Авторы: Альховиков Владислав Анатольевич, Бабакова Карина Александровна, государственное учреждение образования «Средняя школа 6 г. Могилёва» Научный руководитель: - презентация

1 Авторы: Альховиков Владислав Анатольевич, Бабакова Карина Александровна, государственное учреждение образования «Средняя школа 6 г. Могилёва» Научный руководитель: Кривёнок Светлана Викторовна

2 В Объединенном институте проблем информатики и Институте биоорганической химии на основе компьютерного скрининга и моделирования обнаружены новые низкомолекулярные химические соединения с ароматическими фрагментами, формирующие перспективные базовые структуры для создания эффективных лекарственных препаратов против ВИЧ/СПИД с широким спектром нейтрализующего действия. Cовместная работа ученых Института биоорганической химии (ИБОХ) и Объединенного института проблем информатики (ОИПИ) НАН Беларуси по поиску небольших молекул для создания эффективного лекарства против ВИЧ-1 ведется уже около десяти лет.

3 Разговор о поиске низкомолекулярных химических соединений разных классов (гликолипидов и петидомиметиков нейтрализующих антител) и создании на их основе базовых структур для разработки новых эффективных лекарственных препаратов против ВИЧ/СПИД с широким спектром нейтрализующего действия на страницах нашего еженедельника начинался еще в конце 2012 года. Инициатива ученых ИБОХ привела к необходимости использования мощностей суперкомпьютера ОИПИ НАН Беларуси. Понимая важность исследований, генеральный директор Института, член-корреспондент А.Тузиков обеспечил доступ к уникальному оборудованию, программному обеспечению, и охотно включился в работу сам. Как отметил А.Тузиков, сегодня базы данных содержат несколько десятков миллионов соединений: «Один путь борьбы с ВИЧ – создать вакцину, научить организм человека вырабатывать антитела с широким спектром нейтрализующего действия. А наш совместный с учеными из ИБОХ коллектив работает над созданием лекарств. То есть поиском химических соединений, обладающих структурно-функциональными свойствами этих антител». Насколько продвинулась с тех пор работа, учитывая, что за один только прошедший год ученые выпустили в свет 15 публикаций в рейтинговых научных изданиях? Об этом нам рассказал главный научный сотрудник ИБОХ НАН Беларуси, доктор химических наук Александр АНДРИАНОВ.

4 ВИЧ-1 генетически вариабелен и мешает организму противостоять ему. В мире так и не появилось эффективных средств от ВИЧ-1. Вы присоединились к поискам новых соединений для их создания. Почему решили включиться в эту работу в Беларуси, учитывая сложности первопроходца? С 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции широко используется метод высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Она борется с устойчивостью вируса к отдельным антиретровирусным препаратам на основе комбинации высокоактивных лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия. С 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции широко используется метод высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Она борется с устойчивостью вируса к отдельным антиретровирусным препаратам на основе комбинации высокоактивных лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия. Но стандартные схемы ВААРТ имеют серьезные недостатки. Это токсичность используемых препаратов, часто вызывающая тяжелые побочные эффекты, вплоть до индивидуальной непереносимости. Появляются резистентные штаммы, лекарства взаимодействуют между собой. Наконец, они дорого стоят, а ведь принимать их нужно пожизненно и непрерывно. Поэтому нужна разработка анти-ВИЧ агентов с новыми механизмами действия. Большинство из применяемых в ВААРТ препаратов нацелены на вирусные ферменты: обратную транскриптазу и протеазу, однако они не способны предотвращать проникновение вируса в клетку-мишень. В связи с этим актуальным представляется поиск химических соединений ингибиторов проникновения ВИЧ-1, способных вмешиваться в ранние стадии жизненного цикла вируса путем блокирования процессов адсорбции и слияния мембран.

5 Создание лекарственного средства – процесс долгий и чрезвычайно трудоемкий. Дошло ли дело хотя бы до первичных медицинских испытаний интересуемых соединений? Методами компьютерного моделирования нам удалось сконструировать растворимый аналог гликолипида β-галактилозицирамида новый потенциальный анти-ВИЧ агент, который был синтезирован в ИБОХ НАН Беларуси и прошел первичные медицинские испытания в РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, свидетельствующие о его высокой анти-ВИЧ активности. - Методами компьютерного моделирования нам удалось сконструировать растворимый аналог гликолипида β-галактилозицирамида новый потенциальный анти-ВИЧ агент, который был синтезирован в ИБОХ НАН Беларуси и прошел первичные медицинские испытания в РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, свидетельствующие о его высокой анти-ВИЧ активности. Сегодня остро стоит проблема поиска партнеров и финансирования дальнейших исследований, поскольку для изучения ряда соединений и проведения испытаний необходима их покупка. Однако мы не стоим на месте, синтезируем и своими силами. В наших планах – молекулярное конструирование потенциальных лекарственных препаратов с использованием реакций клик-химии.

