ЛЕКЦИЯ 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНПЕРГИДРОФЕНАНТРЕНА

Фенантрен - ароматическая конденсированная система, содержащая три бензольных ядра Пергидрофенантрен - полностью гидрированная форма фенантрена, ароматические свойства отсутствуют Пергидрофенантрен Циклопентан + конденсация Циклопентанпергидрофенантрен (ЦППФ)

Циклы A, B и C - конденсированные циклогексановые кольца (гидрированная фенантреновая система), цикл D – циклопентан новое кольцо С5, С8, С9, С10, С13, С14 – асимметрические (хиральные) атомы углерода

Классификация ЛС – производных ЦППФ 1. Кардиостероиды (сердечные гликозиды) 2. Витамины группы D (кальциферолы) 3. Стероидные гормоны: Кортикостероиды Андрогены Эстрогены Гестагены Анаболические стероиды

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ Общая формула стероидных гормонов может быть представлена следующим образом: X 1 и X 2 могут быть –Н, -ОН или =О

Андрогены и их полусинтетические аналоги, синтетические анаболические стероиды андростан

Андрогены и их полусинтетические аналоги, синтетические анаболические стероиды Структурной основой андрогенов является производное андростана: тестостерон спиртовой гидроксил 17

Структурной основой анаболических стероидов является производное андростана: спиртовой гидроксил 19-нортестостерон 17

Основные физиологические эффекты: синтез белков и их распад синтез жиров их распад уровень холестерина, липидов и глюкозы в крови Основные патологические эффекты (недостаток): либидо половая дисфункция мышечной массы и упадок сил депрессии Андрогены (греч. ανδρεία (мужество, храбрость) + греч. γένος (рождающий) вырабатываются мужскими половыми железами, участвуют в развитии вторичных половых признаков у мужчин.

Лекарственные субстанции андрогенов и анаболических стероидов представляют собой белые кристаллические вещества с кремовым оттенком. Они практически не растворимы в воде, легко растворимы в спирте, растворимы в хлороформе и эфире. Андрогены: Тестостерона пропионат Метилтестостерон Метандриол (нет в ЕФ 6.0) Метандиенон (нет в ЕФ 6.0) Анаболические стероиды: Ретаболил (нандролона деканоат) Феноболин (нандролона фенилпропионат)

Тестостерона пропионат Метилтестостерон Метандриол (Метиландростендиол) Метандиенон (Метандростенолон)

Лекарственные препараты синтетических анаболиков оказывают сильное и продолжительное анаболическое действие по сравнению с андрогенами. Нандролона фенилпропионат (Феноболин) Нандролона деканоат (Ретаболил)

В соответствии с требованиями Европейской фармакопеи 6.0 для определения подлинности субстанций андрогенов используются следующие методы: ИК-спектрофотометрия (определение частот, соответствующих валентным и деформационным колебаниям функциональных групп) ИК-спектр тестостерона пропионата Функциональная группа Частотный диапазон, см -1 1-СН 2 - (алканы) =С=О (кетоны, альдегиды) СОО- (сложные эфиры) =СН- (алкены)

Вещество[α] D 20, ° Тестостерона пропионат (1% в этаноле) Метилтестостерон (1% в этаноле) Нандролона деканоат (1% в этаноле) Поляриметрия: определение удельного угла вращения Хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ): пятна исследуемой субстанции и стандартного образца должны совпадать по положению, размерам и интенсивности свечения Определение Т пл : Вещество Т пл, С ° Метилтестостерон Нандролона деканоат

Гидроксамовая реакция на сложно- эфирную группу ( тестостерона пропионат) R-CH 2 -O-CO-C 2 H 5 + NH 2 OHHCl R-CH 2 -OH + C 2 H 5 -CO-NHONa C 2 H 5 -CO-NHO - + Cu 2+ ( C 2 H 5 -CO-NHO) 2 Cu гидроксамат меди (зеленый)

Для обнаружения родственных примесей ЕФ 6.0 рекомендует метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Оценка чистоты Также проводится определение потери в массе при высушивании.

Количественное определение УФ-спектрофотометрия. Испытуемый раствор готовят на этаноле, для расчёта используют удельный показатель поглощения. Рассчитывают содержание вещества из уравнения Бугера-Ламберта-Беера: A = E 1% 1 см ·C·l А – величина поглощения при аналитической длине волны; E 1% 1 см – удельный показатель поглощения; С – концентрация испытуемого раствора; l – длина оптического пути.

Количественное определение Растворяют 25,0 мг исследуемой субстанции в этаноле и доводят раствор тем же растворителем до метки в мерной колбе на 250,0 мл. Разводят 10 мл полученного раствора этанолом в мерной колбе на 100 мл. Измеряют абсорбцию при 241 нм. Рассчитывают содержание C 22 H 32 O 3, принимая во внимание, что удельная абсорбция раствора Субстанция тестостерона пропионата содержит не менее 97,0% и не более 103,0 % C 22 H 32 O 3 в расчете на сухое вещество.

