Карева Е.Н. Кафедра молекулярной фармакологии МБФ РГМУ. - презентация

1 Карева Е.Н. Кафедра молекулярной фармакологии МБФ РГМУ

2 ИБС Стенокардия возникает при недостаточности O 2 для потребностей миокарда (часто атеросклероз)

3 Принципы фармакологического вмешательства: снижение работы сердца адекватно количеству O 2 повышение коронарного кровотока

4 Снижение работы сердца: Сн. преднагрузки Сн. постнагрузки Сн. адренэргической имп. блок Ca++-каналов влияние на метаболизм миокарда

5 Повышение коронарного кровотока: блок Ca++-каналов накопление вазоактивных веществ (аденозин)- дипиридамол (+ антиар., тромболитики)

6 Антиангинальные средства I.понижающие потребность миокарда в О2 и улучшающие его кровоснабжение. II.понижающие потребность миокарда в О2 (основные представители – -блокаторы: анаприлин, метопролол). III.повышающие доставку О2 к миокарду

7 органические нитраты (на артериальные сосуды) Пр. нитроглицерина Пр. нитросорбида блокаторы Ca++ каналов фенигидин (нифедипин) верапамил, дилтиазем различные средства амиодарон активаторы K+-каналов пипацидил никорандил 1.ЛВ, снижающие потребность миокарда в O 2 и повышают его доставку

8 Коронаро-расширяющие ср. миотропного действия дипирадамол (курантил) Ср. рефлекторного дей., устраняющие коронароспазмы валидол Брадикардические пр. алинидин фалипамил ЛВ, повышающие доставку O 2 к миокарду

9 антиагреганты ацетилсалицилов ая кислота тиклопидин абциксимаб энтифибатид антикоагулянтыгепарины средства, препятствующие тромбообразованию

10 Гиполипид- емические средства статины Кардио-протек- торные средства триметазидин (предуктал)

11 тромболитики стрептокиназа восстановление кровотока по инфарктсвязанной коронарной артерии в 50-60% случаев. антитромбиновое действие (не исп. с гепаринами), антигенные свойства, влияние на кининовые системы

12 тканевые активаторы плазминогена фибриноспецифичность Альтеплаза ретеплаза

13

14 Nitroglycerine, a 100 year old explosive and heart medicine В основе антиангинального действия нитроглицерина лежит его способность расслаблять гладкую мускулатуру сосудов

15 Нитроглицерин в значительно большей степени действует на венозные сосуды, чем на артериальные. Вызывая расширение вен, он тем самым способствует уменьшению преднагрузки на сердце.

16 В ТД Нитроглицерин вызывает расширение преим. крупных коронарных сосудов, - перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда.

17 Нитраты взаимодействуют с сульфгидрильными группами нитратных рецепторов, расположенных на ГМК сосудов, проникают внутрь клетки, где превращаются в S-нитрозотиолы. Нитрозотиолы активируют ГЦ

18 1. цГМФ активирует фермент цГМФ-зависимую протеинкиназу. В свою очередь ПК-G путем фосфорилирования ингибирует киназу легких цепей миозина (КЛЦМ). КЛЦМ, как известно, в свою очередь фосфорилирует легкие цепи миозина и тем самым провоцирует мышечное сокращение. Следовательно, цГМФ опосредованно ингибирует КЛЦМ, в результате происходит расслабление гладкомышечных клеток сосудов. 2. цГМФ (очевидно через активацию цГМФ-зависимой протеинкиназы) подавляет активность адренергически зависимых Са++-каналов, что приводит к уменьшению поступления в клетки ионов Са++ и расслаблению сосудов. 3. ФИ-цикл Са в/кл.

19 Эффекты НГ: снижают потребность в O2 ( пред- и постнагрузку) повышают доставку O2 расширяют крупные коронарные сосуды повышают коллатеральное кровообращения в сердце (субэндокардиальном слое) Угнетают коронаросуживающий рефлекс улучшают кровоснажение ишемизированных участков в первые часы для огр. зоны некроза.

