Гипогонадизм и эректильная дисфункция. ДО ПОСЛЕ Тестостерон и сексуальная функция Нормальная сексуальная функция у мужчин зависит от сложного взаимодействия. - презентация

1 Гипогонадизм и эректильная дисфункция

2 ДО ПОСЛЕ

3 Тестостерон и сексуальная функция Нормальная сексуальная функция у мужчин зависит от сложного взаимодействия физиологических, неврологических, сосудистых и эндокринных факторов 1 Андрогены играют важную роль в обеспечении либидо и эректильной функции 1,2 Распространённость гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) оценивается в 5-10% 3 Снижение сексуальной функции у пожилых мужчин связано с низкими уровнями тестостерона 4 1. Kandeel FR, et al. Endocrine Rev. 2001;22: Lakshman KM, Basaria S. Clin Interv Aging. 2009;4: ; 3. Heidelbaugh JJ. Am Fam Physician. 2010;81: ; 4. Wu FC, et al. N Engl J Med. 2010;363:

4 Снижение тестостерона с возрастом Примерно в летнем возрасте начинается постепенное снижение уровней тестостерона 1 Было показано, что у мужчин в возрасте лет вероятность развития ЭД была в 14 раз больше, чем у мужчин лет 2 –Это согласуется с возрастным снижением уровней андрогенов и одновременным увеличением распространённости метаболического синдрома 1. Harman SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Свободный Т Общий Т ГСПГ Возраст (лет) Свободный тестостерон (нмоль/л)ГСПГ (10 -8 моль/л)Общий тестостерон (нмоль/л)

5 Dohle GR, et al. Guidelines on Male Hypogonadism. Arnhem, The Netherlands: EAU Guidelines Office; Снижение сексуальной функции как симптом возрастного гипогонадизма Утрата либидо Эректильная дисфункция Саркопения Низкая масса костной ткани Депрессивные мысли Утомляемость Потеря волос на теле Приливы Утрата энергии

6 Распространённость симптомов зависит от уровней тестостерона Zitzmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: Общий тестостерон, нмоль/л Приливы Эректильная дисфункция p < 0,001 p = 0,003 Подавленное настроение Нарушенный сон Отсутствие концентрации Сахарный диабет 2 типа p = 0,001 p = 0,004 p = 0,002 p < 0,001 Утрата либидо Утрата бодрости p < 0,001 Ожирение p < 0,001 Пациенты (n )

7 Пороговые значения тестостерона для сексуальных симптомов На случайным образом отобранной популяционной выборке из мужчин в возрасте 40–79 лет выявлены пороговые уровни тестостерона, ниже которых развивались сексуальные симптомы: –Снижение числа утренних эрекций: 11 нмоль/л (317 нг/дл) –Эректильная дисфункция: 8,5 нмоль/л (245 нг/дл) –Оскудение сексуальных мыслей: 8 нмоль/л (231 нг/дл) Wu FC, et al. N Engl J Med. 2010;363:

8 Нормальная сексуальная реакция у мужчин deGroat WC, Booth AM. Ann Intern Med. 1980;92: Качество эрекции Ригидность головки полового члена Интеграция ПНС и ЦНС Кровоток в артериях и венах Половая функция Закрытие шейки мочевого пузыря Опорожнение семенных пузырьков Эякуляция Активация сексуального возбуждения Оргазм Прошлый опыт Гормоны Общее здоровье Наличие партнёра Желание

9 Фазы сексуальной реакции Континуум цикла сексуальной реакции у мужчин делится на четыре фазы: возбуждение, плато, оргазм и разрешение. Эти фазы связаны с ответом со стороны половых органов, напр., с увеличением кровенаполнения пещеристых тел полового члена. deGroat WC, Booth AM. Ann Intern Med. 1980;92: Возбуждение Плато Оргазм Разрешение

10 Физиология эрекции: механизмы действия тестостерона Traish AM, et al. Eur Urol. 2007;52: Центральное действие Периферическое действие полового влечения ГМК/соединительной ткани n NOS наполнения сосудов/окклюзия вен α-адренергической чувствительности апоптоза экспрессии ФДЭ-5 Низкий тестостерон Эрекция Гипоталамус Лимбическая кора