6 СОЗДАНЫ НОВЫЕ НАНОРАЗМЕРНЫЕ ГЛОБУЛЯРНЫЕ ФОТОННЫЕ КРИСТАЛЛЫ, ЗАПОЛНЕННЫЕ АКТИВНЫМИ К КОМБИНАЦИОННОМУ РАССЕЯНИЮ ВЕЩЕСТВАМИ В Институте физики созданы новые наноразмерные глобулярные фотонные кристаллы, заполненные активными к комбинационному рассеянию веществами, и продемонстрированы возможности формирования на их базе компактных нелинейно-­оптических преобразователей лазерного излучения и сенсоров для анализа малых количеств веществ.

7 В ТОП-10 результатов Академии наук за 2015 год в области фундаментальных и прикладных исследований вошла работа ученых из Института физики имени Б.И.Степанова НАН Беларуси. Они создали новые наноразмерные глобулярные фотонные кристаллы, заполненные активными к комбинационному рассеянию веществами. В результате продемонстрированы возможности формирования на их базе компактных нелинейно-оптических преобразователей лазерного излучения и сенсоров для анализа малых количеств веществ. Подробнее о работе рассказывает один из ее авторов, заведующий лабораторией нелинейной оптики вышеуказанного института академик НАН Беларуси Валентин ОРЛОВИЧ.

8 Чтобы создать высокоэффективные и мощные лазерные системы, востребованные в многочисленных практических применениях, используется ограниченное число активных к лазерной генерации сред. Для излучения в тех спектральных диапазонах, где отсутствует прямая лазерная генерация либо ее получение сопряжено со значительными трудностями, используют различные устройства, основанные на эффектах нелинейной оптики. Наиболее распространена генерация оптических гармоник. Применяя ее, фундаментальное излучение лазера на гранате с неодимом (длина волны 1064 нм) можно преобразовать во вторую- пятую гармоники с длинами волн 532, 355, 266 и 213 нм. С использованием же параметрической генерации можно получать перестраиваемое излучение в отдельных интервалах видимого и ближнего инфракрасного диапазонов спектра при ее накачке излучением второй или третьей гармоник указанного выше лазера. В перечисленном ряду нелинейно-оптических эффектов особое место занимает вынужденное комбинационное рассеяние. Оно позволяет сдвигать длину волны лазерного излучения на величины, зависящие от используемого комбинационно-активного вещества. По словам Валентина Антоновича, при преобразовании можно уменьшать расходимость генерируемых пучков излучения за счет так называемого clean-up эффекта и улучшать спектральный контраст излучения, а также сокращать более чем в 10 раз длительность импульсов с одновременным увеличением по отношению к возбуждающему излучению их пиковой мощности. Многие кристаллы, используемые в лазерах, являются одновременно активными к такому рассеиванию. Это позволяет получать генерацию лазерного излучения и одновременно преобразовывать его частоту в новый спектральный диапазон, используя только один кристалл.

9 К сожалению, вынужденное комбинационное рассеяние является пороговым эффектом нелинейной оптики. В стандартных условиях его высокоэффективное преобразование возможно лишь при использовании мощных импульсных лазерных систем. К настоящему времени существенное уменьшение порога возбуждения этого рассеяния достигается несколькими способами. Большой вклад в реализацию различных подходов внесли и ученые лаборатории нелинейной оптики Института физики НАН Беларуси. В частности, предложены и исследованы подходы, обеспечившие возбуждение вынужденного комбинационного рассеяния в кристаллических средах маломощными квази-непрерывными и непрерывными лазерами. Предложен для использования новый материал – искусственные монокристаллы алмаза, обладающие целым комплексом выгодных, с точки зрения получения такого рассеяния, генерации физических свойств. Разработанные белорусскими физиками подходы активно развиваются как у нас в стране, так и в странах дальнего зарубежья (США, Англия, Китай, Австралия и др.). Однако они не являются универсальными и имеют свои естественные технологические или физические ограничения. Окончательная проверка предложенной идеи была осуществлена и продемонстрирована на фотонных кристаллах с внедренными в них бензолом или сероуглеродом, которые являются часто используемыми комбинационно-активными жидкостями. Велика перспективность практического использования таких кристаллов, заполненных комбинационно-активными веществами. На их основе возможно создание компактных (диаметром менее 1 мм) преобразователей лазерного излучения. Эти устройства могут использоваться для преобразования излучения маломощных импульсных и, возможно, непрерывных лазеров. Они найдут применение для преобразования излучения пико- и фемтосекундных лазеров. Открываются также перспективы использования фотонных кристаллов с внедренными жидкостями для качественного и количественного микроанализа комбинационно-активных веществ. По словам Валентина Антоновича, в указанных направлениях совместные с российскими физиками исследования будут продолжены.

