Cлайд-лекция 26 Гормоны 1. Гормоны – это продукты внутренней секреции, которые вырабатываются специальными железами или отдельными клетками, выделяются. - презентация

1 Cлайд-лекция 26 Гормоны 1

2 Гормоны – это продукты внутренней секреции, которые вырабатываются специальными железами или отдельными клетками, выделяются в кровь и разносятся по всему организму в норме вызывая определенный биологический эффект.

3 Виды гормональной терапии Гормоны и гормональные препараты применяются для 2-х видов терапии: Заместительной Регулирующей

4 Регуляция секреции гормонов В регуляции секреции гормонов есть короткие и длинные отрицательные обратные связи: Короткая - продукция гормона является механизмом, регулирующим выработку соответствующего тропного гормона гипофиза.На настоящий момент достоверно установлено наличие следующих тропных гормонов гипофиза: гормон роста (соматотропный гормон), пролактин, тиреотропный гормон, кортикотропин (адренокортикотропный гормон), лютеинизирующий гомон, фолликулостимулирующий гормон. Известны следующие рилизинг-факторы (РФ) гипоталамуса: тиреотропин РФ, кортикотропин РФ, пролактин РФ, РФ гормона роста. Выделены некоторые ингибирующие факторы гипоталамуса: для пролактина, для гормона роста.

5 Длинная - уровень гормонов в плазме дополнительно влияет на секрецию РФ гипоталамуса. Еще на выработку гормонов влияют: нервная система, биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные).

6 Классификация по химической структуре – 1 Белковой природы (не назначаются энтеральное - разрушаются в кишечнике): инсулин, кальцитонин, паратгормон. 2 Производные аминокислот: тироксин, трийодтиронин. 3 Стероиды: андрогены, эстрогены, прогестерон, глюкокортикоиды, минералкортикоиды.

7 Гормоны не имеют видовой специфичности - поэтому многие препараты приготовлены из желез животных. У каждого гормона своя органотропность и клетки-мишени

8 Во взаимодействии выделяется несколько фаз: Фиксация на рецепторе. Активный центр связывается с соответствующими белками рецептора. Взаимодействие отличается тем, что сразу начинает действовать система вторичных посредников. Гормоны активируют аденилат-циклазу - увеличивается концентрация цАМФ происходит увеличение активности ферментов (протеин- киназ). Рецепторы для гормонов есть и внутри клетки (и в ядрах клеток). При взаимодействии гормона с рецептором в ядре происходит дерепрессия генов - начинается синтез соответствующих белков. Многие гормоны имеют оба механизма действия (при этом для каждого из механизмов - своя конфигурация гормона). Общий итог действия гормонов: изменение метаболизма за счет синтеза белков, гены которых ранее были репрессированы, происходит увеличение активности ферментов.

9 Может быть 2 варианта регуляции: 1 Контроль активности структур клетки и клеток : – быстрое развитие эффекта, – действие в малых концентрациях, – НО - ограниченный функциональный резерв. 2 Контроль количества: большой латентный период, – действие только больших концентраций, – НО - практически неограниченный функциональный резерв.

10 ГОРМОНЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Существует 2 основных гормона: тироксин и трийодтиронин. По своей структуре они являются соответственно 4- и 3- йодированными производными дитирозина. Были открыты в 1915 году Кеделом.

11 Тиреотропные средства препараты гормонов щитовидной железы Левотироксин (L- тироксин, эутирокс) левотироксин + лиотиронин (новотирал, тиреонорм) левотироксин + лиотиронин + калия иодид (тиренокомб) левотироксин + калия иодид (иодтирокс) лиотиронин (трийодтиронин)

12 Тиреотропные средства Антитиреоидные препараты пропилтиоурацил (пропицил) тиамазол (мерказолил, тирозол)

13 Тиреотропные средства препараты, содержащие иод калия иодид (йодид, иодомарин,иодостин)

14 В биосинтезе выделяют несколько процессов: 1 Биосинтез тиреоглобулина 2 Захват йода 3 Йодирование тироксина, отложение в коллоид 4 Протеолиз коллоида 5 Секреция в кровь

15 Все процессы происходят одновременно. Аминокислоты поступают в в гранулярную эндоплазматическую сеть (происходит гликозилирование), оттуда - в апикальную мембрану. Йод захваченный с помощью активного транспорта или поступивший в клетки путем диффузии тоже направляется в апикальную мембрану клетки. В апикальной мембране под действием пероксидаз ионизированный йод переходит в молекулярную форму. При йодировании тирозина образуется моно- и дииодтирозин. Происходит конденсация с образованием коллоида. Одновременно происходит захват коллоида. Под действием тиреотропного гормона происходит эндоцитоз - образуются капли коллоида - в фаголизосомах капли разрушаются, образуются тироксин и трийодтиронин и секретируются в кровь. В процессе разрушения коллоида образуются также моно- и дииодтирозин которые поступают обратно в коллоид.

16

17 Эффекты тиреотропного гормона: 1 Специфическое высвобождение тироксина и трийодтиронина. 2 Усиление захвата йода (активный транспорт и диффузия) 3 Увеличение образования йодированного тирозина 4 Усиление протеолиза коллоида 5 Усиление кровотока и васкуляризации щитовидной железы, ускорение роста. Тироксин и трийодтиронин связываются с белками плазмы (в свободном состоянии находится 0.3%), обладают сравнительно большим периодом полураспада (6-7 дней).