11 Механизмы эрекции полового члена Адаптировано из: Aversa A, et al. Ther Adv Urol. 2009;1: and Lue TF. N Engl J Med. 2000;342: Расслабление гладкой мускулатуры Сульфат Негеномные эффекты Гладкомышечная клетка Эндотелиальная клетка Регенерация эндотелиальных клеток- предшественников Тестостерон Геномные эффекты Кавернозный нерв Сексуальная стимуляция Неадренергич. Нехолинергич. Оксид азота L-аргинин Метиониновый цикл Фолатный цикл цАМФ- специфическая протеин-энолаза цГМФ- специфическая протеин-энолаза Взаимодействие миозин/актин ФДЭ5 Ингибиторы ФДЭ-5 Гуанилат- цикла за снижение

12 Почему важно диагностировать ЭД Скрининг ЭД может способствовать выявлению основного заболевания –Диабет –Гипертензия –Дислипидемия и ишемическая болезнь сердца –Депрессия ЭД может приводить к –Беспокойству –Снижению чувства собственного достоинства –Ухудшению качества жизни –Ухудшению взаимоотношений партнеров Goldstein I. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):41F-45F. Goldstein I. Int J Impot Res. 2000;12(suppl 4):S147-S151.

13 Billups K, Friedrich S. Presented at: AUA; May 2000; Atlanta, Ga. J Urol. 2000;163(4) Abstract 655. Braun M et al. Int J Impot Res. 2000;12: Burchardt M et al. J Urol. 2000;164: Levine L, Kloner R. Am J Cardiol. 2000;86: Pritzker MR. Circulation. 1999;100(suppl I):I-711. Abstract Seftel A. J Urol. 2004;171: % мужчин с гипертензией страдают ЭД У 60% мужчин с ЭД имеется дислипидемия У 56% мужчин с ЭД нагрузочные пробы положительные 40% мужчин с ЭД имеется клинически значимая окклюзия коронарных сосудов 20% мужчин с ЭД страдают сахарным диабетом 11% мужчин с ЭД страдают депрессией ЭД связана с другими серьезными поддающимися лечению заболеваниями

14 Всесторонний сбор анамнеза Сексуальный анамнез Недостаточность эрекции Нарушение полового влечения пациента или партнерши Эякуляция Оргазм Сексуальная функция партнерши Боли в половых органах при половом акте Медицинский анамнез Исключение сопутствующих заболеваний Факторы риска атеросклероза и поражение сосудов Перенесенные хирургические вмешательства или травма в области таза/промежности Симптомы депрессии Рекомендации 1st International Consultation on Erectile Dysfunction. В: Jardin A et al, eds. Erectile Dysfunction. Plymouth, UK: Health Publication, Ltd; 2000: The Process of Care Consensus Panel. Int J Impot Res. 1999;11:59-70.

15 Что связывает низкий тестостерон и ЭД? Traish AM, et al. J Androl. 2009;30: Akishita M, et al. Hypertens Res. 2007;30: В основе ЭД лежит эндотелиальная дисфункция. Гипогонадизм является независимой детерминантой эндотелиальной дисфункции, а эндогенный тестостерон может оказывать протективное влияние на эндотелий. 1,2

16 Гипогонадизм, эндотелиальная дисфункция и метаболические нарушения Wang C, et al. Diabetes Care. 2011;34: ИЛ-6 ФНОα Инсулина Лептина Дефицит Т Метаболический синдром Поражение сосудов Ангиотензиногена Адипонектина PAI-1 Висцеральное ожирение Клиническая значимость: Инсулинорезистентность/ Эндотелиальная дисфункция Сахарный диабет 2 типа Сердечно-сосудистые заболевания Инсульт Эректильная дисфункция Классический гипогонадизм Гипоталамус-гипофиз Уровней эстрадиола Активности ароматазы при ожирении Функции клеток Лейдига ГнРГ ЛГ