10 ОБНАРУЖЕНЫ ЭФФЕКТЫ ПРОЯВЛЕНИЯ СВЕРХКРИТИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ В ПОЛИМЕРАХ, ПОДВЕРГНУТЫХ В ВАКУУМЕ ВОЗДЕЙСТВИЮ ИЗЛУЧЕНИЯ СО2­-ЛАЗЕРА В Институте механики металлополимерных систем им. В.А.Белого (Гомель) обнаружены эффекты проявления сверхкритического состояния в полимерах, подвергнутых в вакууме воздействию излучения СО2­- лазера, в результате чего полимеры приобретают модифицированное молекулярное строение, приводящее к абляции политетрафторэтилена с высоким выходом волокнисто­ пористых продуктов.

11 Следует отметить, что хорошо известный политетрафторэтилен является одним из самых изучаемых, но одновременно и малоизученных полимеров. Большинство технологий его переработки, появившихся в последние 30 лет, были обнаружены в процессе проведения НИР с совершенно другими целями. Да и открыт политетрафторэтилен был совершенно случайно. В ходе работы по поиску новых хладагентов для бытовых холодильников американский ученый Рой Планкетт занимался рутинной деятельностью – определением термодинамических характеристик газообразных фторорганических соединений. По графику следующий был тетрафторэтилен. И когда 6 апреля 1938 года очередь дошла до него, оказалось, что в баллоне газа нет. Вместо него там находился белый порошок, который не плавится и ни в чем не растворяется. Так был получен принципиально новый материал – с практически абсолютной химической инертностью, широким температурным диапазоном эксплуатации (от криогенных температур до +250 °С), минимальным коэффициентом трения, высокой биоинертностью, выдающимися диэлектрическими и другими полезнейшими свойствами. Вместе с тем он имеет посредственную прочность, сложно перерабатывается в изделия, практически не решены проблемы его утилизации. Да и по стоимости политетрафторэтилен гораздо дороже крупнотоннажных полимеров. Но со всем этим приходится мириться – во многих областях техники замены ему нет и не предвидится. В начале 1980-х группа сотрудников ИММС АН БССР под руководством А.Красовского изучала возможность получения тонкослойных покрытий микронной и субмикронной толщины из различных полимеров в вакууме с использованием высоких температур, электронных и ионных пучков, лазерного луча. Естественно, среди прочих полимеров одним из первых был испытан политетрафторэтилен, который под воздействием излучения СО2-лазера повел себя очень необычно: в зоне облучения стали расти волокна. После затвердевания они ничем не отличаются от исходного полимера. В ИММС научились получать фторопластовый волокнисто-пористый материал в виде листов и пластин. Он чем- то походит на войлок или фетр и получил название «Грифтекс». Было создано технологическое оборудование, исследованы свойства материала, которому в мире нет аналога. При сохранении выдающихся характеристик исходного полимера, он отличается большой пористостью, значительной удельной поверхностью, очень низкой диэлектрической проницаемостью, обладает высокой гидрофобностью. Все характеристики сохраняются от азотных температур до 250 °С, в контакте с самыми агрессивными реагентами. Это позволяет применять «Грифтекс» в самых разнообразных областях.