20 Препараты нитроглицерина: сустак (внутрь, 4 ч) нитронг (внутрь, 7-8 ч) тринитролонг (пленка на десну, 3-4 ч) мазь нитроглицерина (накожно, 5ч) пластырь с нитроглицерином (накожно 8-12 ч) Показания: для купирования приступов стенокардии –нитроглицерины (сублингв., эффект 30 мин) –раствор нитроглицерина (для в\в инфузии) для профилактики приступов стенокардии

21 ПЭ НГ 1. Связанные с системным сосудорасширяющим действием (при уменьшении АД более чем на 10 мм) а) уменьшение коронарной перфузии б) рефлекторная тахикардия в) нарушения мозгового кровообращения --> головные боли типа мигреней 2. Развитие нитратной зависимости - чаще не у больных, а на производстве нитроглицерина 3. Развитие толерантности к нитратам

22 Как было показано в исследованиях MDPIT и MSMI регулярное потребление пролонгированных нитратов не только не улучшает, но может даже несколько ухудшить прогноз

23 БАБ Пропранолол, метопролол. -Уменьш. потребность миокарда в О2. -«-» ино-, хроно- эффекты, -уменьш. АД. -Центр.антиадренергическое дей., -Антирениновое действие - уменьшает ОПСС. -Противоаритмическое действие.

24

25 ПЭ БАБ: 1. Бронхоспазм, нарушение периферической микроциркуляции, гипогликемия 2. Связанные с миокардом: --> СН, нарушения АВ- проводимости (АВ- блокады)

26 Адренергические смешанного типа действия Амиодарон Блокада 1) бета-АР сердца (слабое отрицательное ино-, хроно- дей.), 2) бета-АР сосудов, 3) рецепторов к глюкагону (улучшает депонирование углеводов)

27 дипиридамол и интенсаин – препараты аденозинового механизма действия Коронарорасширяющие средства миотропного действия.

28 вазодилятация аденозин АТФ 5`-нуклеотидаза Через аденозиновые А 2 рецепторы аденозин: 1) активирует АЦ, ингибируется КЛЦМ и расслабляются сосуды 2) ингибирует электрогенное вхождение Са++ в миоциты коронарных сосудов АМФ

29 Дипиридамол усиливает коронарорасширяющее действие аденозина приблизительно в 100 раз, за счет : -ингибирования аденозиндезаминазы (аденозин инозин) -угнетения обратного захвата аденозина -не влияет на исходы, -Доза 200 мг/сут., зачастую плохо переносится в связи с наличием у препарата второго эффекта – вазодилатации

30 папаверин и нош-па. Пр-е изохолина. Папаверин - алкалоид опия умеренное расширение коронарных сосудов за счет угнетения фермента ФДЭ. цАМФ способствует расслаблению сосудов (ингибирование КЛЦМ). Кроме того, в небольшой степени папаверин может угнетать обратный захват аденозина. Коронарорасширяющее действие но-шпы несколько более выражено и длительно, чем у папаверина.

31 активатор АТФ–зависимых K+ каналов Никорандил – подобно донорам NO -вено-, так и артерио- дилатирующая акт-ть. К настоящему моменту есть данные только одного КИ IONA, более 5000 чел., - применение никорандила может улучшать прогноз у пациентов с ИБС.

32 средства, обладающие - адреномиметической активностью. Нонахлазин - стимулирует деятельность сердца и увеличивает коронарный кровоток. Лечебный эффект развивается через 2-5 дней от начала приёма. Возбуждение -АР коронарных сосудов и сердца. Оксифедрин (син. ильдамен, миофедрин), аналогично нонахлазину расширяет коронарные сосуды (стимулируя 2-АР) и менее выраженно повышает силу сердечных сокращений (за счет стимуляции 1-АР).