17 Андрогель ® 1%: рандомизированное исследование 1. Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8): Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5): T-гель 50 мг/сут. 73 T-гель 100 мг/сут. 78 T-пластырь 5 мг/сут. 76 T-гель 50 мг/сут. 73 T-гель 100 мг/сут. 78 T-пластырь 5 мг/сут. 76 T-гель 50 мг/сут. 51 T-гель 100 мг/сут. 52 T-пластырь 5 мг/сут. 52 T-гель 50 мг/сут. 51 T-гель 100 мг/сут. 52 T-пластырь 5 мг/сут. 52 T-гель 50 мг/сут. 62 T-гель 75 мг/сут. 22 T-гель 100 мг/сут. 39 T-гель 50 мг/сут. 62 T-гель 75 мг/сут. 22 T-гель 100 мг/сут. 39 День 90 – День 180 Длительное дневное исследование 1 Повышение дозы T-геля, если общ. Т сыворотки < 34,7 нмоль/л (1000 нг/дл) <10,4 при дозе T-геля 50 мг/сут. Общий Т сыворотки в День 60 (нмоль/л) 10,4-34,7 T-гель 75 мг/сут. 40 День 0 – День 90 Общий Т сыворотки в День 60 (нмоль/л) >34.7 при дозе T-геля 100 мг/сут. Вплоть до Месяца 36

18 Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Влияние препарата Андрогель ® 1% на эрекцию Процент без эрекций Процент пациентов без эрекций Месяцы

19 Влияние препарата Андрогель ® 1% на удовлетворенность эрекцией Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Месяцы Удовлетворённость эрекцией Средняя оценка удовлетворённости эрекцией (0-7)

20 Тестостерон и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 у мужчин с ЭД 1. Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Park K, et al. BJU Int. 2005;95: Гипогонадизм является причиной неудачи терапии ингибиторами ФДЭ-5 –Около 30-35% пациентов не отвечают на терапию ингибиторами ФДЭ-5 1 –Уровень тестостерона < 3 нг/мл один из лучших критериев прогнозирования отсутствия ответа на силденафил 2

21 Андрогель ® и ингибиторы ФДЭ-5 при эректильной дисфункции: клинические исследования 1. Mulhall JP, et al. Urology. 2004;63: Greenstein A, et al. J Urol. 2005;173: Chiang HS, et al. Int J Impot Res. 2007;19: Chiang HS, et al. Urology. 2009;73: Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172: Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67: Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Андрогель ® при эректильной дисфункции 1-4 Андрогель ® в комбинации с силденафилом 2 Терапия препаратом Андрогель ® после неэффективности силденафила 5,6 Терапия препаратом Андрогель ® после неэффективности тадалафила 7

22 Андрогель® у мужчин с гипогонадизмом и ЭД восстанавливает ответ на терапию силденафилом Дизайн исследования 75 пациентов с ЭД, средний возраст 58,5 лет Уровень Т < 4 ng/ml Низкий ответ на монотерапию Силденафилом 100 мг Трансдермальный гель тестостерона (Андрогель®, 5 гр) или плацебо в течение 12 недель + силденафил (перед сексуальным контактом) Опросник МИЭФ (15 вопросов) Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

23 Андрогель ® улучшает ответ на терапию Силденафилом p<0,03 Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

24 Андрогель ® улучшает ответ на терапию Силденафилом Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

25 Андрогель ® 1% в комбинации с силденафилом В одном из исследований было обнаружено, что 24 из 90 мужчин с ЭД, не отвечавших на терапию силденафилом, имели низкие уровни тестостерона. Эти мужчины получали по 5 г препарата Андрогель ® 1% в течение 16 недель: –4 недели в виде монотерапии –12 недель в комбинации с силденафилом в дозе 100 мг Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67:

26 Андрогель ® и силденафил при эректильной дисфункции у мужчин с гипогонадизмом Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67: Монотерапия силденафилом Комбинация с препаратом Андрогель Средняя оценка качества эрекции

27 Андрогель ® 1% в комбинации с тадалафилом: TADTEST Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: В многонациональном исследовании TADTEST изучалось применение препарата Андрогель ® 1% у 173 мужчин с гипогонадизмом и ЭД, которые не отвечали на терапию ингибиторами ФДЭ-5. Участвовали мужчины в возрасте лет с уровнями общего тестостерона 4 нг/мл, или биодоступного тестостерона 1 нг/мл.

