К вопросу о расширении возможностей противовирусной терапии. (проблемы репродуктивной медицины) Е.А. Кибец. - презентация

1 К вопросу о расширении возможностей противовирусной терапии. (проблемы репродуктивной медицины) Е.А. Кибец

2 «Генетические, средовые и случайные факторы – основные драйверы вариабельности продолжительности и качества жизни»

3 Сексуальная революция завершилась полной победой вирусов. Патрик ОРурк

4 Папилломавирусная инфекция - ведущая причина рака шейки матки При инвазивном раке в % случаев выявляется вирус папилломы человека высокого онкориска Рак шейки матки Папиллома вирусная инфекция =

5 Рак шейки матки В Европе каждые 18 минут от рака шейки матки умирает женщина (Ferlay J et al. Globocan IARC 2004). Каждый день в Украине от рака шейки матки умирает 6 женщин. Прирост заболеваемости у женщин до 35 лет в последние годы составил до 40,7% Ежегодно в мире выявляется около случаев заболеваний раком шейки матки Качество жизни женщин с патологией шейки матки ухудшается из-за сильного эмоционального дистресса, тревожности, ухудшения физического состояния, снижения полового влечения и проблем в сексуальных отношениях. Basen-Engquist K et al. Cancer 2003; 98: 2009–14; Wenzel L et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 94–8;

6

7 Кофактор - вещество, микроорганизм или фактор окружающей среды, который способствует действию болезнетворного агента, ускоряет начало и развитие заболевания.

8 ЗАРАЖЕНИЕ ГЕНИТАЛЬНЫМИ ВПЧ ВПЧ-инфекция легко передаётся 1 Передача может осуществляться от кожи к коже при половом контакте, для заражения проникновение при половом акте не обязательно 1 Использование презерватива снижает риск, но полностью не предохраняет от инфицирования ВПЧ 1 Каждый сексуально активный человек имеет риск инфицирования канцерогенными штаммами ВПЧ 1-3 Самая высокая встречаемость у женщин младше 25 лет 3 Риск возрастает с первого сексуального опыта 2 1. McIntosh N. JHPIEGO Strategy Paper No. 8, May 2000; 2. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34: 103–11; 3. Baseman JG, Koutsky LA. J Clin Virol 2005; 32S: S16-S24;

9 Штаммы ВПЧ: канцерогенные и с низким канцерогенным риском Около 40 штаммов ВПЧ могут поражать слизистую половых путей Приблизительно 15 типов считаются канцерогенными Канцерогенные ВПЧ вызывают 99,7% всех случаев рака шейки матки. В Европе* причиной 71,5% случаев рака шейки матки являются 16 и 18 штаммы Другие канцерогенные типы (в порядке снижения встречаемости) - это 33, 31, 45, 56, 35 и 52* Штаммы с низким канцерогенным риском вызывают доброкачественные генитальные кондиломы и обычно не приводят к раку шейки матки Причиной 90% остроконечных кондилом являются ВПЧ 6 и 11 типа Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: ; Walboomers JMM et al J Pathol 1999; 189: 12-19; Muñoz N et al. N Engl J Med 2003; 348: 518–27, * Данные по Европе и Северной Америке

10 Сексуальное поведение начало половой жизни в раннем возрасте большое количество половых партнеров частые половые контакты Половые партнеры партнер, имевший половые связи с женщиной, которая умерла от рака шейки матки партнеры с множеством половых связей партнеры с генитальными поражениями, вызванными ВПЧ, или с карциномой полового члена и возможность химической канцерогенное спермы

11 Возраст снижение частоты заболеваемости инфекции ВПЧ с увеличением возраста наибольший процент инфицированных ВПЧ в группе лет Курение метаболиты табака связаны с инфекциями шейки матки, вызванными ВПЧ

12 Гормональный статус влияет на транскрипцию и/или трансляцию генома ВПЧ [28] влияние уровня эстрогенов и прогестерона на концентрацию IgA в цервикальном секрете (IgA обеспечивает местный иммунный ответ при развитии неоплазий) Использование оральных контрацептивов увеличение частоты клинических проявлений инфекции ВПЧ при длительном использовании оральных контрацептивов

