Оскирко А.Н., к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО Лекарственно-индуцированные поражения печени Минск, 29 ноября 2013. - презентация

1 Оскирко А.Н., к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и детских инфекций БелМАПО Лекарственно-индуцированные поражения печени Минск, 29 ноября 2013 г.

2 ретроспективный обзор причин ЛПП (n=122, av.age 59,9 years) (P.Skok at all, Slovenia, ) ЛПП описаны при использовании >1000 ЛС всех фармакологических классов

3 актуальность ЛПП - одна из самых частых причин ОПечН (13-40% в структуре) в США 2000 случаев ОПечН регистрируется ежегодно, ЛС ответственны за 50% (39% - ацетаминофен, 13% - идиосинкразические реакции на другие ЛС) ЛС - причина: 2-10% желтух 10% случаев острого гепатита

4 актуальность медицинские работники д.б. компетентны в идентификации лекарственных поражений печени, т.к. раннее установление и отмена причинного ЛС может предупредить усугубление гепатотоксичности

5 факторы риска ЛПП генетическая предрасположенность генетические различия в ферментах Р-450 (их около 50) (мутации в генах их кодирующих) необычные реакции на ЛС, в т.ч.идиосинкразические генетически обусловленный дефицит глутатион синтетазы повышение чувствительности к ацетаминофену и др. ЛС полиморфизм N- ацетилтрансферазы-2 субстраты: СА, ИЗН, клоназепам, кофеин и др «быстрые ацетиляторы» - недостаточен эффект «медленные ацетиляторы» - риск токсичности (ИЗН невриты, гепатотоксичность) амоксициллин-клавуланат-индуцированный гепатит ассоциируется с гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 абакавир – HLA B* 5701

6

7 факторы риска ЛПП генетическая предрасположенность Полиморфизм энзимов, метаболизирующих ксенобиотики (таких лиц 1% в популяции)!!! Отличия метаболизма ИПП (при приеме стандартной дозы 2 табл.): сверхбыстрые метаболизаторы – ½ табл. быстрые метаболизаторы – 1 табл. средние метаболизаторы – 2 табл. медленные метаболизаторы – 3 табл. сверхмедленные метаболизаторы – 4 табл. От генотипа метаболического эффекта терапевтическая доза может отличаться в 600 раз

8 факторы риска ЛПП возраст женский пол (особенно нитрофурантоин, СА!!!), мужской (амоксициллин/клавуланат) беременность взрослые (особенно после лет) > детей возрастные особенности метаболизма, полипрагмазия вероятность развития ИЗН- индуцированного гепатита увеличивается у пациентов > 65 лет лица > 75 лет имеют в 5,7 раза более высокий риск гепатотоксичности НПВП по сравнению с лицами < 45 лет

9 факторы риска ЛПП наличие хронических заболеваний печени или мочевыводящей системы (функции почек) доза и продолжительность приема ЛС параллельный прием нескольких ЛС – лекарственные взаимодействия (гепатит ИЗН – 0,1-0,3%, РИФ – 1,1%, ИЗН+РИФ – 5,8%; 6 и > ЛС – возможность п/э до 80%))

10 цитохром Р450 (n=55) метаболизм ЛС: 1А2 2С9 2С19 2 D6 2E1 3A4 (60% ЛС)

11 3А4 индукторыингибиторысубстраты эфавиренц невирапин индинавир нелфинавир ритонавир саквинавир омепразол статины циклоспорин рифампицин рифабутин сульфадимезин кетоконазол флуконазол вориконазол итраконазол оральные контрацептивны барбитураты карбамазепин фенобарбитал фенитоин глюкокортикоиды (дексаметазон) кларитромицин эритромицин телитромицин метронидазол амиодарон циметидин верапамил дилтиазем каннабиноиды зверобой (сильный) грейпфрутовый сок Восстановление активности – через 1 нед.