28 Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Для подтверждения отсутствия ответа на ингибиторы ФДЭ-5 использовался 4-недельный вводный период применения тадалафила в дозе 10 мг/сут. (n=269) После вводного периода пациенты, не ответившие на терапию (n=173), были рандомизированы для получения препарата Андрогель ® 1% в дозе 5 г или плацебо Все пациенты принимали тадалафил в дозе 10 мг в сутки Период лечения составил 12 недель Дизайн исследования TADTEST

29 TADTEST: Андрогель ® 1% в комбинации с тадалафилом Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: **р=0,027 в сравнении с группой плацебо Тадалафил + тестостерон Тадалафил + плацебо Кoнец Средние изменения базовых показателей по шкале МИЭФ

30 Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: TADTEST: выводы авторов Андрогель ® 1% оказал положительное влияние у мужчин с уровнями тестостерона 3 нг/мл; Чем ниже уровень тестостерона, тем больше эффект от комбинированной терапии Результаты свидетельствовали от том, что эффективность ингибиторов ФДЭ-5 является андроген-зависимой

31 Роль комбинированной терапии Alhathal N, et al. Can Urol Assoc J. 2012;6(4): В недавнем систематическом обзоре (Alhathal N, et al., 2012) был сделан вывод, что добавление терапии тестостероном к ингибитору ФДЭ-5 может оказаться полезным для мужчин с ЭД и: –недостаточным ответом на монотерапию ингибиторами ФДЭ-5 –уровнями тестостерона < 300 нг/дл (10,4 нмоль/л)

32 Андрогель ® 1% у мужчин с гипогонадизмом и СНМП Kalinchenko S, et al. Aging Male. 2008;11: Медиана оценки в баллах МИЭФ-5 Исходно 16 недель 28 недель IPSSAMS

33 Влияние препарата Андрогель ® 1% на качество половой жизни Влияние препарата Андрогель ® 1% (5 г/сут.) на качество жизни у ослабленных пожилых мужчин оценивалось на основании опросника для оценки симптомов старения мужчин (AMS) –Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование –274 мужчины в возрасте 65 лет –Мужчины были признаны умеренно ослабленными или ослабленными и имели низкие или пограничные уровни тестостерона –Показатели качества жизни оценивалось через 6 месяцев Srinivas-Shankar U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:

34 Андрогель ® 1% и оценка по подшкале сексуальных симптомов AMS Srinivas-Shankar U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Изменения оценки по подшкалам AMS Психологические симптомы Сексуальные симптомы Соматические симптомы Тестостерон Плацебо ** статистически значимые изменения

35 Динамика улучшения сексуальной функции на фоне терапии тестостероном Saad F, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165: Time of maximum effect Время достижения максимального эффекта Удовлетворенность половой жизнью Сексуальная активность/эякуляции Эректильная функция Утренние эрекции Количество эрекций/нед. недели

36

37 Перед началом терапиии и в ходе лечения необходимо 1. Оценить симптомы дефицита тестостерона с помощью опросников (AMS) (оставить доктору опросник АМS) 2. Провести осмотр пациента 3. Определить уровень ПСА (в норме ПСА 4 нг/мл), 4. Определить уровень общего тестостерона сыворотки крови. Перед началом терапиии и в ходе лечения необходимо 1. Оценить симптомы дефицита тестостерона с помощью опросников (AMS) (оставить доктору опросник АМS) 2. Провести осмотр пациента 3. Определить уровень ПСА (в норме ПСА 4 нг/мл), 4. Определить уровень общего тестостерона сыворотки крови.

38 Выводы У мужчин с гипогонадизмом Андрогель ® 1%: –Значительно повышает либидо и сексуальную активность –Увеличивает процент достижения эрекций и удовлетворённость эрекцией У мужчин с ЭД и гипогонадизмом комбинация препарата Андрогель ® 1% и ингибитора ФДЭ-5: –Может быть полезной у мужчин с неадекватным ответом на монотерапию Гипогонадизм и ЭД комплексно связаны с ССЗ и метаболическими состояниями –Терапия тестостероном может играть роль в лечении или профилактике этих состояний