12 В первую очередь новый материал нашел применение в фильтрах «Гриф», особенно эффективных для очистки газов (сжатого воздуха, природного, попутного газа) от аэрозолей полярных и неполярных жидкостей. Сегодня эти фильтры работают на десятках предприятий в нашей стране и за рубежом – на нефтеперерабатывающих заводах, газоперекачивающих агрегатах, газотурбинных электростанциях, автомобильных газонаполнительных компрессорных станциях. Они используются для финишной очистки сжатого воздуха в процессах окраски, гальванических производствах, в оборудовании по промывке алмазов и бриллиантов. Получены очень хорошие результаты по очистке дизельного топлива и трансформаторного масла. Совместно с медиками Гродненского медицинского государственного университета разработаны новые изделия для хирургии. Все, кто держал в руках фторопласт, отмечают его особую «скользкость». Действительно, тефлон занесен в Книгу рекордов Гиннеса как материал с наименьшим в мире коэффициентом трения. Но непосредственно использовать его в узлах трения практически невозможно – уже при небольшой нагрузке полимер течет, почти как сливочное масло, и очень быстро изнашивается. Поэтому в узлах трения применяют в основном композиционные материалы – в политетрафторэтилен вводят графит, кокс, дисперсные частицы металла, различные волокна. В 1980-х был создан композит с высокими характеристиками «Флубон», содержащий украинские углеволокна. Он нашел широкое применение в уплотнениях тяжелых компрессоров, используемых в основном в нефтехимической и газовой промышленности. Позже, появилась торговая марка «Флувис» – материал, превосходящий «Флубон» по характеристикам. Уже в первый год выпуска около 8 т композита было поставлено на экспорт почти на четверть миллиона долларов, в основном в Россию и Украину. Таким образом, специалистами института пройден путь от научной идеи и физического эффекта до разработки целой гаммы новых наукоемких продуктов, организации серийного производства, создания брэндов, новых торговых марок и продвижения их на международный рынок. Этот опыт, безусловно, будет использоваться и в дальнейшем.

13 РАЗРАБОТАНА ТЕРМОДИНАМИЧЕСКАЯ И КВАНТОВО­-ХИМИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРЕОБЛАДАЮЩИХ КОМПЛЕКСОВ ИОНИТОВ С ВОДОЙ В ПРОЦЕССЕ ГИДРАТАЦИИ В Институте физико-­органической химии разработана термодинамическая и квантово­ химическая модель преобладающих комплексов ионитов с водой в процессе гидратации, позволившая визуализировать их атомарное строение, состояние протона, ионов лития и натрия, а также с высокой точностью определить макроскопические свойства этих материалов.

14 Деятельность авторов была инициирована, в частности, необходимостью предсказания эффективности очистки воздуха от химических загрязнений кислотного и щелочного характера волокнистыми ионитами с помощью технологий, разработанных в институте. При создании модели использовались термодинамические и квантово-химические методы. Термодинамика – наука, которая появилась во второй половине XVIII века, во время создания паровых машин. Позднее она стала считаться феноменологической наукой, а феномен возникает фактически в итоге обработки экспериментов, результаты которых пока не могут быть описаны существующими теориями. Поэтому феноменология – это посредник между экспериментом и теорией. Термодинамика сродни математике: она не объясняет и не затрагивает строения веществ, но служит незаменимым инструментом. Квантовая же химия – наука куда более молодая, ей не более тридцати лет. Она основывается на знании структуры атома и помогает визуализировать образы молекул или частей материи. В науке полноценной замены этому инструменту опять-таки нет. Воспользоваться же им можно при помощи компьютерных расчетов и моделирования. К слову, в лаборатории ионного обмена и сорбции ИФОХ НАН Беларуси они проводятся на собственном современном оборудовании. Для выполнения рассматриваемой работы академик Владимир Солдатов и его коллега по лаборатории Евгений Косандрович разработали теоретический подход, позволяющий получить информацию о состоянии молекул воды и ионов в пространственных полиэлектролитах. Он основан на совместном применении неэмпирических квантово-химических расчетов структуры и электронного состояния представительных фрагментов этих полимеров и разработанной термодинамической модели, получившей название модель преобладающих гидратов.

15 Разносторонний подход к проблеме объясняется тем, что создание модели преобладающих гидратов потребовало решения нескольких вопросов, касающихся состояния молекул воды, протона и некоторых других ионов в фазе ионита, поглощающего данные примеси. Необходимо было также найти параметры кислотности его функциональных групп, количественно характеризующих их сродство к протону. Было известно, что иониты могут поглощать кислотные или щелочные примеси только в том случае, если активность паров воды в воздухе превосходит некоторые критические величины. Эти величины специфичны для каждого ионита и зависят от параметров кислотности функциональных групп ионита, а также от количества свободной воды в фазе ионита, которая способна взаимодействовать с протоном и является диффузионной средой. В этой среде осуществляется транспорт поглощаемых молекул загрязнителя от периферии вглубь частицы ионита. Таким образом, одна их практических сторон использования модели преобладающих гидратов – это помощь в оценке материала, пригодного для создания газового химического фильтра. Такой фильтр функционирует при достаточной влажности воздуха. Чисто экспериментальный путь при этом вызывает ряд неудобств, начиная от больших сроков проведения экспериментов до возникающих разнообразных погрешностей, которые необходимо учесть в расчетах. Это тот случай, когда ученым предпочтительнее и экономнее обратиться за обработкой информации к компьютерным программам.

