structure / yield J. Org. Chem., 2007, 72,

Синтез пероксидов из β-дикетонов, β,δ-три кетонов и H 2 O 2 28

Монокарбонильные соединения Более 1000 публикаций Дикарбонильные соединения Около 10 публикаций Трикарбонильные соединения Всего 1 пример Выход 18% Проблематика работы 29

Монокетоны Дикетоны Проблематика работы 30

Пероксидирование три кетонов Проблематика работы 31

Селективный синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов J. Org. Chem. 2009, 74, Nowadays, tetraoxanes are considered as the most promising synthetic peroxides having antimalarial activity 32

Высокая концентрация сильной кислоты – ключевой фактор для селективного синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов Опыт Моль H 2 O 2 на моль 1 H 2 SO 4 (г) на 5 мл растворителя Выход 2, % Выход приведен на выделенный продукт, время реакции 1 ч, количество H 2 O 2 – 3 моль / моль дикетона 1 J. Org. Chem. 2009, 74,

Широко известные кислотно-катализированные перегруппировки пероксидов Реакция Байера-Виллигера: Реакция Криге: Реакция Хока: 34

Структура и выход 1,2,4,5-тетраоксанов 1a, 771b, 731c, 62 1d, 471e, 551f, 67 1g, 691h, 751i, 77 1j, 541k, 581l, 48 J. Org. Chem. 2009, 74,

Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов с использованием фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислот ФМК – фосфорномолибденовая кислота H 3 PMo 12 O 40 ×nH 2 O ФВК – фосфорновольфрамовая кислота H 3 PW 12 O 40 ×44H 2 O 36

ФМК – фосфорномолибденовая кислота ФВК – фосфорновольфрамовая кислота Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализируют пер оксидирование с участием протонов и пероксокомплексов 37

Условия синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов ОпытH 2 O 2 (масс.%) Кислота (молин. %) Растворитель Выход, % a 190% H 2 O 2 (Et 2 O)ФМК (14)MeCN % H 2 O 2 (Et 2 O)ФМК (14)CH 2 Cl % H 2 O 2 (Et 2 O)ФМК (14)MeCN % H 2 O 2 (водн)ФМК (14)MeCN % H 2 O 2 (Et 2 O)ФВК (5)MeCN % H 2 O 2 (водн)ФВК(10)MeCN 76 а Выход на выделенный продукт, время реакции 24 ч Org. Biomol. Chem., 2013,

1a1b1c1d1e1e1f 2a, 35% (ФМК) 35% (ФВК) 2b, 37% (ФМК) 34% (ФВК) 2c, 40% (ФМК) 37% (ФВК) 2d, 30% (ФМК) 26 %(ФВК) 2e, 57% (ФМК) 52% (ФВК) 2f, 46% (ФМК) 41% (ФВК) Тетраоксаны из НЕЗАМЕЩЁННЫХ по α-положению β-дикетонов 39 Org. Biomol. Chem., 2013, 2613

Реакции с сохранением пероксидного цикла J. Org. Chem. 2009, 74,

Окислительное превращение мостиковых 1,2,4,5 – тетраоксанов в сложные эфиры Выход % t = °С R = Et, Pr, Bu Synthesis, 2010,

Моль H 2 O 2 на моль дикетона H 2 SO 4 (г) на 10 мл растворителя Растворитель Выход 3, % 51EtOH n-PrOH70 51n-PrOH72 31n-BuOH76 51n-BuOH86 71n-BuOH80 Влияние условий реакции на выход сложного эфира 42 Synthesis, 2010,

1, 86 %2, 67 % 4, 83 % 5, 81 %6, 88 % 7, 75 %8, 71 % 3, 73 % Структуры и выходы (%) полученных сложных эфиров 43 Synthesis, 2010,

Предполагаемый механизм окисления мостиковых 1,2,4,5–тетраоксанов в сложные эфиры 44

Окисление -дикетонов пероксидом водорода – новый метод введения -COOH группы 45

Селективный синтез циклических пероксидов на основе β,δ-три кетонов J.Org.Chem. 2012, 77, Synthesis. 2013, 45,

