ЛЕКЦИЯ 24 механизмы регуляции сократимости сердца в норме и при патологии. - презентация

1 ЛЕКЦИЯ 24 механизмы регуляции сократимости сердца в норме и при патологии

2 Гипертрофия сердца Гипертрофия - это увеличение мышечной массы сердца, вызванное повышенной нагрузкой. Механические изменения в сердце могут вызываться как нагрузкой объемом, так и нагрузкой при повышении давления крови. Нагрузка объемом - это избыточное поступление крови в сердце или преднагрузка. Например, наличие крупного артерио-венозного шунта может вызвать гипертрофию как правого, так и левого сердца. Увеличение преднагрузки ведет к увеличению ударного объема, что повышает сердечный выброс.

3 Нагрузка вследствие повышения давления крови является следствием увеличения давления в кровеносном русле и называется пост нагрузкой. Для левого сердца постнагрузка означает повышение системного артериального давления, то есть, гипертензию. Увеличенное давление в аорте приведет к снижению ударного объема. Однако, благодаря наличию компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений, сердечный выброс остается, как правило, нормальным.

4 Факторы, вызывающие гипертрофию. сердечные пептиды - миотрофин и кардиотрофин, катехоламины, Са 2+, ангиотензин II, эндотелин I, инсулин-зависимый фактор роста -II, трансформирующий фактор роста- интерлейкин-1, серотонин

5 Катехоламины и ангиотензин II активируют MAP киназный каскад, то есть активируют митоген-активирующую протеин киназу (mitogen-activated protein), которая является первой в каскаде последовательных активаций протеинкиназ, в результате чего сигнал передается непосредственно на клеточное ядро.

6 Кальций. Увеличение [Ca]i может запускать гипертрофию. Первоначальное увеличение концентрации внутриклеточного Са 2+ может являться следствием хронической нагрузки объемом или давлением. При тяжелой работе в нормальном сердце [Ca]i повышается. Повышенная [Ca]i активирует кальциневрин (calcineurin) - Са 2+- зависимую фосфатазу.

7 Кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции, после чего тот может проникнуть в ядро и активировать ген, отвечающий за гипертрофию. у мышей, которым вводили активированный кальциневрин, развивалась гипертрофия сердца и сердечная недостаточность.

8 Механические факторы. Механическое растяжение способно активировать экспрессию специфических генов. Механическим сенсором, запускающим гипертрофию, является специфический мышечный белок MLP (мышечный LIM протеин), являющийся частью цитоскелета миокарда.

9 Растяжение запускает каскад фосфорилирования протеинкиназ, конечным этапом которого является активация фактора транскрипции, регулирующего экспрессию соответствующих генов в кардиомиоците.

10 Изменения в экспрессии сократительных белков могут быть причиной изменения сократимости сердечной мышцы. В сердце найдены две изоформы тяжелых цепей миозина (myosin heavy chain - MHC) - МНС и МНС. Скорость укорочения мышцы увеличивается при относительно большей экспрессии МНС. при сердечной недостаточности уровень мРНК, отвечающей за синтез МНС, снижался (от общего уровня мРНК для МНС ) с 35% до 2%.

11 положительный инотропный эффект Катехоламины увеличивают силу сокращения мышц предсердий и желудочков. 4 механизма 1. Увеличение ICa (то есть увеличение входа ионов Са 2+) приводит к значительному локальному повышению концентрации внутриклеточного Са - [Са 2+]i и увеличению Са 2+- зависимого освобождения Са 2+ из саркоплазматического ретикулума. 2. Катехоламины увеличивают чувствительность Са 2+-каналов саркоплазматического ретикулума к цитоплазматическому Са 2+.

12 3. Катехоламины стимулируют Са 2+ насос, что увеличивает количество закачиваемого в саркоплазматический ретикулум Са 2+ и повышает запасы Са 2+ для последующего освобождения. 4. При увеличенном ICa больше ионов Са 2+ доставляются к SERKA, запасы Са 2+ в саркоплазматическом ретикулуме увеличиваются, следовательно больше Са 2+ становится доступным для связывания с тропонином С, что приведет к усилению сокращения.

13 Действие норадреналина связано с ростом мембранной проницаемости для ионов кальция, что сопровождается повышением степени сопряжения возбуждения и сокращения миокарда, а также потенциалозависимой проницаемости для К+. Норадреналин может в определенных пределах восстанавливать изменение функции сердца при сдвигах содержания калия в крови во время чрезмерных физических нагрузок или других состояний. Сниженная избытком К+ возбудимость и проводимость предсердий и желудочков восстанавливается норадреналином. Норадреналин разрушается значительно медленнее, чем АХ, поэтому его взаимодействие с адренорецепторами сердечных клеток, как и раздражение симпатических волокон, сопровождается более продолжительным эффектом.

14 Агенты, вызывающие положительные инотропные эффекты, повышают сократимость миокарда посредством увеличения внутриклеточной концентрации Са 2+ - Вещества, непосредственно влияющие на сократимость миокарда, могут изменять динамику сокращения сердца независимо от пред- и пост- нагрузки. Такие вещества или факторы обладают одной общей способностью - изменять концентрацию внутриклеточного кальция Если какой-либо фактор увеличивает сократимость миокарда - его называют положительным инотропным агентом, если уменьшает сократимость - отрицательным инотропным агентом.

15 Длительность и интенсивность нагрузки Models of hypokinesia and physical training (Abzalov R.A. 1985; Nigmatullina R.R. 1991) Hypokinesia box