12 1А2 индукторыингибиторысубстраты омепразолфторхинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин) парацетамол анаприлин фенобарбитал полициклические ароматические гидрокарбонаты (жареное мясо) курение сигарет брокколи брюссельская капуста петрушка сельдерей грейпфрутовый сок

13 Какой ИПП следует выбрать при ХДЗП? он должен: метаболизироваться преимущественно не через цитохром Р450 (Рабепразол) или с минимальной вариабельностью (Эзомепразол) наиболее безопасен при ХДЗП – Рабепразол, на 2-м месте – Эзомепразол, на 3-м месте – Пантопразол

14 факторы риска ЛПП злоупотребление алкоголем – индукция ферментов Р-450 2Е1 истощение глутатиона FDA если Вы ежедневно выпиваете 3 и более drink (44 мл водки, 148 мл столового вина, 355 мл пива), посоветуйтесь с врачом о возможности приема ацетаминофена или каких-либо других жаропонижающих и болеутоляющих препаратов….

15 механизмы гепатотоксичности прямое токсическое действие ЛС (или его метаболитов) идиосинкразические лекарственные реакции иммунологическая идиосинкразия (реакции гиперчувствительности) метаболическая идиосинкразия К71.0 Токсическая болезнь печени - болезнь печени с идиосинкразией (непредсказуемая) - токсическая болезнь печени (предсказуемая, т.е.есть указания в инструкции) К71.0 Токсическая болезнь печени с холестазом Токсическая болезнь печени с некрозом Токсическая болезнь печени с хроническим персистирующим гепатитом Токсическая болезнь печени с хроническим лобулярным гепатитом Токсическая болезнь печени с хроническим активным гепатитом

16 ЛС, вызывающие дозозависимые ЛПП ЛСтип ЛПП амиодарон стеатоз, обусловленный общей дозой при многократном введении циклоспаринхолестаз на фоне токсических концентраций препарата в крови метотрексат повышение АЛТ, АСТ (до некроза), фиброз при приеме однократной или большой общей дозы ниацин ишемический некроз после приема больших доз тетрациклин стаз после большой общей дозы и при почечной недостаточности оральные контрацептивныхолестаз, аденомы печени при длительном применении ацетаминофен гепатоцеллюлярный некроз, обусловленный однократной или общей (при многократном введении) токсической дозой

17 ацетаминофен Какова токсическая доза? - взрослые – > 7,5-10 г - дети – 150 мг/кг/сут Факторы, повышающие риск токсичности: -ЛС, индуцирующие ферменты системы CytР450 (противосудорожные, рифампицин – 1F2, изониазид, этанол – 2E1). -состояния, приводящие к снижению восстановленного глутатиона: ВИЧ+, голодание и дефицит массы тела, злоупотребление алкоголем

18 метаболизм ацетаминофена в печени ацетаминофен конъюгация с сульфатами и глюкуронидами N-ацетил-пара- бензохинонимин выводятся с мочой % 5% Cyt2E1, Cyt1A2 связывается с внутриклеточным глутатионом выводится с мочой в виде меркаптопуриновой кислоты

19 метаболизм ацетаминофена в печени при передозировке ацетаминофен конъюгация с сульфатами и глюкуронидами N-ацетил-пара- бензохинонимин выводятся с мочой % Cyt2E1, Cyt1A2 связывается с внутриклеточным глутатионом выводится с мочой в виде меркаптопуриновой кислоты связывается с макромолекулами гепатоцитов, вызывает их апоптоз и центролобулярный некроз гепатоцитов (зона 3)

20 ацетаминофен: фазы формирования клинической картины отравления фаза время после приема проявления 1-я до 24 чанорексия, тошнота или рвота, увеличение активности трансаминаз 2-я чболь в правом верхнем квадрате живота, пиковые величины активности трансаминаз, увеличение билирубина, МНО 3-я печеночный некроз, характеризующийся желтухой, коагулопатией, энцефалопатией и приводящий к ОПН и смерти 4-я 96 ч – 14 сут разрешение дисфункции печени, заживление печеночных повреждений

21 помощь при отравлении ацетаминофеном 6% детей и подростков требуется трансплантация печени: ацетаминофен+алкоголь, ацетаминофен+экстази промывание желудка через зонд (эффективно до 4 ч после отравления), энтеросорбенты (активированный уголь) ацетилцистеин 150 мг/кг в/в в течение 1 часа, затем 50 мг/кг в/в в течение 4 час., далее 100 мг/кг в/в в течение 16 ч. Когда? первые 8 ч – 100% защита; оправдано и через ч

22 ацетаминофен : состояние проблемы по данным Американской ассоциации центров по лечению отравлений в 1993 г. в токсикологических центрах США зарегистрировано случаев отравления препаратами, содержащими ацетаминофен (92 пациента погибли). в Великобритании - самый привлекательный препарат для суицидальных целей; самая частая причина печеночной недостаточности (56%), требующей выполнения трансплантации.