Хранение По списку Б В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Для хранения анаболических стероидов требуются специальные условия: температура от + 2 до +8 температура от + 2 С ° до +8 С ° полное изолирование от света полное изолирование от света Применение Андрогены назначают при врождённом недоразвитии мужских половых желез, евнухоидизме, импотенции. Также применяются при раке молочной железы. Форма выпуска: таблетки (метилтестостерон), масляные растворы (тестостерона пропионат). Анаболические стероида назначают при кахексии и прочих нарушениям белкового анаболизма. Также при остеопорозе, переломах костей, в эндокринологии при гипофизарной недостаточности. Формы выпуска: таблетки (метандиенон, метандриол) и масляные растворы (феноболин, ретаболил)

Гестагены и их полусинтетические аналоги Структурной основой гестагенов является производное пригнана: имеются метильные группы при С18 и С19 и боковая цепь в виде ацетильной группы при С17. прогестерон Ацетильная группа

Гестагены (лат. gesto вынашивать+ греч. genes порождающий) синтезируются из холестерина в надпочечниках, плаценте и жёлтом теле женщин. Основные физиологические эффекты: возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб выработку фолликулостимулирующего гормона из гипофиза рост и развитие железистой ткани молочных желез секрецию лютеинизирующего гормона Основные патологические эффекты (недостаток): бесплодие нарушение менструального цикла спонтанное прерывание беременности

Лекарственные субстанции гестагенов их полусинтетических аналогов представляют собой белые кристаллические вещества с кремовым оттенком. Они практически не растворимы в воде, мало растворимы в спирте, растворимы в хлороформе и эфире. Лекарственные вещества: Прогестерон Норэтистерон (Норколут) Медроксипрогестерона ацетат Прегнин (Этистерон) (нет в ЕФ 6.0)

Норэтистерон (Норколут) Медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера) Прегнин (Этистерон) сложно-эфирная группа этинильная группа (остаток ацетилена) – СН-кислота

В соответствии с требованиями Европейской фармакопеи 6.0 для определения подлинности субстанций гестагенов используются следующие методы: ИК-спектр прогестерона Функциональная группа Частотный диапазон, см -1 1-СН 2 - (алканы) =С=О (кетоны, альдегиды) =СН- (алкены) ИК-спектрофотометрия (определение частот, соответствующих валентным и деформационным колебаниям функциональных групп)

Вещество[α] D 20, ° Прогестерон (1% в этаноле) Медроксипрогестерона ацетат (1% в ацетоне) Норэтистерон (1% в ацетоне) Поляриметрия: определение удельного угла вращения Хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ): пятна исследуемой субстанции и стандартного образца должны совпадать по положению, размерам и интенсивности свечения

Для обнаружения родственных примесей ЕФ 6.0 рекомендует метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Оценка чистоты Также проводится определение потери в массе при высушивании.

Количественное определение УФ-спектрофотометрия (прогестерон, медроксипрогестерона ацетат) Испытуемый раствор готовят на этаноле, для расчёта используют удельный показатель поглощения. Рассчитывают содержание вещества из уравнения Бугера-Ламберта-Беера: A = E 1% 1 см ·C·l А – величина поглощения при аналитической длине волны; E 1% 1 см – удельный показатель поглощения; С – концентрация испытуемого раствора; l – длина оптического пути.

Количественное определение Норэтистерон проявляет слабые кислотные свойства за счёт наличия в структуре остатка ацетилена: Точную навеску норэтистерона растворяют в тетрагидрофуране, добавляют небольшой избыток раствора AgNO 3 : + AgNO 3 + HNO 3 Выделившуюся в эквивалентном количестве азотную кислоту оттитровывают гидроксидом натрия: HNO 3 + NaOH NaNO 3 + H 2 O КТТ определяется потенциометрический 2AgNO 3 +2 NaOH 2NaNO 3 + H 2 O + Ag 2 O

Хранение По списку Б В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света Применение Назначают при аменорее, бесплодии, маточных кровотечениях, мастопатии и т.д. Выпускаются в виде таблеток (прегнин, норколут), масляных растворов (прогестерон), капсул, мазей. Медроксипрогестерон применяется как контрацептив и проявляет противоопухолевое действие (при раке матки или молочной железы). Выпускается в виде суспензионных растворов, таблеток.

Эстрогены Структурной основой эстрогенов является эстран: эстран ароматическое ядро!

Эстрогены (от греч. oistros - возбуждение и genos - рождающий) вырабатываются в яичниках во время полового созревания и синтезируется в фолликулах до наступления климактерического периода. Отвечают за развитие вторичных половых признаков у женщин. Известны три природных эстрогена: эстрон, эстрадиол и эстриол. Основные физиологические эффекты: синтез факторов свёртывания крови уровень тироксина, Fe 2+ и Cu 2+ в плазме крови холестерина вызывают задержку Na + и воды в организме

Лекарственные субстанции эстрогенов и их полусинтетических аналогов представляют собой белые кристаллические вещества с кремовым оттенком. Они практически не растворимы в воде, растворимы спирте и хлороформе. Эстрон Эстрадиол Эстриол Фенольные гидроксилы!