13 Беременность увеличение частоты клинических проявлений ВПЧ Введение диэтилстилбестрола в матку стимуляция карциномы влагалища у молодых женщин, особенно при применении до 12 нед беременности Эндометриоз наличие связи с первичным раком влагалища

14 Облучение шейки матки возможность индукции рака влагалища получение дозы облучения, достаточной для мутагенного действия на влагалище развитие карциномы in situ Внутренние факторы увеличение риска поражения ВПЧ при недостаточности витамина А, p-каротина, витамина С и фолиевой кислоты защитная роль каротиноидов при канцерогенезе низкое содержание филатов в эритроцитах усиливает действие ВПЧ 16 при развитии неоплазий

15 Тип HLA увеличение риска рака шейки матки у женщин с антигеном DQw3 (генетическая предрасположенность)

16 . Невирусные кофакторы, принимающие участие в инфекционном процессе, вызванном ВПЧ, в половых путях у женщин. Chlamydia trachomatis - изменения, вызванные хламидиями, наблюдают во многих соскобах из шейки матки Neisseria gonorrhoeae - наличие гонореи в анамнезе связано с неоплазиями вульвы Trichomonas vaginalis - вызывают диспластические повреждения в слизистой при хронических вагинитах Treponema pallidum и другие микробы (кандида, микоплазмы)

17 Связь цервикальной неоплазии с сексуальными факторами риска заставила обратить внимание на вирусы, передаваемые половым путем. Еще до обнаружения ВПЧ обсуждали роль герпетической инфекции Доказана потенциально- этиологические роли взаимодействия ВПГ 2 с ВПЧ. В одном из первых исследований на эту тему отмечали выраженную взаимосвязь ВПЧ 16/18 и ВПГ 2 с инвазивным раком шейки матки zur Hausen H. Human genital cancer: synergism between two virus infections or synergism between a virus and initiating event? Lancet 1982;11:

18 Ко факторы рака шейки матки ВПГ и ВПЧ микст Риск возникновения рака ш матки выше чем обычно

19 Что такое ко-фактор? Это факторы, повышающие риск развития злокачественных изменений по мере течения HPV инфекции, включая факторы, повышающие вероятность персистирования HPV. Ко-факторы изучают, пытаясь ответить на вопрос: Почему у некоторых инфицированных женщин развивается рак шейки матки, а у других, тоже инфицированных – нет?

20 ФАКТОРЫ РИСКА ПВИ Активное сексуальное поведение Активное сексуальное поведение Сопутствующие ИППП Сопутствующие ИППП Молодой возраст Молодой возраст Курение, злоупотребление алкоголем Курение, злоупотребление алкоголем Беременность Беременность Иммуносупрессия Иммуносупрессия Хронические воспалительные процессы Хронические воспалительные процессы Нарушения менструального цикла Нарушения менструального цикла Лечение антибиотиками в анамнезе Лечение антибиотиками в анамнезе Гормональные контрацептивы Гормональные контрацептивы

21 Ко-факторы, связываемые с риском развития рака шейки матки Факторы, ассоциируемые с риском развития рака шейки матки, у женщин, инфицированных онкогенными типами HPV : 1,2 1. Franco EL et al. CMAJ 2001; 164: 1017–25; 2. Hildesheim A et al. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 315– кратноИППП: ВИЧ, хламидиоз, ВПГ 2 типа 4 кратно Длительное использование оральных контрацептивов 2 кратно Курение кратно 3 и более беременностей/родов 2 кратно Ранний сексуальный дебют Повышение риска Фактор

22 Исследования in vitro показали вероятность того, что ВПЧ 16/18 трансформировал клетки, а затем они индуцировали развитие опухоли у "голых" мышей при трансфекции ДНК ВПГ 2. ВПГ 1 и ВПГ 2 амплифицировали ДНК- последовательности ВПЧ 18, интегрированные в клетки HeLa, от 2 до 8 раз. Эти данные говорят о том, что и ВПЧ и ВПГ, особенно ВПГ 2, способны индуцировать плоскоклеточную карциному: одни из них доказывают, что инфекция ВПГ 2 предшествует ВПЧ, другие, более многочисленные, позволяют предположить, что ВПГ 2 действует на поздних стадиях канцерогенеза.