23 механизмы гепатотоксичности прямое токсическое действие ЛС (или его метаболитов) идиосинкразические лекарственные реакции иммунологическая идиосинкразия (реакции гиперчувствительности) метаболическая идиосинкразия 75% таких реакций приводят к необходимости трансплантации печени или смерти

24 идиосинкразические лекарственные реакции метаболическая идиосинкразия иммунологическая идиосинкразия (реакция гиперчувствительности) симптомы возникают в течение дн.- нед.(год) после начала приема препарата и могут прогрессировать после его отмены развивается на повторное введение препарата, период сенсибилизации длится от одной до пяти недель проявляется прямым токсическим повреждением гепатоцитов и приводит к некротическим изменениям печени различной степени выраженности проявляется симптомами со стороны печени + и реакциями со стороны других органов и систем (t, сыпь, лимфоцитоз, эозинофилия и др.) ИЗНфенитоин

25 идиосинкразические лекарственные реакции со стороны печени (Lee W., NEJ,2003) ЛСтип ЛПП изониазид (1:100), диклофенак (1:100 тыс.), ловастатин гепатоцеллюлярный некроз эстрогены, макролиды холестаз (повреждение канальцев, клеточных мембран, транспортных систем) сульфаметоксазол, фенитоиниммунологические реакции (комплекс фермент- препарат индуцирует IgE –ответ на поверхности клетки) сульфаниламиды, хинидин гранулематозный гепатит диданозин, тетрациклин острый стеатоз нитрофурантоин, ловастатинАИГ (повреждение мембран гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами) амоксициллин/клавуланат, метамизол гепатоцеллюлярной-холестатическое поражение метотрексат, витамин Афиброз (результат активации звездчатых клеток) оральные контрацептив не опухоли печени

26 механизмы лекарственно-индуцированной гепатотексичности: митохондриальная дисфункция Токсическое действие на митохондрии, подавление β-окисления и/или ферментов дыхательной цепи, что приводит к нарушению метаболизма свободных жирных кислот, в клетках печени откладываются триглицериды, развивается лактацидоз и образуются кислородные радикалы, вызывающие дальнейшее повреждение митохондриальной ДНК. НИОТ (чаще диданозин, ставудин) через 6 и более мес.от начала терапии вальпроат натрия ацетилсалициловая кислота на гистологии: мелкокапельный стеатоз при электронной микроскопии: набухание и изменение формы митохондрий и множество пероксисом.

27 синдром Рейе = острая невоспалительная энцефалопатия + жировая дистрофия внутренних органов (описан в 1963 г) Инфекции: ветряная оспа, корь Грипп, ОРВИ + Токсины (ингибиторы β-окисления ЖК): салицилаты, вальпроат, афлотоксин, укусы насекомых (муравьи, шершни, осы, пчелы). Врожденные нарушения метаболизма: дефекты цикла мочевины (орнитинтранскарбомилазы, карбомилфофатсинтетазы); дефекты окисления жирных кислот (среднецепочечная ацилдегидрогеназа, карнитин- палмитоилтрансфераза, глютаровая ацидурия II); дефицит карнитина; изовалерьяновая ацидемия; дефицит гидроксиметилглютарилкоэнзим-А-лиазы; дефицит биотинидазы;

28 синдром Рея у девочки 4 лет 10 мес. c ОРИ t 38,0 0 С в течение 7 дней. С ежедневно получала аспирин по 0,5 г. 2 раза/сут (10 табл.) – на фоне сохраняющейся t появилась рвота, отказ от еды и питья, слабость, вялость – состояние резко ухудшилось, усилилась вялость, адинамия. При поступлении: состояние тяжелое, тяжесть обусловлена нарушением сознания (сопор), ВЧ гипертензией, нарушением функции печени (ПТИ – 0,55). Прогрессирующее нарушение сознания: от сопора до комы.