Производные эстрадиола в отличие от самих эстрогенов более стабильны и мало разрушаются в тканях организма, они подвергаются биотрансформации в печени с образованием эстрадиола. Эстрадиола дипропионат Местранол Этинилэстрадиол этинильная группа сложно-эфирная группа

В соответствии с требованиями Европейской фармакопеи 6.0 для определения подлинности используются следующие методы: ИК-спектрофотометрия (определение частот, соответствующих валентным и деформационным колебаниям функциональных групп) ИК-спектр этинилэстрадиола Функциональна я группа Частотный диапазон, см ОН (спирты, фенолы) СН (алкины) СН 2 - (алканы) =СН- (алкены)

Вещество[α] D 20, ° Эстрадиол (1% в этаноле) Этинилэстрадиол (5% в пиридине) Эстриол (0,8 % в этаноле) Местранол (1% в пиридине) Поляриметрия: определение удельного угла вращения Определение Т пл : Вещество Т пл, С ° Эстрадиол Эстриол Около Местранол

Хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ): пятна исследуемой субстанции и стандартного образца должны совпадать по положению, размерам и интенсивности свечения. Оценка чистоты Для обнаружения родственных примесей ЕФ 6.0 рекомендует метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для местранола применяется ТСХ. Также проводится определение потери в массе при высушивании.

Количественное определение УФ-спектрофотометрия. Испытуемый раствор готовят на этаноле, для расчёта используют удельный показатель поглощения. Рассчитывают содержание вещества из уравнения Бугера-Ламберта-Беера. Кислотно-основное титрование (обусловлено наличием в структуре местранола и этинилэстрадиола остатка ацетилена): + AgNO 3 + HNO 3 HNO 3 + NaOH NaNO 3 + H 2 O 2AgNO 3 +2 NaOH 2NaNO 3 + H 2 O + Ag 2 O

Хранение По списку Б В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги Применение Эстрогены применяют для заместительной гормональной терапии климактерического периода, при слабости родовой деятельности, недоразвитости развития половых органов у девочек и т.д. Формы выпуска: таблетки (эстрадиол, этинилэстрадиол), масляные растворы (эстрадиола дипропионат), трансдермальные формы (эстрадиол).

Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры Структурной основой синтетических аналогов эстрогенов являются: дифенилэтан стильбен Вещества, обладающие эстрогенной активностью, были обнаружены не только среди стероидных, но и в ряду ароматических соединений, в частности производных фенантрена, дифенила и других. Большим преимуществом синтетических эстрогенов является высокая доступность и дешевизна их синтеза.

По физическим свойствам синтетические аналоги эстрогенов представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Мало растворимы в воде, легко растворимы в спирте и эфире, мало растворимы в хлороформе. Гексэстрол (Синэстрол) Диэтилстильбэстрол

Определение подлинности Химическая реакция: Навеску вещества растворяют в ледяной уксусной кислоте, добавляют 5-10 капель концентрированной Н 3 РО 4 и нагревают на кипящей водяной бане в течение 3 минут. жёлтое Диэтилстильбэстрол приобретает жёлтое окрашивание красно-фиолетовое Синэстрол приобретает красно-фиолетовое окрашивание Реакция основана на окислении фенольных гидроксилов до о-хинонов и п-хинонов, для которых характерна яркая окраска.

Синэстрол Диэтилстильбэстрол Н 3 РО 4 toto toto п-хиноидная структура о-хиноидная структура

Определение подлинности Инструментальные методы: Спектрофотометрия в ИК-области Спектрофотометрия в УФ-области (для диэтилстильбэстрола λ max при 292 нм и 418 нм) Хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ) Оценка чистоты Для синэстрола – ТСХ Для диэтилстильбэстрола – ВЭЖХ Также проводится определение потери в массе при высушивании и сульфатной золы.

Количественное определение УФ-спектрофотометрия. Испытуемый раствор готовят на этаноле. Для сравнения готовят раствор стандартного образца. Содержание действующего вещества рассчитывают из величин абсорбции испытуемого раствора и раствора сравнения исходя из уравнения Бугера-Ламберта-Беера: A st = E 1% 1 см ·C st ·l A x = E 1% 1 см ·C x ·l A st C st · A x C x = ·100% A st C st A x C x =

Хранение Применение Показания к применению синтетических аналогов эстрогенов схожи с таковыми для эстрона и других эстрогенных гормонов Формы выпуска: таблетки, масляные растворы. В настоящее время применение ограничено из-за множества побочных действий По списку Б В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги