Иммунологические аспекты и патогенетическиййййе обусловленные подходы к терапии ОРВИ д.м.н., профессор Хаитов М.Р.

Вирусы и вирус-ассоциированные заболевания В РФ ежегодно регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. случаев ОРВИ, которые составляют 90% всех инфекционных заболеваний В РФ ежегодно регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. случаев ОРВИ, которые составляют 90% всех инфекционных заболеваний Балаболкин И.И., 2003 Появление новых особо опасных респираторных вирусных инфекций SARS, H5N1, H1N1, HCoV NL63, HCoV HKU1, HBoV Появление новых особо опасных респираторных вирусных инфекций SARS, H5N1, H1N1, HCoV NL63, HCoV HKU1, HBoV Тенденция к более тяжёлому течению заболеваний у детей ( госпитализаций/год в США) Тенденция к более тяжёлому течению заболеваний у детей ( госпитализаций/год в США) В последние годы во всем мире, отмечается тенденция к увеличению распространённости вирус-индуцированных обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ Nichols WG, Clin Mic Rev, 2008 Henrickson K.J., Ped Inf Dis. J., 2004 Masoly M, et al Allergy, 2006

РНК вируса TLRs NOD RIG-I Альтернативный NF- B путь Классический NF- B путь Ядро IKK- NF- B RelA p50 NF- B RelA M2-1 NS2 M2-1 P P Генетический полиморфизм RANTES, TNF- TATGAG ИФН 1 и 3 типа, CCL4, CCL3, CXCL10, CXCL8, CCL11, MCP-1, CCL5 p60 RelB NF- B2 GCC ОРВИ ОРВИ и врождённый иммунный ответ ОРВИ ОРВИ ОРВИ

Интерфероны Интерфероны Лиганд НазваниеЛокализация гена Рецептор цепь 1 Рецептор цепь 2 Сигнальные пути Тип I IFN- 9p21+3(T) 9p21+3(C) 9p21+3(T) None IFN- R1IFN- R2 JakI, Tyk2, StatI, Stat2, Stat3, StatI, Stat2, Stat3 Stat4, Stat5, Akt, PI3K, NF B, MAPK, PRMTI Stat5 IL-28A IL-28B 19ql3+2(T) 19ql3+2(C) IL-29 19ql3+2(T) IL-28R1IL-10R2 Тип III (IFN-λ) Тип IIIFN-γ 12q14 IFN-GR1IFN-GR2 StatI, Stat2, Stat3, Stat5, Akt, JakI, Jak2

Интерфероны Интерфероны Taniguchi et al. Current Opinion in Immunology, 2002

Адаптивный иммунный ответ на ОРВИ НК Уничтожение инфицированных клеток ДК Мф Провоспалительныемедиаторы e.g. TNF, CCL5 CCL11, ИФН 1 и 3 типа ПМЛ Миграция ДК CD80, CD86 MHC II Цитокины ИФНα/β, ИФН, Ил-2, Ил-4,Ил-5, Ил-9,Ил-12 ЭО CTL CD4 + B CD8 + Тх 2 Тх 1 MHC I Память ОРВИОРВИОРВИОРВИ TregTh17

Цитоплазма RIG-1 TLR3 TLR2/6 TLR4 РСВ-F IFNAR TLR7/9 РСВ-NS2 Эндосома STAT JAK NF- B IRF3 RIG-I IPS-1 РСВ-NS1 РСВ-NS2 TRAF-3 РСВ ослабляет врожденный иммунный ответ РСВ РСВ РСВ

Ioannidis I et al, J virol, 2012 ОРВИ респираторный эпителий

Вирус гриппа и врождённый иммунный ответ Hale BE et al, Future Microbiol, 2010

Бронхиальная астма и ОРВИ ОРВИ занимают первое место в структуре детской ОРВИ занимают первое место в структуре детской заболеваемости заболеваемости Вирусы обнаружены Вирусы не обнаружены Дети дошкольного возраста Взрослые Johnston SL 1995 Дети дошкольного возраста Дети школьного возраста

Продукция ИФН-, ИФН- и ИФН- у больных Продукция ИФН-, ИФН- и ИФН- у больных бронхиальной астмой Продукция ИФН-, ИФН- и ИФН- у больных Продукция ИФН-, ИФН- и ИФН- у больных бронхиальной астмой Эпителиальные клетки больных бронхиальной астмой, инфицированные риновирусом 16 ex vivo, продуцировали пониженный уровень ИФН- по сравнению со здоровыми индивидуумами P.Wark et al J.Exp. Med., 2005 При риновирусной инфекции у больных бронхиальной астмой наблюдается пониженный уровень секреции IFN- в БАЛ и клетках респираторного эпителия M.Contoli et al Nat. Med., 2006 При риновирусной инфекции у больных бронхиальной астмой наблюдается пониженный уровень секреции IFN- в БАЛ и клетках респираторного эпителия M.Contoli et al Nat. Med., 2006 В мононуклеарных клетках периферической крови больных бронхиальной астмой, инфицированных РСВ ex vivo, снижена продукция ИФН- по сравнению со здоровым контролем K. Gehlhar et al Clin. Exp. Allergy., 2006 В мононуклеарных клетках периферической крови больных бронхиальной астмой, инфицированных РСВ ex vivo, снижена продукция ИФН- по сравнению со здоровым контролем K. Gehlhar et al Clin. Exp. Allergy., 2006 Уровень сывороточного ИФН-γ был значительно понижен у детей с тяжелыми приступами бронхиальной астмы, вызванными ОРВИ Kato et al Int Arch Allergy Immunol. 2011

Бронхиальная астма и ОРВИ Mallia P., Johnston SL., CHEST 2006; 130:1203–1210

Ank N et al, Biofactors, 2009 Ank N et al, Biofactors, 2009 Интерфероны

Образец Среднее IC 50, пг/мл 1IFN-alpha35 2ИПФIII420 3ИПФIII+ПО420 ИПФIII Протективная концентрация (IС50) препаратов ИПФ-III на модели MDBK/VSV

Экспрессия генов ISG

Экспрессия генов ISG (дозозависимый эффект)

Доклинические исследования ИПФIII+ПО Была показана противовирусная активность лекарственного средства в отношении вируса везикулярного стоматита in vitro и респираторно синцитиального вируса in vivo, что свидетельствует об универсальном противовирусном эффекте препарата, ИПФIII+ПО активирует гены противовирусной защиты Доклинические исследования продемонстрировали безопасность разработанного лекарственного средства не выявили эмбриотоксических, мутагенных, тератогенных, иммунотоксических и аллергизирующих свойств у разработанного препарата Подана заявка на выдачу патента РФ. Номер заявки Дата подачи заявки Название «Способ очистки рекомбинантного белка ИПФ III»

Выводы Выводы ОРВИ обладают различными стратегиями ухода от иммунного ответаОРВИ обладают различными стратегиями ухода от иммунного ответа Белки РСВ и вируса гриппа активно взаимодействуют с компонентами врожденного иммунитета, значительно ослабляя интерфероновый ответ Белки РСВ и вируса гриппа активно взаимодействуют с компонентами врожденного иммунитета, значительно ослабляя интерфероновый ответ Заместительная терапия препаратами рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферонов и препаратами модифицирующими, функции нативных интерферонов является патогенетическиййййе-обоснованной Заместительная терапия препаратами рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферонов и препаратами модифицирующими, функции нативных интерферонов является патогенетическиййййе-обоснованной ОРВИ обладают различными стратегиями ухода от иммунного ответаОРВИ обладают различными стратегиями ухода от иммунного ответа Белки РСВ и вируса гриппа активно взаимодействуют с компонентами врожденного иммунитета, значительно ослабляя интерфероновый ответ Белки РСВ и вируса гриппа активно взаимодействуют с компонентами врожденного иммунитета, значительно ослабляя интерфероновый ответ Заместительная терапия препаратами рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферонов и препаратами модифицирующими, функции нативных интерферонов является патогенетическиййййе-обоснованной Заместительная терапия препаратами рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферонов и препаратами модифицирующими, функции нативных интерферонов является патогенетическиййййе-обоснованной

Благодарность: Johnston SL Шиловский И.П. Шершакова Н.Н. Мартынов А.И. Хаитов Р.М. Johnston SL Шиловский И.П. Шершакова Н.Н. Мартынов А.И. Хаитов Р.М.