29 БАК: повышена активность АЛТ, АСТ при нормальной концентрации билирубина БилирубинАЛТАСТ (до 32)ГГТП (11-50) ЩФ (35 – 104) , , , , , УЗИ ОБП: Гепатомегалия (+2,5 см), эхоструктура печени равномерно уплотнена, эхогенность повышена. Желтухи нет. Печень+ 2 см.

30 Диагноз: учитывая наличие у ребенка, который получал аспирин, жирового гепатоза по данным УЗИ, наличие энцефалопатии, можно думать, что ребенок переносит синдром Рея.

31 синдром Рея у девочки 4 лет 10 мес. На фоне проводимой терапии: - мероприятия, направленные на купирование отека мозга; - дезинтоксикационная терапия; - коррекция коагулопатии; - ИВЛ; - коррекция метаболических нарушений; в течение 2-х суток купирована коагулопатия; на 3-е сутки с момента госпитализации сознание восстановилось. активность АЛТ,АСТ нормализовалась в течение 14 дней. Девочка выписана домой в удовлетворительном состоянии на 17 день

32 синдром Рейе = острая энцефалопатия + жировая дистрофия печени Рекомендации для практики: ЛС, содержащие ацетилсалициловую кислоту не должен использоваться в качестве жаропонижающего средства у детей до 15 лет при ОРИ из-за риска синдрома Рея!!! наличие у ребенка клиники острой энцефалопатии (прогрессирующего угнетения сознания) + безжелтушного гепатита (жирового гептоза по данным УЗИ), повод уточнить анамнез в отношении приема препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту

33 проявления ЛПП бессимптомное повышение трансаминаз острый гепатит ОПечН хронический гепатит цирроз печени гепатоцеллюлярная карцинома сосудистые нарушения опухоли печени

34 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: повышение трансаминаз цефалоспорины цефтриаксон (n=2640, различные возрастные группы) 5% повышение АЛТ3,3% повышение АСТ3,1% повышение ЩФ<1% в основе – идиосинкразия метаболического или иммунологического генеза Rivkin A.M. Hepatocellular enzyme elevations in a patient receiving ceftriaxone. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(19):

35 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: острый гепатит манифестирует с лихорадки, сыпи, эозинофилии и лимфаденопатии (напоминает инфекционный мононуклеоз) много ЛС травы

36 случай тяжелого DRESS у 39-летнего мужчины, получавшего 100 мг/сут дапсона в течение 4 нед. высокая лихорадка тошнота и рвота боль в горле с шейной лимфаденопатей желтуха анемия повышение АЛТ, АСТ, ЛДГ пятнисто-папулезная сыпь на туловище и конечностях эозинофилия (11,3%) полностью поправился после отмены дапсона и последующего курса антигистаминных и ГКС в течение 2 нед. DRESS Syndrome Induced by Dapsone in a Patient with Vitiligo S.G.Shim, G.T.Park et all, Korea

37

38 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: острая печеночная недостаточность Рис. Ацетаминофен-индуцированное поражение печени, перицентровенулярный некроз (гематоксилин-эозин, х 200) Источник: Pediatric Acute Liver Failure Study Group, National Institutes of Health in the US (включал 21 центр в США, 1 в Канаде, 2 в Великобритании) Прогноз зависел от причинного ЛС: выживаемость без трансплантации составила 94% для ацетаминофена и 41% для других ЛС

39

40

41 нимесулид 2002 г. в Финляндии продажа приостановлена в связи с высокой частотой сообщений о патологическом воздействии на печень ( 100 на 100 тыс. пациент/лет, vs для других НПВС < 1 на 100 тыс. пациент/лет). в Японии, Индии, Шри-Ланке, Израиле ( 1999 г. - 6 случаев гепатотоксических реакций), Испании ( лидировал по частоте спонтанных сообщений о развитии гепатопатии (9,37 на 1 млн упаковок) приняты декларативные запреты на использование. В США, Канаде, Великобритании, Австрии и Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности.

