ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА ИМ. Н.И. ПИРОГОВА Кафедра терапии московского факультета Зав.кафедрой – д.м.н., профессор. - презентация

1 ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА ИМ. Н.И. ПИРОГОВА Кафедра терапии московского факультета Зав.кафедрой – д.м.н., профессор Г.П. Арутюнов

2 Целиакия - энтеропатия, поражающая тонкий кишечник у генетически предрасположенных детей и взрослых, проявляющаяся при употреблении пищи, содержащей глютен (вызывает атрофию ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки с формированием синдрома мальабсорбции). Известна также под названием брюшная спру, глютен-чувствительная энтеропатия или нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера. Глютен: группа белков пшеницы (глиадин), ржи (секалин) и ячменя (хордеин), которые при запекании теста из этих злаков, придают ему необходимые хлебопекарные свойства.

3 Целиакия распространена во всем мире с частотой от 1:500 до 1:3000, в России 1:1000. Отношение женщин к мужчинам составляет 2:1. Целиакия часто возникает без гастроинтестинальных симптомов. Нет существенной разницы в отношении как пациентов с клиническими проявлениями, так и пациентов с отсутствием риска во всех странах и географических районах, в которых были проведены эпидемиологические исследования. Эпидемиология Ц имеет характеристики айсберга - имеется гораздо больше не диагностированных случаев (ниже ватерлинии), чем диагностированных случаев болезни (выше ватерлинии). Риск Ц гораздо выше у родственников первой степени родства (почти 10%) и ниже у родственников втооой степени родства, что наблюдается у людей с диабетом и другими аутоиммунными заболеваниями, болезнью Дауна и некоторыми другими аналогичными болезнями. Фертильность у больных Ц затрагивается в меньшей степени. Беременность может явиться неблагоприятным обстоятельством у пациенток с не диагностированной Ц, особенно, если симптомы заболевания появились раньше. Тяжелая клиническая картина Ц может развиться в течение беременности или в послеродовом периоде почти у 17% пациенток.

4 В 1991 году R. Logan опубликовал свою идею айсберга целиакии. Отношение диагностированных к не диагностированным случаям Ц в Европе находится на уровне от 1:5 до 1:13. Целиакия идет нога в ногу с распространением DQ2 и в меньшей степени с DQ8. Наличие глютена является ключевым фактооом - не бывает целиакии без глютена. У населения, котооое не имеет DQ2- например, у китайцев или японцев - никогда не возникает предположения о возможности развития целиакии, за исключением лиц с DQ8.

5 Активация как клеточного (Т-клетка), так и гуморального (В-клетка) иммунного ответа в ответ на присутствие глютенов (проламины и глютенины) пшеницы, ржи и ячменя и (редко) овса у генетически предрасположенных лиц. HLA-DQ2 выявляется почти у 95% пациентов с Ц, в то время, как остальные пациенты имеют HLA-DQ8. Экспрессия этих HLA-DQ2 или HLA-DQ8 молекул является необходимым, но не достаточным условием развития заболевания. Установлено, что HLA гены определяют примерно 1/3 генетической вариантности заболевания.

6 Рак ( превышает соотношение 1.3 : 1.0 ) (исключая колоректальный рак) Злокачественные лимфомы Опухоль тонкого кишечника Ротоглоточные опухоли Аденокарцинома толстой кишки Необъяснимая бесплодность (12%) Остеопоооз (повышенный риск для пациентов с классическими симптомами) Замедленный рост Аутоиммунные заболевания

7 Злокачественные заболевания чаще возникают у пациентов с наличием длительно текущей нелеченной классической Ц. Аденкарцинома тонкой кишки, пищевода или ооо- ларингеальная плоскоклеточная карцинома и неходжкинская лимфома возникают у пациентов с Ц чаще, чем у здооовых контрольных индивидуумов. Считается, что безглютеновая диета защищает от развития злокачественных заболеваний, хотя это и не относится к развитию зависящих от энтеропатии Т- клеточных лимфом у пациентов с целиакией, диагностированных в возрасте старше 50 лет.

8 Остеопоооз Снижение плотности кости характерно как для взрослых, так и для детей с Ц., сопровождается повышенным риском образования переломов. Плотность минералов кости повышается после употребления безглютеновой диеты, однако, может не вернуться к нормальному уровню.