Н 2 O 2 (масс.%)Кислота Кислота (моль на моль 1) Р-ль Выход 2, % a 137% H 2 O 2 (водн)H 2 SO 4 9.0EtOH % H 2 O 2 (водн)H 2 SO 4 9.0ТГФ % H 2 O 2 (водн)HClO EtOH58 437% H 2 O 2 (водн)HBF EtOH % H 2 O 2 (Et 2 O)BF 3 Et 2 O 12.0Et 2 O87 а Выход на выделенный продукт, время реакции 1 ч Оптимальные условия синтеза циклических пероксидов на основе β,δ-три кетонов Кислота (моль / моль 1) Выход 2, % по ЯМР H 2 SO 4 BF 3 Et 2 O 47

Структура и выход (%) трициклических пероксидов 2a, 58 (H 2 SO 4 ) 48 (BF 3 Et 2 O) 2b, 61 (H 2 SO 4 ) 2c, 84 (H 2 SO 4 ) 85 (BF 3 Et 2 O) 2d, 71 (H 2 SO 4 ) 58 (BF 3 Et 2 O) 2e, 82 (H 2 SO 4 ) 78 (BF 3 Et 2 O) 2f, 65 (H 2 SO 4 ) 93 (BF 3 Et 2 O) 2g, 82 (H 2 SO 4 ) 70 (BF 3 Et 2 O) 2h, 61 (H 2 SO 4 ) 84 (BF 3 Et 2 O) 2i, 70 (H 2 SO 4 ) 90 (BF 3 Et 2 O) 2j, 52 (H 2 SO 4 ) 85 (BF 3 Et 2 O) J.Org.Chem. 2012, 77, Synthesis. 2013, 45,

Селективность процесса пер оксидирования кетонов 49

Реакции пероксидов с сохранением трициклического каркаса J.Org.Chem. 2012, 77,

Пероксидирование β,δ-три кетонов, катализируемое фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислотой ФМК – фосфорномолибденовая кислота, H 3 PMo 12 O 40 ×nH 2 O; ФВК – фосфорновольфрамовая кислота, H 3 PW 12 O 40 ×44H 2 O 51 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169

Трициклический монопероксид, 2 2a, 14 2b, 272c, 242d, 302e, 20 Тетраоксан, 3 3a, 223b, 233c, 313d, 253e, 21 Озонид, 4 4a, 154b, 184c, 154d, 204e, 15 Озонид, 5 5a, 95b, 105c, 125d, 105e, 14 Структура и выход (%) пероксидов 52 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169

Получение озонидов в реакции кетонов с пероксидом водорода – исключительный пример Традиционный синтез озонидов из непредельных соединений и озона 53 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169

Перегруппировки и превращения пероксидов 54 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169

Первый пример перегруппировки озонидов Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–

Результаты испытаний in vitro на цитотоксичность по отношению к раковым клеткам простаты DU145 Peroxide IC 50, (μM) 1b2,2 1c1,8 1d0,8 1e0,5 2a4,7 2c1,8 2d1,0 2e0,6 Artesunate70.5 Artemisinin15.0 Arterolane23.7 Cisplatin1.8 ArtesunateArtemisinin OZ277 (Arterolane) Cisplatin 1b1b1c1c1d1d1e1e 2c2c2d2d2e2e2a2a 56

Артесунат Празиквантел Ювенильная форма S. mansoni Взрослая форма S. mansoni Вещество IC 50 In vitro, [µM] Результаты испытаний in vitro на антишистосомную активность Испытания проведены в Swiss Tropical and Public Health Institute J. Med. Chem. 2012, 55, Шистосомы – род раздельнополых Трематод (класс паразитических плоских червей), паразитирующих в кровеносных сосудах человека и млекопитающих. Шистосомоз эндемичен в 76 странах, где инфицировано более 207 млн. человек. Из них у 120 млн. человек появляются симптомы болезни.

Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, дезинфектанты Экология Атмосферные процессы, окисление в воде и почве, очистка сточных вод Биология Дыхание, апоптоз, окисление липидов, синтез простагландинов, хемилюминесценция организмов Теоретическая химия Связь структуры, реакционной способности, биологической активности, строение вещества, цепные реакции Различные отрасли промышленности Горение и взрыв, добавки в топливо, отбеливание бумаги, тканей, приготовление клеев и композиционных материалов Производственная сфера Органический синтез Радикальные и ионные реакции, окисление