42 2009 г. – 43 документированные случаи нимесулид-индуцированного ЛПП (г.о.женщины, старше 50 лет), широкий клинический и гистологический спектр гепатотоксичности (острый гепатит, холестаз, смешанная форма, массивный и субмассивный некроз) (ФГ – 6), 3 умерло, 9-летняя девочка – трансплантация. латентный период (время от приема нимесулида до клинической манифестации) (n=43) University of Rosario School of Medicine,Rosario,Argentina

43 острый гепатит, вызванный травяными сборами Традиционные китайские растительные препараты и на их основе биологически активные добавки Jin bu huan (оказывает седативное и анальгезирующее действие) Ma-Huang (средство для похудения) нередко становятся причиной развития острого токсического гепатита. Идентификация токсических веществ затруднена, т.к. смешиваются растения, тяжелые металлы, западные препараты. Механизм гепатотоксичности их обсуждается. Предполагается, что он связан с левотетрагидропальмитином, который проявляет структурное сходство с гепатотоксичными пирролизидиновыми алкалоидами.

44 острый гепатит, вызванный травяными сборами Несколько случаев гепатотоксичности (острый гепатит) в том числе и летальных описано при применении одного из самых популярных растительных средств - кава-кава (Piper mathystidum). Порошок из измельченных корней кава-кава для приготовления напитка, обладающего психотропным (гипнотическим действием) используют аборигены в южной части Тихого океана, на островах Фиджи, Тонга и Самоа в некоторых ритуальных обрядах.

45 На Гаваях обеспеченные люди употребляют каву ради удовольствия, священники - в церемониях, а рабочий класс - для того, чтобы расслабиться. Ее дают медиумам и прорицателям, чтобы увеличить их психическую силу. Ее употребляют, чтобы вызвать вдохновение и способствовать созерцанию. Интересно, что многие люди на юге Тихого океана прекращают пить алкоголь после знакомства с кава-кавой. Все сходятся на том, что она не оставляет похмельного синдрома и вызывает беззаботное и счастливое состояние без какой бы то ни было физической или психической стимуляции.

46 острый гепатит, вызванный травяными сборами Препараты на основе Larrea tridentate (карликовый дуб) - некроз гепатоцитов в зоне 3

47 Гербалайф Ephedra sinica (хвойник китайский) - алкалоиды эфедрин и псевдоэфедрин (как ma huang)алкалоидыэфедринпсевдоэфедрин Paullinia cupana (гуарана) – гуаранин=кофеин, многовариативные смеси ксантиновых алкалоидов, включая кардиостимуляторы теофиллин и теобромин (т.е.энергетик)ксантиновыхалкалоидовкардиостимуляторытеофиллинтеобромин Camellia sinensis (чай) N-nitroso-fenfluramine (Chaso, Onshido)

48 Гербалайф Начиная с 1990-х годов появлялись публикации о возможной гепатотоксичности продуктов Herbalife.

49 Continuous reporting of new cases in Spain supports the relationship between Herbalife® products and liver injury

50

51 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: холестаз острый холестаз манифестирует с желтухи и зуда без гепатита, выздоровление обычно быстрое и полное, с гепатитом – более пролонгированное хронический внутрипеченоынй холестаз может вести к склерозирующему холангиту или синдрому исчезающих желчных протоков половые гормоны (зависит от дозы, обратим) макролиды, азатиоприн, нитрофурантоин цефтриаксон

52 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: псевдохолелитиаз В ходе ряда исследований показано, что приём цефтриаксона в высоких дозах (>2 г/сут) может приводить к развитию псевдохолелитиаза. В основе данного явления лежит пассивный приток ионов кальция в просвет ЖВП при значительном повышении концентрации препарата в желчи. Цефтриаксон связывает ионы кальция, и образовавшийся комплекс осаждается в желчном пузыре и протоках, вызывая формирование сладжа и псевдохолелитиаз. После прекращения терапии сформировавшиеся камни, как правило, растворяются. Rivkin A.M. Hepatocellular enzyme elevations in a patient receiving ceftriaxone. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(19):

53 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: хронический гепатит стеатогепатитаутоиммунный гепатит фиброз/цирроз амиодарон тамоксифен нитрофурантоин метилдопа ловастатин метотрексат витамин А