16 Рабочая группа под управлением академика В.Солдатова – первопроходцы в деле квантового моделирования в нашей стране. Модель преобладающих гидратов стала продолжением одной их научных тематик, разработанной под руководством ученого ранее – методики квантово-химического моделирования сложных ионообменных систем. Эта методика позволяет априорно оценивать сорбционные и ионообменные свойства полиэлектролитов в зависимости от их структуры и химического состава. В ее рамках был предложен и апробирован метод оценки влияния пространственной структуры полимерных сеток на свойства катионитов и анионитов. Отметим также активное участие Е.Косандровича в разработке импрегнированных волокнистых материалов на основе ионитных волокон для извлечения кислых и основных газов из технологических сред с низкой относительной влажностью. Он развил теоретические подходы к оценке кислотно-основных свойств ионитов по параметрам кислотности присутствующих в них функциональных групп, предложил новую теоретическую модель для описания поглощения паров воды и обосновал ее применение для предсказания сорбционной способности ионитов при поглощении веществ основной природы из воздуха с различной относительной влажностью и содержанием удаляемого компонента. Ученый установил ряд закономерностей процессов сорбции волокнистыми ионитами газов различной химической природы и непосредственно участвовал в создании новых материалов и устройств для извлечения примесей ионогенного характера из газовых и водных сред. Эти результаты использованы в процессах глубокой очистки технологического воздуха, очистки воздуха от установки по уничтожению взрывателей артиллерийских выстрелов, а также при очистке вентиляционных выбросов на предприятиях. Разработанная термодинамическая модель преобладающих гидратов применима и в других отраслях промышленности: там, где применяется катализ ионитами. В частности, в нефтехимии. Катализ ионитами – достаточно молодая область науки на границе между физической и органической химией, однако результаты лабораторного изучения и промышленного применения каталитического синтеза в присутствии ионообменных материалов уже показали немалые перспективы. Наконец, результат ученых ИФОХ имеет в целом общенаучное значение. Это как создание инструмента, которым пользуются, не вспоминая о том, каким образом все функционировало до его изобретения. Измерить с помощью весов массу объектов – это важно. Но изобрести эти «весы» – казалось бы, незаметный впоследствии, куда более значимый труд и результат. Модель преобладающих гидратов от ИФОХ НАН Беларуси – из семьи таких научных достижений.

17 ОПРЕДЕЛЕН ВЫСОКОАКТИВНЫЙ ИНТЕРМЕДИАТ В РЕАКЦИИ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА В ПРЕГНЕНОЛОН В Институте биоорганической химии определен высокоактивный интермедиат в реакции превращения холестерина в прегненолон (оксо­комплекс в активном центре фермента гидроксилазы/20,22 лиазы), что стало основополагающим для выявления механизма возникновения патологических состояний, связанных с нарушением биосинтеза стероидных гормонов. Так порой называют прегненолон. Это первый метаболит в цепочке стероидогенеза, а значит, основа биосинтеза всех стероидных гормонов человека. Ученые из Института биоорганической химии НАН Беларуси (ИБОХ) выяснили механизм синтеза данного соединения в организме человека, что открыло пути к созданию лекарства для лечения артериальной гипертензии, метаболического синдрома, рака предстательной и молочной желез и многих других заболеваний. Это первый подобный результат в мировой практике.