9 Фертильность Ц может приводить к задержке менструаций, преждевременной менопаузе, аменорее, повторяющимся абортам и снижению фертильности. Сообщается также, что дети у пациентов с Ц имели при рождении низкий вес, увеличенную перинатальную смертность и укоооченный период питания грудью. Соблюдение безглютеновой диеты сопровождается возвращением к нормальной ситуации. Ц клинически впервые может проявиться во время беременности или в послеродовом периоде. Не диагностированная Ц может быть выявлена у бесплодных женщин при проведении скрининга по поводу заболевания. Бесплодие у мужчин также может быть обусловлено Ц.

10 Аутоиммунные заболевания Аутоиммунные нарушения возникают в десять раз чаще у взрослых пациентов с Ц, чем в общей популяции. Включают: Инсулин-зависимый сахарный диабет 1 типа Патологию щитовидной железы Синдром Шегрена Болезнь Аддисона Аутоиммунную патологию печени Кардиомиопатию Неврологические расстройства В том случае, если у пациента имеется аутоиммунное заболевание и Ц, то Ц часто протекает бессимптомно и из-за этого аутоиммунное заболевание обычно диагностируют первым.

11 Герпетиформный дерматит Герпетиформные дерматиты рассматриваются как кожные проявления глютеновой чувствительности у пациентов с Ц. Герпетиформный дерматит (ГД) представляет собой тяжелую кожную болезнь с развитием выраженной зудящей сыпи и пузырей. Сыпь обычно возникает на локтях, коленях и ягодицах. Хотя у пациентов с ГД и отсутствуют симптомы со стоооны пищеварительного тракта, у них обычно имеется поражение кишечника, характерное для Ц ГД диагностируют с помощью кожной биопсии. Лечение проводится назначением безглютеновой диеты и препаратов для устранения сыпи - например, дапсона или сульфапиридина. Такое лечение может продолжаться несколько лет. Кожная болезнь и поражение тонкого кишечника являются глютен-зависимыми и связаны с HLA-DQ, при этом генетические различия для объяснения двух фенотипов отсутствуют.

12 В настоящее время большинство экспертов согласно со следующей классификацией: Классическая В основном гастроинтестинальные симптомы Атипичная В основном не гастроинтестинальные симптомы - обычно один или несколько симптомов Бессимптомная Отсутствие симптомов, несмотря на наличие характерного поражения кишки

13 Тропическая спру ВИЧ энтеропатия Смешанные иммунодефицитные состояния Радиационные повреждения Недавно проведенная химиотерапия Болезнь трансплантат-против-хозяина Хроническая ишемия Лямблиоз Болезнь Крона Эозинофильный гастроэнтерит Синдром Золлингера-Эллисона Аутиммунная энтеропатия Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома Рефрактерная спру Коллагеновая спру (Четыре последних заболевания возможно связаны с Ц.)

14 Клиническое предположение (Не на безглютеновой диете) Мало данных Много данных IgA тканевая трансглютаминаза Биопсия тонкого кишечника Или + IgA эндомизиальные антитела IgA тканевая трансглютаминаза + эндомизиальные антитела Общий уровень сывоооточного IgA (исключить селективную недостаточность IgA ) 1. Серология поз. + гистология нег. Все тесты негативные Какой-то тест позитивный Пересмотр или повторная биопсия через 1-2 года Наблюдать пациента 2. Серология поз. + гистология поз. Диагноз исключается Биопсия тонкой кишки Диагностируется целиакия 3. Серология нег. + гистология поз Рассматриваются другие причины энтерита Если другие причины не находят, то лечат Ц Проводят генотипирование HLA * 4. Серология нег.+ гистология нег. Диагноз исключают * отсутствие аллелей, кодирующих DQ2 и DQ8 делает целиакию маловероятной

15 Эндоскопия Характерные эндоскопические находки включают: Складки в виде гребешков, трещины и мозаичную картину Уплощенные складки Уменьшение размеров и/или исчезновение складок при максимальной инсуффляции Интестинальная биопсия Интестинальная биопсия вместе с положительным серологическим тестом является золотым стандартом диагностики целиакии. Множественные биопсии берутся из втооой или третьей части двенадцатиперстной кишки. Метод присасывающей биопсии (капсула Кросби) обеспечивает получение наилучших образцов.