54 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: гранулематозный гепатит сульфаниламиды, карбамазепин, фенитоин, хинидин, гидралазин эпителиоидные гранулемы, локализуются в перипортальных или портальных областях длительный прием минеральных масел липогранулемы аллопуринолгранулемы с фибриновым кольцом соли золоталипогранудлемы с черным пигментом

55

56 Девушка, 25 лет Лихорадка Тошнота Слабость Боли в правой подререрье Желтуха, холурия

57 эозинофилия > 350

58

59

60 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: сосудистые поражения Веноокклюзионная болезнь Травы Облучение Цитотоксические препараты (азатиоприн) Расширение синусоидов и пелиоз Азатиоприн Половые гормоны Тромбоз печёночных вен Половые гормоны Тромбоз воротной вены Половые гормоны

61 Гепатотоксичность описана 50 средств растительного происхождения, степень доказательности токсичности вариабельная 1 (самый высокий)2 (ниже) Pyrrolizidine alkaloids Larrea tridentate – карликовый дуб – некроз гепатоцитов в зоне 3 Crotalaria Cassia angustifolia - сенна Heliotropium Гербалайф Senecio – крестовник Symphytum officinale - окопник Symphytum longilobus Mate (Paraguay tea) Gynura segetum (tu san qi) Teucrium chamaedris - дубровник Atractylis gummifera растения содержащие мятные масла (Mentha pulegium, Hedeoma pulegioides) традиционные китайские растительные препараты: Jin bu huan (оказывает седативное и анальгезирующее действие) и Ma-Huang (средство для похудения) Chelidonium majus Kava- Kava (Piper methysticum)

62

63 проявления лекарственно-индуцированной гепатотоксичности: опухоли печени аденома печени пероральные контрацептивы (через 5 лет в 116 раз), анаболические стероиды гепатоцеллюлярная карцинома анаболические стероиды, пероральные контрацептивны, оксид тория (торотраст), винилхлорид Senecio – крестовник ангиосаркома оксид тория (торотраст), винилхлорид, препараты мышьяка, анаболические стероиды

64 растения, содержащие соединения – гепатоканцерогены Марены красильной корень (Rubiae tinctorum radix) фитосборы его содержащие обладают гепатоканцерогенностью из-за наличия люцидина - сильный канцероген, как и его метаболит 1-гидроксиантрахинон. Они вызывают в эксперименте образование доброкачественных и злокачественных опухолей желудка, кишечника и печени. Сассафрас (Sassafras albidum, sassafras) используется в качестве чая, содержит сафрол, который вызывает у животных гепатокарциному. Сассафрас раньше использовался как вкусовая добавка в производстве пива и масел, но сейчас она запрещена, хотя ее используют в качестве БАД для приготовления тоников, чаев. Крестовник. Алкалоиды относятся к канцерогенам, способным вызвать гепатоцеллюлярную карциному.

65

66 Медицинский журнал, 1,

67 Амоксициллин / клавуланат частотакогда симптомный гепатит – < 1: лиц у 7% неблагоприятный исход (хронизация, трансплантация, смерть) через 1-4 нед.после отмены 1-я нед. – гепатоцеллюлярнойе 2-3 нед. – холестаз 4 нед. – микст иммунологическая идеосинкразия: DRB1*1501 -DRB5*0101-DQB1*0602

68 практически все препараты, ННИОТ (NVP, реже EFZ) ИП (чаще RTV в высокой дозе, IDV, AZV) НИОТ – лактат ацидоз клиническая симптоматика ННИОТ – реакции гиперчувствительности – в первые 12 нед. Невирапин: бессимптомная гиперферментемия (12%) связанный с NVP гепатит (1%) может иметь проявления гиперчувствительности (кожная сыпь, системные проявления, эозинофилия) гепатотоксичность АРВ-препаратов

69 Классификация степеней тяжести лекарственного поражения печени (ACTG) Степень тяжести АЛТ/АСТ (x ВГН) ЩФ/ГГТП (x ВГН) билирубин (x ВГН) 11,25–2,5 1–1,5 22,6–5 1,6–2,5 35,1–10 2,6–5 4>10 >5

