Регистрация лекарственных препаратов: передовой зарубежный опыт и российское законодательство А.П. Мешковский, доцент Кафедра промышленной фармации Первый Московский государственный медицинский университет им. Сеченова

22 Тенденции в мировой регуляторной практике: §Международная гармонизация требований и форм контроля §Опора на научные данные (ICH Q8) §Системный подход (ICH Q 10) Управление рисками качества (ICH Q 9) §Требования к регуляторным органам (GRP)

33 Гармонизация: определение Из материалов 1-ой конференции ICH Брюссель, 1991 г.

4 Строгие (отраслевые) регуляторные требования: классификация ВОЗ §Страны-участницы ICH: ЕC, США, Япония §Страны-наблюдатели в ICH (Швейцария, Канада) §Страны, заключившие соглашения с участницами ICH о взаимном признании результатов проверки соответствия (Австралия) §Строгие = гармонизированные требования Россия не входит в этот «клуб»

55 Элементы системы регистрации §Официальная регистрационная политика §Нормативно-правовая база §Виды заявок §Требования к заявке (формат и др.) §Инструктивные указания по составлению заявки §Методические указания по подготовке регистрационных материалов §Процедура регистрации §Регистрационный орган

66 Виды заявок §Полная (инновационный/оригинальный препарат) §Сокращенная (дженерик): краткая информация и раздел «Качество» (без до клиники и клиники) §(не путать с ускоренной процедурой рассмотрения заявок – 61-ФЗ) §Изменения к заявке

7 Категории препаратов: особенности регистрации §Дженерики: сокращенная заявка §Биотехнологические (доп. требования) §Гомеопатические, из растительного сырья (сокр. требования) §Орфанные: особая процедура §Приоритетные для здравоохранения (ускоренная процедура) 7

88 Формат регистрационного досье - системообразующий элемент Порядок регистрации и, прежде всего, формат (структура) регистрационного досье во многом определяет порядок разработки, стандарты GXP и др. Учитывая особую роль формата важно правильно выбрать его из имеющихся вариантов Целесообразно ориентироваться на формат ICH, признанный в Евросоюзе, США и Японии, поддержанный ВОЗ - т.н. «Общий технический документ» (ОТД )

9 Рабочий документ ВОЗ 9

10 ОТД – рекомендации ВОЗ §This guideline is intended to: §adopt the modular format of the Common Technical Document - Quality (M4Q)as developed by ICH; §Назначение этого Руководства – принять модульный формат Общего технического документа (M4Q), разработанного ICH 10

11 Формат заявки CTD: 5 разделов регистрационного досье §Общая информация о продукте и его производителе §Краткое изложение основных разделов §«Качество», включая условия производства §«Безопасность» - результаты доклинических исследований §«Эффективность» - результаты клинических испытаний

12 Общий технический документ ICH М4 Модуль 1 Региональная административная информация Оглавление заявки Не является частью ОТД ОТД Модуль 2 Модуль 3 Качество 3 Модуль 4 Отчеты о до- клинике Содержание ОТД 2.1 Введение к ОТД 2.2 Общее резюме по качеству 2.3 Обзор доклинических данных 2.4 Резюме доклинических данных 2.6 Обзор клинических данных 2..5 Резюме клинических данных 2.7 CTD-Q Модуль 5 Отчеты о клинике

13 Регистрационный орган §Часть гос. регуляторного органа, предусмотренного законом, и объединяющего важнейшие надзорно- контрольные функции §Тесная связь с инспекторатом (GMP, GLP, GCP) §Меры по сохранению конфиденциальности информации §Меры по предотвращению конфликта интересов §Парламентский и общественный контроль §Гласность, прозрачность работы

14 Процедура регистрации §Тесная связь с инспектированием (GMP) §Регламентация времени по отдельным этапам рассмотрения заявки (8-10 мес.) §Принцип «остановки часов» §Важный промежуточный документ: Отчет об оценке: от имени регуляторного органа §Легкое прослеживание хода рассмотрения §Отделение фармакопейной программы от регистрационного процесса §Возможность апелляции

15 Общая схема процедуры регистрации по материалам ВОЗ 15 Регуляторный орган по лек средствам Апелляционная комиссия Отдел регистрации препаратов Инспекция (GMP, GLP, GCP, GQCLP) Контрольно-аналитическая лаборатория (валидация аналитических методик и качество продуктов) Комитет экспертов (мнение о регистрации или отклонении) Заявка/ заявитель Принята Удостоверение выдано Продукт зарегистрирован Публикация/ веб-страничка Отклонена Письмо с отказом и изложением причин 4

16 Экспертный механизм §В правовых актах нет понятия «экспертиза досье» §Оценка досье входит в понятие «процедура регистрации» §Эксперты привлекаются в основном для работы внутри регуляторного органа, не вне его §Основа: внутренние эксперты – штатные сотрудники рег. органа, вт.ч. инспекторы §Комитет экспертов: добровольно, известные в стране ученые и специалисты §Внешние эксперты – узкие специалисты, сторонние, по контракту оценивают фрагменты досье §Могут оценить работу внутренних экспертов

17 Внутренние эксперты §Выполняют основой объем работы: §Готовят проект отчета об оценке препарата §Отчет об оценке препарата – от имени рег. органа (не экспертов) § Для дженериков – на этом оценка может заканчиваться

18 Комитет экспертов: как и зачем? §На добровольной основе (отсюда независимость) §Не юрлицо: не экспертное учреждение §Внутри рег. органа (заявки никуда не отсылаются) §Рассматривает и одобряет или дорабатывает Отчет об оценке препарата §Цели: привлечь наиболее авторитетных специалистов повысить доверие к процедуре регистрации

19 Предрегистрационное инспектирование по GMP §Важный элемент механизма оценки заявок §Уточнение/проверка положений досье §В США обязательно (PAI), в Европе не всегда (с учетом рисков) §Вместо этого м.б. свежий акт обследования §Инспекторы по GMP участвуют в рассмотрении заявки §Сертификат GMP – регистрационное требование, однако … §одного сертификата GMP недостаточно

20 Инспектирование – часть процедуры регистрации Уведомление о заявке Предварительная оценка Остановка часов Второй этап оценки Мнение Решение После регистрации Фармако- надзор Надзор Инспекти- рование До регистрации Проверка пригодности досье Отчет об оценке Окончательный акт обследования Инспектирование Проект акта – производителю 15 дней на замечания Уведомление заявителя об инспектировании Получение заявки на инспектирование

21 Важнейшие документы ICH, связанные с регистрацией §М4 Общий технический документ (2001) §Q8 Фармацевтическая разработка ( ) §Q9 Управление рисками для качества (2005) §Q10 Фармацевтическая система качества (2008) §Q11 Разработка и производство фармацевтических субстанций (2012)

22 Российская нормативная база: 61-ФЗ, 2010 г. §Отсутствует централизованный регуляторный орган §Разрешение на клинику объединено с регистрацией препаратов §Два досье: на исследуемый продукт и регистрационное - объединены в одно §Требуются результаты локальных клинических исследований при наличии зарубежных (исключения) §Оценка досье отделена от процедуры регистрации и организована по принципу «экспертизы», заимствованному из судебной практики §Отсутствует связь с инспекторатом по GMP

Мешковский - Регистрация в ЕС23 Регистрация в России – отличия от мировой практики §Объединены процедуры регистрации и разрешения клинических исследований §Заявитель не формирует рег. досье §В связи с этим заявитель не может отвечать за его полноту §«документы, из которых формируется рег. досье (кем?)», представляются заявителем «поэтапно» (частями) §Процедура допуска на рынок разделена на регистрацию и т.н. «экспертизу» §Нет определений терминов «регистрация», «экспертиза», «рег. досье»

24 Процедура регистрации не прозрачна (требование GRP) §Нет определения терминов «регистрация» и «экспертиза» §Не ясно, кто формирует досье (само формируется?) §Не ясно, на каком из двух этапов принимается окончательное решение р допуске препаратов на рынок и, §следовательно, кто несет ответственность за это решение

Регистрация препаратов: определение ВОЗ §Процедура регистрации состоит из оценки данных, имеющей целью подтверждение безопасности и эффективности ЛС и определение показаний для его применения. §Процедура разрешения [на продажу] (…) почти всегда включает инспектирование изготовителя… Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. 27-й доклад, Женева, 1981 г. 25

Регистрация препаратов: определение IFPMA §Регистрация ЛС - процедура выпуска на рынок (в продажу) после того, как ЛС было оценено компетентным органом здравоохранения §Оценка ЛС – изучение фармацевтических и биологических свойств ЛС для определения его качества, безопасности и эффективности для применения по назначению у человека §The IFPMA Compendium on Regulation of Pharmaceuticals for Human Use Edition International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations 26