23 Как Вирус герпеса попадает в организм человека? Вирус Слизистая Спинно-мозговой узел Спинной мозг

24 В 1989 г. Popescu и Dipaolo предположили, что интеграция ВПЧ в геном млекопитающих может вызывать генетическую нестабильность и неконтролируемое деление клеток, делая их более уязвимыми для других вирусов, способных содействовать неопластической трансформации клеток. Проведено всего несколько исследований, показавших присутствие ВПГ 1 в генитальных поражениях, связанных с ВПЧ и обнаруживших у женщин с ЦВН увеличение уровня AT к ВПГ 1

25 Прогрессирование HPV инфекции или элиминация HPV Большинство людей встречаются с HPV высокого риска в течение жизни, но не у всех развиваются патологические изменения эпителия В большинстве случаев (более 80%) инфекция HPV транзиторная, течёт асимптоматический и вирус спонтанно элиминируется Персистенция вируса - это первая стадия развития HPV инфекции в рак шейки матки

26 КЛАССИФИКАЦИЯ ВПЧ - АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФОРМА а) остроконечные, б) папиллярные, в) папуловидные кондиломы. 2. СУБКЛИНИЧЕСКАЯ ФОРМА а) плоские б) маловыраженные в) инвертирующие г) кондиломатозный вагинит\цервицит 3. ЛАТЕНТНАЯ ФОРМА 4. CIN I, CIN II, CIN III, РШМ

27 Генитальные кондиломы – самая диагностируемая форма ПВИ ВПЧ 6 и 11 типов ответственны за 25% LSIL и >90% ГК 1 Имеют место у ~1% сексуально активных взрослых в США 2 Риск заражения в течение жизни ~10% 3,4 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319– Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14– Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x.

28 Остроконечная форма ЭК

29

30 Множественные ЭК стенки влагалища

31 КЛАССИФИКАЦИЯ ВПЧ - АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2. СУБКЛИНИЧЕСКАЯ ФОРМА а) плоские б) маловыраженные в) инвертирующие г) кондиломатозный вагинит\цервицит 3. ЛАТЕНТНАЯ ФОРМА 4. CIN I, CIN II, CIN III, РШМ

32 Основные методы диагностики CIN и ПВИ Кольпоскопический (АБЭ, М, П, ЙНЭ, ЗТ и др) Молекулярно-биологический (ДНК-гибридизация, ПЦР и др) Цитологический (койлоциты, дискератоциты и др) Гистологический (биопсия и ДВЭ) (папилломатоз, ГБС, акантоз, пара-гиперкератоз, койлоцитоз и др)

33 Язвенно-некротическая форма генитального герпеса

34 Атипичные формы РГГ Герпетический вульвовагинит (отечная форма)

35 Атипичные формы РГГ Герпетический вульвовагинит (эритематозная форма)

36 Герпетическое поражение шейки матки

37 Гертруда Элион синтезировала молекулу ацикловира (ЗОВИРАКС) в 1974 г. Нобелевская премия по медицине – (1986 г.) 1987 г. – создание валацикловира (Валтрекс

38 Лечение папилломавирусной инфекции гениталий Хирургическое Медикаментозное Неспецифическая противовирусная и иммуномодулирующая терапия электро- крио- лазерное хирургическое иссечение подофиллин, подофиллотоксин имиквимод солкодерм эпиген индинол ретиноиды интерферон (местно) изопринозин циклоферон иммунофан полиоксидоний и др. (Ежегодный международный справочник «Доказательная медицина», 3, 2005)

39 Определение границ нормы и патологии при ПВИ Вирусная нагрузка (число вирусов в образце) Нормальная цитология Патологическая цитология 1*10 7 1*10 6 1*10 5 1*10 4 1* наличие CIN отсутствие CIN регрессия CIN прогрессия CIN Snijders et al J. Pathol. 201:1 (ВПЧ-Digene тест) (ПЦР) клинически недостоверно!