70 тактика ведения пациентов степень тяжести тактика ведения I Продолжить АРТ, повторить тесты через 2 недели после первичного теста и повторно оценить степень побочных реакций. Проводить синдромальное лечение II Продолжить АРВ терапию, повторить тесты через 1 неделю после первичного теста и повторно оценить степень побочных реакций. Если уровень АЛТ сохраняется на уровне 3 степени токсичности консультируйтесь со специалистом до прекращения АРТ Проводите синдромальное лечение III Немедленно консультируйтесь со специалистом до прекращения АРТ

71 статины бессимптомное минимальное повышение АЛТ (2-3 нормы ) – 0-3% в течение первых 12 нед. ( исчезали спонтанно ) умеренное и высокое – 0,2-0,3% контроль АЛТ через 12 нед. после начала терапии и затем не реже 1 раза / год

72 Гепатотоксичность АБП: в основе идиосинкразические лекарственные реакции частотатип пораженияфакторы риска амоксициллин 0,3 х 10 тыс.синдром исчезающих желчных протоков с холестазом чаще женщины > 40 лет, в т.ч. ФГ о.гранулематозный гепатит амоксициллин/ клавуланат 1,7 х 10 тыс.23% гепатоцеллюлярные 16% холестаз 54% смешанное гаплотип HLA риск повышается с возрастом цефтриаксонповышение АЛТ, АСТ, ЩФ транзиторный холестаз у младенцев эритромицин 2,28 х 1 млн. - 3,36 х 100 тыс. повышение АЛТ и гепатоцеллюлярный гепатит и/или холестатический гепатит с/без желтухи одновременное назначение с ЛС, метаболизирующимися через Р450 3А (индукция) кларитромицин 5%транзиторное повышение АЛТ описан холестатический гепатитчаще у пожилых ципрофлокса- цин повышение АЛТ (1,7%), ЩФ (0,8%), билирубина (0,3%) клиндамицин 50%транзиторное повышение АЛТ

73 гепатотоксичность противогрибковых препаратов частота бессимптомного повышения трансаминаз итраконазол 17,4% вориканазол 19,7% анидулафунгиннет печеночного метаболизма Для оценки переносимости и профиля безопасности в отношении функции печени наиболее часто используемых системных противогрибковых препаратов, применяемых для лечения инвазивных грибковых инфекций, учёными из Тайваня и США был выполнен систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Результаты проведенного анализа были опубликованы в мартовском номере Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010 Mar 22. Wang J.L., Chang C.H., Young-Xu Y., Chan K.A. Tolerability and hepatotoxicity of antifungal use in empirical and definitive therapy for invasive fungal infection: a systematic review and meta- analysis.

74 билирубин общий АЛТАСТГГТПЩФ , , ,440547, , (до)6, , , , (5.10. отменен)9, , пример, гепатотоксичность итраконазола у мальчика 5 лет 100 мг/сут 3 мес., 50 мг/сут 1 мес. (отменен )

75

76

77 В ходе проведения анализа была отмечена более высокая частота и серьезность гепатотоксического действия кетоконазола, чем у других противогрибковых препаратов, хотя гепатотоксические реакции являются известной побочной реакцией азольных фунгицидов. В спонтанных сообщениях описаны гепатоксические реакции, которые включали гепатит, цирроз печени, печеночную недостаточность с летальным исходом или требующие трансплантации печени. Гепатотоксические реакции происходили в большинстве случаев между 1 и 6 месяцами после начала терапии в рекомендованных дозах (200 мг). Исследования эффективности пероральных форм ограничены и не были проведены в соответствии с большинством требований. А также недостаточно адекватных данных, подтверждающих эффективность применения кетоконазола, в ситуациях, когда другие противогрибковые лекарственные средства не показаны, плохо переносятся или к ним развилась резистентность. Меры по минимизации риска, такие как ограничение показаний и длительности применения при лечении редких системных грибковых инфекций, при которых другое противогрибковое лечение не показано либо плохо переносится, ЕМА считает недостаточной мерой для снижения риска гепатотоксического действия кетоконазола до допустимого уровня.