18 В организме человека синтезируется более 20 тыс. белков. Однако лишь для 30% из них сегодня определено, какую функцию они выполняют. И это при том, что ученые со всего мира активизируют друг друга высокой конкуренцией. Наши химики с успехом включились в эту борьбу. В 2015 году лаборатория белковой инженерии и лаборатория молекулярной диагностики и биотехнологии ИБОХ завершили фундаментальный труд над поиском механизма окисления холестерина цитохромом Р450 11А1 (CYP11A1) (Strushkevich N и др. Biochemistry 2015, V54, 48, P ). В результате трехступенчатой реакции холестерин превращается в прегненолон – основу всех стероидных гормонов. Интермедиаты реакции синтеза прегенолона – гидкрокси-производные холестерина, выполняют важную регуляторную функцию в работе иммунной, эндокринной и нервной систем. Успех пришел не сразу. Еще в далекие 1980-е годы ученые лаборатории химии белка ИБОХ АН БССР при участии Сергея Усанова, ныне академика-секретаря Отделения химии и наук о Земле, начали поиск структурно-функциональных основ работы ферментов биосинтеза стероидных гормонов. Столь длительная и кропотливая работа объясняется важностью данных ферментов для организма человека: цели ученые следовали, не меняя курса и не прекращая исследований. В 1986 году ими впервые была получена первичная структура для фермента CYP11A1. В 2003 году ученые ИБОХ установили новую функцию участия данного фермента в метаболизме витамина D3 и провитамина Д3. Открытые производные витамина Д3 оказались важными факторами, регулирующими многие процессы в организме человека. Наиболее успешным стал 2011 год: ученые ИБОХ в сотрудничестве с Центром структурной геномики (SGC Toronto) впервые расшифровали кристаллическую структуру CYP11A1 и определили трехмерную структуру комплекса данного фермента со всеми интермедиатами и субстратом (холестерином). Кроме этого, впервые была определена и трехмерная структура комплекса данного фермента с его сервисным белком – адренодоксином. И, наконец, в прошлом году химики выявили механизм работы этого сложного фермента. Возвращаясь к белорусскому успеху, отметим, что в ИБОХ фундаментальные исследования, связанные с выяснением механизма биосинтез прегненолона, завершены. Знание структуры фермента позволяет приступить к практике, предсказанию структуры лекарств. «Сейчас мы занимаемся поиском лекарственных веществ, направленных на снижение уровня холестерина, а также разработкой антигипертензивного препарата», – рассказал один из авторов исследования, заведующий лабораторией молекулярной диагностики и биотехнологии ИБОХ Андрей Гилеп (на фото). Ныне эмпирический подход к созданию лекарств уступил место использованию учеными, так называемого, рационального подхода. Наличие данных кристаллической структуры ферментов позволяет применять для поиска компьютерные системы – проводить виртуальный скрининг потенциальных лекарственных соединений. Таким образом, можно предсказать, будет ли то или иное химическое соединение вступать во взаимодействие с конкретным ферментом. Идентифицированные вещества в ходе «компьютерного просеивания» проходят тестирование в пробирке с использованием высокочищенных ферментов – мишеней будущих лекарств. Над обретшим форму соединением необходимы долгие эксперименты, подтверждение эффективности данного химического соединения. Лишь затем идут доклинические испытания. Только после отбора лучших соединений, анализа их действенности и безопасности происходит переход к клиническим исследованиям. А.Гилеп отмечает, что в наше время разработчик должен четко знать, на какой белок-мишень направлено конкретное лекарство. Работы, опубликованные учеными на эту тему, имеют высокий индекс цитируемости, ведь расшифровка кристаллической структуры и механизма синтеза прегненолона ранее никому не удавалось осуществить. «Достигнуть успеха получилось только благодаря кооперации с нашими зарубежными коллегами. К сожалению, в Беларуси и в России отсутствуют условия для получения и анализа кристаллических структур мембранных белков. Но это касается только оборудования: идеи были нашими, белорусы задавали тон этому проекту», – отметил А.Гилеп. Открытые белорусскими химиками кристаллические структуры ферментов биосинтеза стероидов и механизм их синтеза должны поднять эффективность создания множества лекарств на новые высоты.

19 ОБНАРУЖЕНО, ЧТО НАЛИЧИЕ ГЕНА, ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ОПУХОЛЬ ГИПОФИЗА, ЯВЛЯЕТСЯ НЕОБХОДИМЫМ ФАКТОРОМ, РЕГУЛИРУЮЩИМ РАЗВИТИЕ ФИБРОГЕНЕЗА ПРИ ФИБРОЗЕ/ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ В Институте биохимии биологически активных соединений (Гродно) обнаружено, что наличие гена, трансформирующего опухоль гипофиза (PTTG), является необходимым фактором, регулирующим развитие фиброгенеза при фиброзе/циррозе печени, который рассматривается как новая мишень для фармакотерапии.