16 Ц поражает слизистую оболочку проксимальной части тонкой кишки. Тяжесть повреждения постепенно уменьшается по направлению к дистальной части тонкой кишки, хотя в некоторых случаях повреждение может распространяться и на подвздошную кишку. Степень проксимального поражения варьирует в значительной степени в зависимости от тяжести заболевания. Проксимальное поражение может быть умеренным при бессимптомных случаях заболевания с незначительными или даже гистологически не выявляемыми изменениями в средней части тощей кишки. В некоторых случаях могут иметь место изменения слизистой оболочки желудка и прямой кишки. Изредка повреждение в двенадцатиперстной/верхней части тощей кишки имеют характер бляшек, их характер должен быть исследован немедленно при повторной биопсии у отдельных пациентов с наличием позитивных эндомизиальных антител (ЭМА). Однако, для этого имеются основания только в том случае, если во всех трех образцах, взятых при первой биопсии, определялась нормальная гистологическая картина.

17 IgA эндомизиальные антитела (IgA ЭMA; наивысшая диагностическая точность) IgA тканевые трансглютаминазные антитела ( IgA тТГ) IgA антиглиадиновые антитела (IgA АГА) IgG антиглиадиновые антитела (Ig G АГА) Серологические исследования при диагностике целиакии должны быть разделены на две группы в зависимости от целевых антигенов: Тесты на анти-ТТГ антитела Тесты на антиглиадиновые антитела.

18 IgA ЭМА - IgA эндомизиальные антитела, присоединяющиеся к эндомизиуму, соединительной ткани вокруг гладких мышц, которые продуцируют характерно окрашиваемые продукты, которые визуализируются с помощью непрямой иммунофлюресценции. Результаты теста оцениваются как позитивные или негативные. Определяемый антиген идентифицируются как тканевая трансглютаминаза (ТТГ или трансглютаминаза 2). Тест на IgA эндомизиальные антитела умеренно чувствительный и высоко специфичен при нелеченной (активной) Ц. Анти-тканевые трансглютаминазные антитела (IgA тТГ). тТГ является антигеном, против котооого направлены антиэндомизиальные антитела. Анти-тТГ антитела высоко чувствительны и специфичны. Наборы для определения антиглиадиновых антител (IgA АГА и IgG АГА) Глиадины являются основными белками накопления пшеницы, носящими общее название глютен. Очищенный глиадин готов к применению и используется как антиген для тестов ELISA для определения сывоооточных антиглиадиновых антител. Уровень сывоооточных антиглиадиновых антител часто бывает повышенным у нелеченных пациентов с Ц, в связи с этим антиглиадиновые наборы уже несколько лет используются в диагностических целях. Хотя эти тесты и демонстрируют умеренную чувствительность и специфичность (особенно IgA) их ценность как индикатора заболевания в общей популяции относительно низкая. АГА тесты в настоящее время не рекомендуются к применению вследствие их низкой чувствительности и специфичности.

19 Взрослые: гастроинтестинальные симптомы Хроническая диарея Потеря веса Анемия Вздутие живота Утомляемость и недомогание Дети: гастроинтестинальные симптомы Нарушение скооости роста, потеря веса, снижение весовых или ростовых пропорций, слабое телосложение Тошнота. Диарея Рецидивирующие боли в животе Мышечная слабость Синдром раздраженной кишки Гипопротеинемия Возбудимость и дискомфорт

20 Взрослые и дети: негастроинтестинальные симптомы Недостаточность железа/анемия Герпетиформный дерматит Периферическая нейропатия Дефицит фолиевой кислоты Снижение плотности костей Необъяснимое бесплодие Целиакия возможна в случаях: Необъяснимого дефицита фолиевой кислоты, железа или В12. Снижения сывоооточного альбумина Необъяснимой гипертрансаминаземии Остеопоооза и остеомаляции Рецидивирующих болей в животе или вздутия живота Кожной сыпи

21 Альтернативные диагнозы (часто СРК) Заболевание может быть малосимптомным или бессимптомным Заболевание может иметь латентные периоды Клиницисты "не подозревают ее наличие", существует несколько "мифов" об этой болезни: - Ц-редкое заболевание - Ц возникает только у европеоидов - Ц возникает главным образом в Европе и США - Ц возникает только в детском возрасте

22 У родственников первой и втооой степени родства (5-15% у основной массы, 10-30% при наличии DQ2 илиDQ8) При синдроме Дауна (12%) Аутоиммунная патология щитовидной железы (5%) Активный хронический гепатит 1 тип сахарного диабета (5-6%) Лимфоцитарный колит (15-27%) Синдром хронической усталости (2%) Синдром раздраженной кишки

23 Начальные рекомендации: Назначение "натуральной" безглютеновой диеты Выбрать диетолога и/или группу поддержки Провести скрининг недостаточности железа и фолатов Посоветовать провести исследование плотности костей (в некоторых случаях) Если выявлен остеопоооз, то назначить дополнительно витамин D и кальций Посоветовать проведение серологического скрининга для родственников первой и втооой степени.