33 Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазмы. Валидол - 25% раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты

34 Брадикардические препараты: алинидин фалипамил снижают автоматизма СУ снижают потребность в O 2, сократимость не угнетают системную гемодинамику не изменяют проявляют антиангинальную, противоаритмическую активность

35 метаболические цитопротекторы повышают энергосберегающую или энергосинтезирующую функцию клеток без изменения коронарной и системной гемодинамики, защита кардио- и эндотелиоцитов от повреждающего воздействия свободных радикалов.

36 основной задачей медикаментозной терапии ИБС сегодня является уменьшение процессов некроза и апоптоза клеток сердца, а также выведение из «спячки» гибернирующих кардиомиоцитов

37 Кардиопротекторные препараты триметазидин (предуктал ), ранолазин повышает устойчивость миокарда к ишемии нормализует энергетический обмен миокарда в области ишемии на общую гемодинамику не влияет угнетает отдельные звенья окисления жирных кислот и активирует процессы гликолиза (и нгибирование 3-кето- ацетилКоА тиолазы)

38 Ранолазин Ингибирование Na+- тока + уменьшение [Ca++] во время деполяризации желудочков В отличие от др. - не вызывает значимых изменений в ЧСС и АД Увеличивает толерантность к нагрузке, уменьшает приступы частоту применения нитроглицерина.

39 Мексикор (этилметилгидроксипиридина сукцинат), отличие от триметазидина - прямое повышение энергосинтезирующей функции митохондрий, (увеличение доставки сукцината к ишемизированным клеткам, активация дыхательной цепи, - быстрый ресинтез АТФ) Выраженная антиоксидантная активность - существенное уменьшение клинических проявлений окислительного стресса, одного из важнейших патогенетических факторов ИБС.

40 Новые методики лечения ИБС. введение фактора роста гранулоцитов непосредственно в коронарную артерию (обнадеживающие результаты получены в исследовании FIRST – исследование эффективности FGF -2 ), применение антикомплементарного препарата пекселизумаба (снижает летальность у больных с ИМ -COMPLY и COMMA ), применение ингибиторов ММР, увеличение экспрессии NO –синтетазы и простациклинсинтетазы

41 Гиполипидемические средства

42 Липо- протеины Диаме тр (нМ) Хс (%) ТГ (%) Атероген- ность ХМ ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВП Aнти- атерогенны 55

43

44 При повреждении эндотелия сосудов и повышенном уровне в плазме крови ЛПНП, ЛППП или ЛПОНП (гиперлипопротеинемии) эти ЛП задерживаются в интиме сосудов и способствуют развитию атеросклероза. При поглощении макрофагами модифицированных (в частности, окисленных) ЛП макрофаги превращаются в «пенистые» клетки, при гибели которых высвобождаются Хс, эфиры холестерина и ТГ, участвующие в образовании атеросклеротической бляшки.

45

46 Типы гиперлипопротеинемий I - XM IIa - ЛПНП IIb - ЛПНП + ЛПОНП III - ЛППП IV - ЛПОНП V - ХМ + ЛПОНП Наиболее атерогенны II, III, IV типы гиперлипопротеинемий

47 Притивоатеросклеротические средства : средства, снижающие уровень атерогенных ЛП в плазме крови; средства, препятствующие повреждению интимы сосудов.

48 Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов в плазме крови (гиполипидемические средства) Производные фиброевой кислоты (фибраты) ЛПЛ - Клофибрат Безафибрат Гемфиброзил Фенофибрат Кислота никотиновая ТГЛ Секвестранты желчных кислот Холестирамин Колестипол Ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил-CoА редуктазы (статины) Ловастатин Правастатин Аторвастатин Симвастатин Флувастатин

49 Производные фиброевой кислоты (фибраты) ЛПЛ – Безафибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат эффективны при III типе гиперлипопротеинемии. Назначаются внутрь. Клофибрат - в настоящее время не используется – это связано с его недостаточной безопасностью

50 Гемфиброзил более эффективен; несколько повышает уровень ЛПВП; лучше, чем клофибрат, переносится больными Основные побочные эффекты: - тошнота, рвота, диарея; - холелитиаз; - мышечные боли; - сердечные аритмии; - кожные высыпания; - импотенция.