78 По результатам анализа FDA опубликовало рекомендации, обеспечивающие применение лекарственного средства при превышении пользы над риском: В настоящее время ввиду высокого риска поражения печени при применении пероральных форм кетоконазола, которое может привести к летальному исходу или к трансплантации печени, применение кетоконазола должно быть ограничено. Кетоконазол показан только для лечения жизнеугрожающих системных (глубоких) микозов: бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиомикоз, при превышении пользы над риском, когда другая альтернативная терапия недоступна или не переносится (плохо переносится). Кетоконазол для приема внутрь не показан для лечения любых форм кандидоза и поверхностных грибковых инфекций кожи и ногтей. Данные показания исключены из раздела «Показания» инструкции по медицинскому применению пероральных форм кетоконазола. Кетоконазол противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени. Обязательный мониторинг функции печени: До начала терапии кетоконазолом необходимо оценить уровень АЛТ, АСТ, общий билирубин, щелочную фосфатазу, протромбиновое время, МНО (международное непатентованное отношение). Во время терапии следует еженедельно проводить контроль АЛТ в ходе всего курса лечения. Если отмечается повышение АЛТ выше верхней границы нормы, или 30% повышение базового значения, или у пациента развились симптомы нарушения работы печени, применение кетоконазола необходимо прекратить и провести полное обследование печени. Тесты следует повторять до нормализации всех показателей.

79 диагностика DILD тщательное изучение анамнеза (рецептурные и безрецептурные средства (в т.ч.травы) за последние 3 мес.): разовая и общая доза предыдущие курсы (метотрексат) реакции на прием ЛС (в анамнезе) оценить взаимодействия

80 диагностика DILD диагноз базируется на: хронология возникновения осложнений (хотя время варьирует от дней (часов) до нед.- 3 мес. от старта); сочетание гепатотоксичности с системными реакциями (лихорадка, сыпь, эозинофилия, аденопатия и др.); регресс клинических симптомов после отмены лечения – снижение активности трансаминаз на 50% в течение 8 дней (м.б.длительным – 4 нед.-); рецидив осложнения после повторного приема препарата; результаты лабораторно-инструментальных исследований (токсикологическое исследование, эозинофилияи др.) + исключение другой возможной этиологии (вирусы, АИГ и др.);

81

82

83 принципы терапии ЛПП Первый шаг: ранее определение и отмена причинного ЛС Второй шаг: специфическая терапия (ацетаминофен – АЦЦ; вальпроат натрия – L-карнитин) Третий шаг: посиндромная терапия + гепатопротекторы ГКС не играют определяющую роль в терапии, они могут подавлять системные реакции, связанные с гиперчувствительностью

84 King*s College критерии для трансплантации печени в случаях токсичности ацетаминофена: pH < 7.3 (irrespective of grade of encephalopathy) ПТВ > 100 секунд или МНО > 7,7 уровень сывороточного креатинина > 3.4 мг/дл у пациентов со стадией III или IV энцефалопатии в других случаях гепатотоксичности: ПТВ > 100 секунд ИЛИ любой из трех критериев: возраст 40 лет; этиология ни-А/ни-В гепатита, галотановый гепатит или идиосинкразические лекарственные реакции; длительность желтухи > 7 дней до энцефалопатии; ПТВ > 50 секунд; уровень билирубина > 17 мг/дл

85 профилактика ЛПП (направлена на минимизацию риска): 1. Тщательный выбор ЛС: с учетом предшествующего анамнеза учет лекарственных взаимодействий гепатотоксичности исследование HLA (например, наличие HLA до назначения абакавира) 2. Одновременное назначение гепатопротекторов при приеме ПТП, АРВП, противоопухолевых препаратов(?) 3. Регулярный контроль активности трансаминаз и своевременная отмена препарата при повышении активности.

86 National Institutes of Health рекомендует прекратить прием препаратов у лиц с ранее нормальной активностью аминотрансфераз, при повышении более 3 норма и билирубина выше 2-х норм

87 заключение: возможность лекарственного поражения необходимо обсуждать у всех больных с дисфункцией печени. важное значение имеет тщательное изучение анамнеза (не только рецептурных, но и безрецептурных средств, в т.ч. растительного происхождения). знание свойств каждого ЛС, в т.ч. лекарственных взаимодействий, и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты –верный способ оптимального использования ЛС.

88