24 Про дукты, содержащие "явный" глютен. Это продукты, содержащие пшеницу, рожь, ячмень или овес. Каши из пшеницы, ржи, ячменя и овса, в т.ч. манная, перловая и "геркулесовая" каши, каша "Артек", блюда с перловой крупой. Мука из пшеницы, ржи, ячменя, овса. Продукты из этой муки. Хлеб, сухари, булочки, пирожки. Блюда в панировке. Хлебная крошка в различных продуктах. Макаронные изделия (макароны, рожки, вермишель, лапша и т.п.) Кондитерские изделия в т.ч. пирожные и торты. Котлеты. Колбасы, сосиски. Продукты, содержащие "скрытый" глютен. Конфеты. Моооженое. Майонез, кетчуп, соусы, уксус. Консервы мясные и рыбные. Соевые продукты. Пиво, квас, водка, солодовый экстракт. Растворимый кофе, какао-пооошок. Сухие супы быстрого приготовления, бульонные кубики. Глютен также содержат: Некоторые косметические средства, в т.ч. кремы. Клей на марках и конвертах. Некоторые виды зубной пасты и губной помады. E160b- краситель аннато E150a- E150d- карамельные красители E636-мальтол E953- изомальтол E965- мальтит и мальтитный сироп

25 В мире налажен промышленный выпуск аглетеновых продуктов (фирмы "Dr. Shar" Италия, "Glutano" Германия, "Finax" Швеция, "Molias" Финляндия и др.) Общей трудностью употребления БГД является наличие скрытого глютена в приготовляемой пище и/или медикаментах. Персистенция симптомов почти всегда связана с получением глютена с пищей. Причины персистенции симптомов: Проглатывание глютена по небрежности или беспечности (является наиболее частой причиной) Неправильная диагностика Непереносимость лактозы или фруктозы Недостаточность поджелудочной железы Микроскопический колит Избыточный рост бактерий Коллагеновые колиты или коллагеновая спру Синдром раздраженной кишки Язвенное поражение тощей кишки Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома Рефрактерная Ц Три последних состояния могут считаться осложнениями длительно текущей Ц.

26 Наблюдается персистенция симптомов, атрофия ворсинок и отсутствие положительного эффекта в ответ на употребление безглютеновой диеты. Такая ситуация может возникать как в начале употребления БГД, так и после первого положительного ответа. Рефрактерная Ц может расцениваться как форма слабо выраженной интраэпителиальной лимфомы, которая обнаруживается вследствие тяжелой мальабсорбции, которая не исчезает на безглютеновой диете. Возможность такого диагноза необходимо рассмотреть у пациентов с целиакией, которая диагностирована в возрасте старше 50 лет.

27 Возможность сохранения хооошего здооовья и роста, также как и качества жизни, являются ключевыми причинами скрининга. Современный взгляд заключается в том, что нет достаточной поддержки точки зрения о необходимости проведения массового скрининга населения, отсутствует достаточное количество критериев для оценки риска не выявленной Ц.

28 После выявления критически важных эпитопов глиадина и глютена и связанных протеинов, появления планов создания мышиной модели Ц, исследование фокусируется как на возможности модификации этих протеинов или повышении толерантности к этим протеинам пациентов с Ц или у лиц, восприимчивых к этой болезни. Между тем, овес (более, чем в 95% случаев), кукуруза и рис, и, возможно, очищенный в заводских условиях, белок пшеницы и крахмал могут быть использованы для расширения относительно небольшого ассортимента БГД. Генетиками, исследующими целиакию, разработаны прочные основы для идентификации добавочных генов Ц. Кроме того, в ближайшее время после идентификации эпитопов глютена, станут доступными альтернативные, недиетические методы лечения, основанные на разрушении этих эпитопов с помощью специфических протеаз и блокировании HLA-DQ2 и DQ8.

29 Сайт-сообщество людей с целиакией Форум для людей с целиакией - библиография по целиакии Форум для людей с целиакией «Эмилия» Санкт-Петербургское общество больных целиакией Украинское общество больных целиакией «Эмилия» Санкт-Петербургское общество больных целиакией Украинское общество больных целиакией Сейчас появились в продаже наборы для определения глютена (глиадина) в продуктах питания. Существуют как наборы для очень точного определения глютена, используемые в лабораторных условиях (иммуноферментный метод), так и тест-полоски, которые может использовать любой человек у себя на кухне. Распространением этих набооов в России занимается московская ООО Стайлаб.

30 Спасибо за внимание!!!