40 Цитология LSIL (Цервикальная интраэпителиальные поражения низкой степени или наличие признаков ПВИ и CIN I) ВПЧ -тест Кольпоскопия Контрольная цитология Через 3 месяца ВПЧ (+)ВПЧ (-) позитив негатив Цитология через 6 месяцев негатив позитив Цитология через 1 год Цитология через 2 года Биопсия негатив Цитология через 6 месяцев НОРМА Неудовлетворительные результаты Признаки дисплазии Повторная кольпоскопия, после терапии сопутствующей патологии Цитология через 6 месяцев, если ВПЧ (+), через 1 год если ВПЧ (-)

41 Характеристики вакцин ГАРДАСИЛЦЕРВАРИКС валентность 6,11,16,1816,18 показатели CIN,VIN,VAIN,PIN,EK,PHPVCIN,PHPV адьюванты Соль алюминия ( аморфный гидрооксифосфат / сульфат алюминия [AAHS] AS04 период 9,57.3 схема 1,2,61,1,6 Уровень антителнижевыше Локальный иммунитетнетда объекты Женский мужской Женский пол

42 Куркума

43 Исследования, проведенные в США, показали, что куркума оказывает положительный эффект при болезни Альцгеймера и уменьшает отеки при артрите. Другие исследования показали, что куркума блокирует развитие рака кожи и предотвращает развитие рака молочной железы. Куркума используется как противовоспалительное средство при проблемной коже.

44 Куркума прекрасный природный антибиотик. Это качество делает ее поистине бесценной. Казалось бы, аптеки полны антибиотиками, но, в отличие от синтетических препаратов, пряность-лекарство не ухудшает состояние желудочно-кишечного тракта и не разрушает печень. Напротив, при употреблении куркумы повышается активность кишечной флоры и улучшается пищеварение. Куркума показана при холецистите. В Индии благодаря куркуме холецистита нет в принципе.

45 КУРКУМИН СТИМУЛИРУЕТ ИММУНИТЕТ Куркумин заработал довольно внушительную репутацию благодаря своей способности стимулировать иммунитет. Ещё одно новое исследование показало, почему он обладает этим эффектом. Очевидно, всё дело в его особых молекулах. Они создают своего рода силовое поле устойчивости против инфекции, согласно исследованию, опубликованному в Журнале Американского Химического Общества (Journal of the American Chemical Society). Учёные сообщили, что молекулы куркумина внедряются в клеточные мембраны, делая их более стабильными и упорядоченными. Таким образом, клетки становятся более устойчивыми к атакам болезнетворных микроорганизмов и в конечном итоге, к инфекции.

46 Curcumin decreases cell viability and induces morphological changes in HPV16 positive oral cancer cell line 93VU147T In the pilot experiments performed in triplicates, HPV 16-positive oral carcinoma cells, 93VU-147T was incubated in different concentrations of curcumin (0–100 uM) for a fixed period of 1 h AND for different time periods (15 min to 24 hr). After analysing the morphological features, an optimum time of 3 h and a maximum nontoxic concentration of 100 uM curcumin were standardised for further experiments. The cell viability after the curcumin treatment was further verified by the standard MTT assay, showing > 85% cell death at 100 uM. These data together showed the distinct decrease in cell viability of HPV16- infected oral cells in dose dependent manner by curcumin.