51 Кислота никотиновая (ниацин) ТГЛ + прямое угнетающее влияние на синтез ЛПОНП и их выход из печени 3-6 г. в сутки может быть применена при II-V типах ГЛПЭ. Однако, в связи с ПЭ применяется в основном при IIb типе ГЛПЭ. Основные побочные эффекты: - тошнота; - покраснение кожи лица, рук; - кожный зуд; - сердечные аритмии; - нарушения функции печени; - снижение толерантности к глюкозе; - гиперурикемия.

52

53 Секвестранты желчных кислот Холестирамин, колестипол - анионообменная смола. внутрь. Связывает желчные кислоты в кишечнике и препятствует их всасыванию. Увеличивается образование желчных кислот в печени из Хс. Уровень Хс в печени в клетках печени синтез рецепторов ЛПНП Рецептор- зависимый эндоцитоз ЛПНП приводит к их уровня в плазме крови. Уровни ЛППП и ЛПОНП временно повышаются.

54 Холестирамин применяют при IIа типе гиперлипопротеинемии Основные побочные эффекты: - тошнота; - констипация; - нарушение всасывания в кишечнике ЛВ: (тиазиды, СГ, фенобарбитал и др.) другие препараты следует назначать за 1 час до или через 4 часа после холестирамина. сочетание с другими холестеринснижающими препаратами

55 Ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзима А редуктазы (статины) Наиболее эффективно уровень Хс ЛПНП. Нарушают начальный этап синтеза Хс в печени активируется синтез рецепторов ЛПНП уровень ЛПНП в плазме крови.

56 Simvastatin (Zocor)

57 Статины – Ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин - применяют в основном при IIа типе гиперлипопротеинемии Основные побочные эффекты: - диспепсические расстройства; - головная боль; - нарушения функции печени; - миалгии; - кожные высыпания.

58 исследование 4 S 4444 пациента с ИБС получали симвастатин или плацебо в течение более чем пяти лет. Итогом стало снижение смертности от сердечных причин на 42%. Церивастатин – рабдомиолиз- 2001

59

60

61 Средства, препятствующие повреждению интимы сосудов Пармидин (ангинин) обладает антибрадикининовыми и антиагрегантными свойствами. Способствует регенерации интимы сосудов

62 Пармидин применяют в комплексной терапии атеросклероза, а также при ангиопатиях различного генеза Основные побочные эффекты: - тошнота; - головная боль; - кожный зуд; - кожные аллергические реакции; - нарушения функции печени.

63 антиоксиданты (токоферол и др.).+ Пробукол - уровень ЛПНП, ЛПВП в плазме крови. предупреждает окисление атерогенных ЛП. Препарат оказывает некоторый терапевтический эффект при атеросклерозе, связанном с недостаточностью рецепторов ЛПНП. Однако, побочные эффекты, в частности, аритмогенное действие, ограничивают применение пробукола.

64 Immunomodu lation method TargetsPharmaceutical applicability Patients discomfort Expected side effects Ref. Protein vaccination Bioactive molecules IL [16] CETP-++ [18] Disease- related proteins ox-LDL-+± [30] MDA-modified ApoB ± [32,33] Streptococcus pneumoniae -+± [34] DNA vaccination VEGF-receptor 2±++ [38] Passive immunization PC-±- [40] MDA-modified ApoB 100 -±- [41] Tolerance induction HSP60/65+-- [44,45,47] β2 glycoprotein I+-- [46] HSP60 peptide+-- [47] An Overview of the Different Vaccination Strategies That Have Been Applied in Atherosclerosis Research During the Last 10 Years. CETP = Cholesteryl ester transfer protein, HSP = Heat-shock protein, MDA = Malondialdehyde, ox-LDL = Oxidized-LDL, PC = Phosphorylcholine. 48] CETP = Cholesteryl ester transfer protein, HSP = Heat-shock protein, MDA = Malondialdehyde, ox-LDL = Oxidized-LDL, PC = Phosphorylcholine.

65

66