20 Перспективы развития противофиброзной и противоциррозной терапии печени увидели заведующий вышеназванным отделом Вячеслав Буко, а также его коллеги Елена Белоновская, Елена Нарута, Оксана Лукивская. Ученые установили ген, отвечающий за развитие фиброза печени – начальной стадии цирроза. «Обнаружено, что наличие гена, трансформирующего опухоль гипофиза, является необходимым фактором, регулирующим развитие фиброгенеза при фиброзе/циррозе печени, который рассматривается как новая мишень для фармакотерапии в лечении этих заболеваний», – отметил В.Буко. Фиброз печени и его последствия возникают в результате хронических заболеваний этого органа, а также иммунных поражений. При прогрессировании фиброза может образоваться цирроз, завершающая стадия этого процесса. Данная патология расценивается как предраковое состояние. В целом болезни печени становятся одной из важнейших проблем здравоохранения в мировом масштабе. «Фиброз образуется вследствие избыточного накопления в печени внеклеточного матрикса, важнейший компонент которого – коллаген. При циррозе его содержание может увеличиваться в десятки раз. Последние исследования нашего отдела позволили обнаружить новый регуляторный фактор для фиброза печени – ген трансформации опухолей гипофиза (pituitary tumor transforming gene; PTTG). В исследовании мы сотрудничали с учеными из города Львова, откуда были привезены две группы специально выведенных мышей. Часть подопытных имела названный ген, вторая – нет. У тех мышей, которые не имели гена, фиброз печени не развивался. По итогам исследования в американском журнале Life Sciences была опубликована статья в соавторстве с львовскими коллегами и польскими партнерами, которые помогли с необходимым оборудованием. Содействие оказал также мой ученик Юрий Попов, который заведует лабораторией в Гарвардском университете», – рассказал Вячеслав Ульянович. Около 10 лет назад профессор из США Мелмед открыл ген PTTG. Однако с печенью и фиброзом он никак не был увязан. Академическим ученым удалось установить, что этот ген влияет на развитие фиброза печени. Это важная мишень для противофиброзной терапии, а поиск ингибиторов PTTG будет одним из перспективных направлений для разработки антифибротиков нового поколения. Отмечу, что под геном в данном случае понимается белковая структура, поэтому неверно будет говорить о врожденной предрасположенности. «Мы нашли мишень, на которую можно воздействовать, чтобы затормозить развитие смертельной болезни. Кто будет заниматься поиском лекарства, сказать сложно. Наверное, многие заинтересуются новой информацией относительно болезни, от которой, по некоторым данным, в мире ежегодно умирает 40 миллионов человек», – отметил В.Буко. Понимание тонких химических и молекулярно-биологических механизмов развития фиброза и его деградации позволяют применять целенаправленное фармакологическое воздействие на отдельные звенья патогенетической цепи этого заболевания.

21 РАЗРАБОТАНЫ НОВЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ФОРМИРОВАНИЯ ПЛОДОРОДИЯ ДЕРНОВО­ПОДЗОЛИСТЫХ И СУГЛИНИСТЫХ ПОЧВ В Институте почвоведения и агрохимии разработаны новые биохимические и микробиологические критерии формирования плодородия дерново­ подзолистых и суглинистых почв, позволяющие оценить активность процессов минерализации и гумификации в циклах углерода и азота и создать методику направленной трансформации органического вещества почвы.