47 КУРКУМА для здоровья женщины

48 Суппозитории вагинальные ПРОТИВОВИРУСНОЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЕ

49 Препарат «Пависин» (Baofukang) – запатентован в 1972 г, компанией Hainan Bikai Pharmaceutical Co., Ltd Препарат «Пависин» включен в Национальный перечень основных лекарственных средств КНР. Суппозитории Пависин применяются в клиническом лечении в течение 41 года. О препарате Пависин написано 607 научных работ, в которых проводилось клиническое исследование лечения препаратом «Пависин» пациентов Суппозитории вагинальные

50 1 суппозиторий содержит: Активные вещества: масло куркумы – 82 мг, борнеол – 75 мг Вспомогательные вещества: этанол, макрогол 400, макрогол 4000, полиоксил (40) стеарат, лаурокапрам

51 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Папилломавирусная инфекция Цервицит Грибковый вагинит Бактериальный вагиноз Старческий кольпит ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Беременность до 12 недель. Суппозитории вагинальные

52 Масло куркумы способствует подавлению синтеза вирусной РНК, подавлению синтеза белков оболочки вируса. Механизмом этого эффекта является активация внутриклеточных ферментов (протеинкиназа или аденилатсинтетаза). Протеинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Аденилатсинтетаза – вызывает синтез веществ разрушающих вирусную РНК. Суппозитории вагинальные Противовирусное действие

53 Фармакодинамика: Масло куркумы и борнеол являясь летучими веществами проникают глубоко в очаг поражения. Суппозитории вагинальные Масло куркумы и борнеол увеличивают количество белых кровяных телец в периферическом сосудистом русле. Масло куркумы угнетает синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы, подавляя преимущественно фазу экссудации. Масло куркумы и борнеол улучшают фагоцитарную активность фагоцитов и иммунитет. Противовоспалительное действие

54 В присутствии борнеола и масла куркумы аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий. Фармакодинамика: Масло куркумы и борнеол являясь летучими веществами проникают глубоко в очаг поражения. Суппозитории вагинальные Антибактериальн ое действие Пависин подавляет синтез клеточной стенки бактерий, что вызывает гибель бактерий в результате осмотического лизиса.

55 Противогрибковое действие Фармакодинамика: Масло куркумы и борнеол являясь летучими веществами проникают глубоко в очаг поражения. Суппозитории вагинальные Противогрибковое действие масла куркумы: прочно связываясь с эргостеролом клеточной мембраны грибов, масло куркумы и борнеол нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макро-молекул и ионов и к лизису клетки.

56 Борнеол является своеобразным проводником и способствует более быстрому и направленному воздействию активных компонентов масла куркумы на очаг поражения. Действующие компоненты препарата улучшают циркуляцию крови в области эрозии. Суппозитории, удаляя некротические ткани, ускоряют обновление и регенерацию тканей поврежденных воспалением. Фармакодинамика: Масло куркумы и борнеол являясь летучими веществами проникают глубоко в очаг поражения. Суппозитории вагинальные

57 «Поменьше лекарств, только то, что необходимо больному» «Трусливый врач это самый страшный врач, потому что он найдёт тысячи возможностей ничего не делать для больного». Борис Евгеньевич Вотчал - советский терапевт, учёный, создатель клинической фармакологии в России, академик АМН СССР (1969)

58 rticles/srep ntent/63/7/1137. long ntent/63/7/1137. long http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/FO/C5FO00485C#!divAbstracthttps://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC /pdf/jnma pdf ral-mosquito-repellents ral-mosquito-repellents

59 Prusty BK and Das BC (2005) Constitutive activation of transcription factor AP-1 in cervical cancer and suppression of human papillomavirus (HPV) transcription and AP-1 activity in HeLa cells by curcumin Int J Cancer 113(6) 951–960 DOI: /ijc /ijc Singh S and Aggarwal BB (1995) Activation of transcription factor NF-kappa B is suppressed by curcumin (diferuloylmethane) [corrected] J Biol Chem 270(42) 24995–25000 DOI: /jbc PMID: /jbc Aggarwal BB, Kumar A and Bharti AC (2003) Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer Res 23(1A) 363–398 PMID: kb-and-hpv16-e6-proteins-in-oral-cancer.php

60 Р. S. Число исследований, демонстрирующих преимущества куркумина, только продолжает расти. Воспользуйтесь его благотворными свойствами Добавки куркумина могут обеспечить Вам более концентрированные дозы полезных веществ

61