Регистрация препаратов - необходимо четкое определение §Термин «Регистрация препаратов» может включать оценку (ВОЗ) §или касаться только выдачи разрешения на продажу §В отечественной нормативно-правовой базе д.б. четкое определение термина §Отсутствие определения ключевого термина – признак непрозрачности процедуры §и отступления от GRP 27

28 Разрешение на клинику и регистрация препаратов §Это разные этапы жизненного цикла продукта, которые не следует путать

29 Иначе говоря §Закон требует представления регистрационных материалов о производстве до начала КИ §Тогда как появиться они могут только много позже

30 Рекомендация экспертов ЕС §Европейские эксперты рекомендовали Минздраву отказаться от объединения двух процедур: §«должна существовать возможность подавать заявления на проведение клинических исследований независимо от процесса регистрации» §Сотрудничество в области клинических исследований Аналитический отчет Сентябрь 2012 года

31 Разделение процедур экспертизы рег.досье и регистрации §Препараты регистрирует Минздрав (его специализированное управление) по результатам экспертизы, §которую осуществляет экспертное учреждение, находящееся вне министерства §Это означает, что сотрудники ведомства не располагают знаниями касательно регистрации §Определение из Википедии свободной энциклопедии Эксперти́за (от лат. expertus-опытный) Экспертиза проводится специально привлекаемым для этого лицом экспертом, обладающим специальными знаниями, которыми её инициаторы не обладают.

32 Функции Минздрава в процедуре регистрации §Оценка полноты заявки (вспомогательная операция) §Оценка «достоверности» досье – что это? §«назначение экспертизы» (нигде в мире такого нет) §Выдача регистрационного удостоверения (техническая операция) §Включение препарата в реестр (техническая операция) §Ведение реестра (техническая операция)

33 Для сравнения: судебно- медицинская экспертиза §Назначается судебно-следственными органами, §работники которых - не специалисты в медицине; §они призваны решать другие вопросы: кто виноват, как его найти и наказать

34 Назначая « экспертизу» досье, Минздрав признает: § мы в лекарствоведении не специалисты, §Поэтому нам нужна «экспертиза» внешней организации, § а мы займемся другими проблемами: будем выдавать регистрационные удостоверения и включать препараты в реестр

35 Функция Минздрава: оценка полноты заявки §Это экспертиза или регистрация? §Если экспертиза – нельзя писать в законе, что экспертиза осуществляется экспертной организацией §Если это регистрация - нельзя писать в законе, что регистрация осуществляется по итогам экспертизы: § экспертизы еще не было, а регистрация уже началась

36 Функции экспертной организации § « Экспертиза» (оценка) досье §Выдача заключения о соотношении польза/риск препарата

37 Вопрос? §Почему нельзя поручить экспертной организации: оценку полноты заявки (вспомогательная операция) выдачу регистрационного удостоверения (техническая операция) включение препарата в реестр (техническая операция)

38 А если можно, §То Минздрав в в процедуре регистрации не нужен §Это лишняя бюрократическая надстройка §Слабое «звено»

39 Регистрация препаратов: ответственность §Из формулировок закона следует, что за результаты регистрации никто не отвечает §Минзздрав – потому что регистрирует «по результатам экспертизы» §Эксперты - потому что их заключение не имеет юридической значимости

Поручение Президента РФ В.В. Путина §Поручение Пр-1682 от Правительству РФ и заинтересованным федеральным органам исполнительной власти: §«…начать работу по подготовке международных соглашений с развитыми странами по взаимному признанию регистрации ЛС» §На сегодня ни одного соглашения не подписано 40

41 Выводы: §Отечественный порядок регистрации препаратов на рынок, т.е. допуска их на рынок, не отвечает передовому зарубежному опыту в части: уровня требований (Общий технический документ ICH) и процедур организации «экспертизы», заимствованной из судебной практики, объединения с процедурой получения разрешения на клинику требования результатов локальных КИ отсутствия связи с инспекторатом (GMP) отсутствия элементов GRP

Международное совещание по фармацевтической дефектуре §Одна из рекомендаций: всем странам удалить ненужные несоответствия с мировой регуляторной практикой, поскольку это одна из причин дефектуры ЛС. §Торонто, Канада, июня 2013 г. 42

Из работ Ч. Дарвина «Побеждает не сильнейший вид, и не самый умный. Побеждает тот, кто более других способен изменяться» Charles Darwin