22 Сохранение и повышение плодородия почв – наиболее важные задачи, стоящие перед агропочвенной наукой. Эта актуальная задача тесно связана с исследованием биологического статуса почв, который считается признанным критерием оценки плодородия и его изменений под влиянием антропогенной нагрузки. Несмотря на экологическую значимость, биологические показатели практически не используются в системе мониторинга почв. Это обусловлено тем, что в настоящее время биологические исследования проводят не систематизировано; результаты разных авторов часто несопоставимы из-за сроков отбора почвенных образцов и использования разных методик для определения одного и того же показателя; в научных публикациях, как правило, приводятся отдельные биологические показатели, выбор которых часто случаен. Это дает одностороннее представление об изменениях биологического статуса почв под влиянием антропогенной деятельности. В настоящее время для оценки биологического состояния почв используется широкий спектр показателей. Это численность и биомасса бактерий, актиномицетов, грибов, физиологических и систематических групп микроорганизмов; ферментативная активность почв; аммонифицирующая, нитрифицирующая и денитрифицирующая активность почв; аппликационные методы, включающие экспозицию в почве целлюлозных материалов и количественное определение степени их разложения; аналогично определяют накопление аминокислот и белков, протеолитическую активность – по разложению желатина; газовый анализ – эмиссия СО2, скорость азотфиксации, образования метана, водорода и т.д. Однако до сих пор не определены наиболее перспективные биологические тесты для оценки изменения плодородия. Поэтому нами была поставлена задача разработать необходимый минимум биохимических и микробиологических показателей для количественной оценки влияния антропогенных факторов на плодородие почв и нормирования антропогенной нагрузки. Для сохранения достигнутого к настоящему времени уровня плодородия почв необходима ранняя диагностика его трендов при разной интенсивности антропогенной нагрузки. В первую очередь это касается применения удобрений как значимого фактора регулирования плодородия. Несбалансированное применение удобрений, особенно азотных и азотно-калийных, ведет к ускоренной минерализации и непроизводительным потерям органического вещества, повышает газообразные потери азота вследствие нитрификации и денитрификации. Ключевой атрибут качества и плодородия почвы – органическое вещество, но его содержание изменяется медленно и статистически достоверные изменения регистрируются по истечении довольно длительного периода, что затрудняет раннюю диагностику направленности изменения плодородия под действием антропогенных факторов. Процессы трансформации органического вещества протекают за счет биохимической деятельности почвенной микрофлоры. Для диагностики плодородия важно определение активности ряда ключевых ферментов, чтобы получить информацию об интенсивности критических биохимических процессов – минерализации и гумификации органических остатков. В основе деструкционных и синтетических функций почвы лежит биохимическая деятельность микробных сообществ почвы, осуществляемая за счет ферментов, катализирующих все биохимические реакции.

23 Аргументы в пользу биохимической диагностики – строгая субстратная специфичность ферментов, более высокая стабильность энзиматических параметров и меньшая зависимость от гидротермических условий по сравнению с другими биологическими показателями и относительная простота измерения. Методы определения активности ферментов более стандартизированы, что позволяет получать сопоставимые данные. В почвах обнаружены представители всех шести известных современной энзимологии классов ферментов, однако наиболее значимую роль играют 2 класса – гидролитические и окислительные ферменты, выполняющие критические функции – минерализацию и гумификацию органических веществ. Сейчас определяется около 50 ферментов. Гидролитические ферменты обеспечивают ускоренное протекание многостадийных процессов минерализации разнообразных по химическому составу органических соединений и высвобождение элементов питания. По значимости можно выделить ключевые гидролитические ферменты, ответственные за разложение наиболее распространенных в почве форм нахождения основных биогенных элементов – углерода и азота. В результате исследований нами был разработан необходимый минимум биохимических и микробиологических показателей для количественной оценки влияния антропогенных факторов на активность минерализации и гумификации в циклах углерода и азота. Их применение позволяет проводить экологическую оценку систем удобрения и на ранних стадиях выявлять негативные процессы ускорения минерализации органических веществ почвы. В исследованиях, проведенных на высокоокультуренной дерново-подзолистой легкосуглинистой почве, из факторов, определяющих формирование средней продуктивности культур звена севооборота 120 ц/га к.ед., доля плодородия почв составила 65%, остальная часть продуктивности обеспечивается за счет минеральных макро- и микроудобрений, средств химической защиты растений, агротехнических факторов. Нужно принимать во внимание, что при формировании такой высокой продуктивности сельскохозяйственных культур существенно возрастает химическая нагрузка как на растения, так и на почву. Поэтому в условиях интенсивных технологий возделывания сельскохозяйственных культур очень важно не допустить угнетения биологических процессов в почвах. Применение выбранных биохимических показателей позволяет сравнивать активность минерализационных и гумификационных процессов и по их соотношению устанавливать наиболее вероятные тенденции изменения плодородия при разной интенсивности антропогенной нагрузки, например, по системам применения удобрений. Важнейшим результатом этих исследований является то, что при применении минеральных удобрений в дозах, соответствующих технологическим регламентам, соотношение процессов минерализации гумификации находится в благоприятном биологическом равновесии, т.е. синтез гумусовых веществ несколько преобладает над его минерализацией. Биохимическая оценка соотношения активностей минерализационных и гумификационных процессов является важным и объективным критерием индикации биологического состояния почв, позволяющим учитывать биологические факторы в сочетании с фундаментальными критериями плодородия почв – высокой и устойчивой урожайностью сельскохозяйственных культур, оптимальными агрохимическими параметрами.