18 Эффекты тироксина и трийодтиронина: 1 Регуляция роста и развития, синтеза белка 2 Усиление метаболизма мышц 3 Увеличение поступления кислорода в ткани 4 Стимуляция всех калий-натриевых насосов 5 Кардиоваскулярная активность: Положительное инотропное, увеличение чувствительности к катехоламинам (аритмогенное действие), увеличение количества бета-адренорецепторов. 6 Увеличение концентрации глюкозы в крови 7 Снижение жирового обмена

19 При гипофункции щитовидной железы. у детей наблюдается кретинизм (нарушение развития и функций ЦНС). У взрослых - микседема (слизистый отек) - снижение обмена, ослабление сердечной деятельности, гипотермия, ожирение. В пожилом возрасте микседема как правило аутоиммунного характера.

20 Лечение - заместительная терапия. Тироидин. - препарат экстракта желез крупного рогатого скота. В состав препарата входят тироксин и трийодтиронин. Препарат обладает большим латентным периодом (эффективен при длительном применении). Нормализует азотистый баланс, основной обмен, способствует снижению веса, уменьшению концентрации холестерина в крови - относится и к противохолестериновым средствам. Применяется в том числе для лечения злокачественных опухолей щитовидной железы. Недостаток - большой латентный период

21 Лиотиронин. - эффект развивается быстро, препарат эффективен при толерантности к тироцидину. Другие препараты: Тиреостом, Лиотироксин (быстрое действие, хорошо всасывается), Тиреокомб (тироксин + трийодтиронин + йодид калия).

22 Гиперфункция щитовидной железы Чаще наблюдается гиперфункция щитовидной железы_. (токсический зоб или базедова болезнь). Проявления: тиреотоксикоз с разрастанием щитовидной железы и окологлазничной клетчатки (экзофтальм (пучеглазие)). Механизм: в результате аутоиммунных нарушений вырабатываются антитела против рецепторов к тиреотропному гормону. Клинические проявления: резко активирован метаболизм, увеличение температуры ("симптом простыни"), увеличение аппетита одновременно с потерей веса, тахикардия, аритмии, вымывание кальция до остеопороза. Лечение - антитиреоидные средства:

23

24 Мерказолил. - уменьшает синтез тироксина и трийодтиронина, нарушает йодирование на стадии моно- и дииодтирозина, уменьшение захвата и окисления йода (перехода из ионизированной формы в молекулярную). К свойства препарата относятся: 1 Большой латентный период (действует после исчерпания резерва коллоида) 2 При нарушении синтеза и уменьшении концентрации в плазме гормонов щитовидной железы происходит усиленная секреция тиреотропного гормона, который способствует усилению васкуляризации и увеличению размеров железы - струм огненный эффект + разрастание окологлазничной клетчатки. 3 Хорошо проникает через плаценту - нарушения у плода 4 Нейтропения, агранулоцитоз 5 При энтеральноем применении - диспептические явления (тошнота и рвота) 6 Нарушение функций печени

25 Йодиды: Йодид калия, натрия, раствор Люголя. При приеме возникает избыток йода: 1 Уменьшение выработки тиреотропного гормона (ТТГ) и релизинг- факторов гипоталамуса. 2 Нарушение прохождения оптимальных количеств йода в клетки железы. Менее активны, но сочетание с Мерказолилом целесообразно - уменьшение струмогенного эффекта.

26 Дийодтиронин Неактивен, но уменьшает продукцию тиреотропного гормона - применяется только в сочетании с Мерказолилом.

27 Перхлорат калия Уменьшает захват йода и превращения ионизированного йода в молекулярный. На синтез гормонов не действует. Характерно струмогенное действие, гиперемия железы, применяется при толерантности или при непоказании Мерказолила в связи с его побочными эффектами. Кортикостероиды_. - применяются для снятия тиреотропных кризов: уменьшают выработку ТТГ, нарушают йодирование, уменьшают выделение и секрецию тироксина.

28 Кальцитонин Вырабатывается парафасцикулярными С- клетками щитовидной железы. По структуре - белок, состоит из 32 аминокислот. Концентрация в плазме 100 пикограмм/литр = 0.1 мкг/мл, у женщин - меньше. Уменьшает концентрацию кальция в плазме, способствует отложению кальция в костях. НЕ влияет на всасывание и выделение кальция. В костях тормозит остеокласты, увеличивает количество коллагена, увеличивает количество остеобластов, активирует окостенение,уменьшает содержание фосфора в плазме крови за счет усиления выделения его почками.

29 Кальцитрин. - применяется внутримышечно, дозируется в ЕД (единицах действия). Используется при лечении остеопорозов, трудно заживающих переломов (в сочетании с кальцием).

30 ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ Парат-гормон Белковой природы, 84 аминокислоты, антагонист кальцитонина. Способствует увеличению концентрации кальция в плазме за счет: 1 Усиление всасывания 2 Вымывание из костей 3 Увеличение реабсорбции в почках 4 Увеличение выделения фосфора

31 Главное действие - на костную ткань. 1 Ранняя фаза - выброс кальция (2-4 часа) 2 Поздняя фаза - синтез ферментов, разрушающих костную ткань, ингибирование включения кальция в коллагеновый матрикс.

32 Гиперпаратиреоз –1 Сильный остеопороз - частые переломы от незначительных физических нагрузок. 2 Гиперкальциемия: у детей - раннее закрытие родничков, отложение кальция в мягких тканях, замедление роста и развития. Для лечения остеопороза применяются: Кальцитрин, витамин D, соли кальция.

33 Гипопаратиреоз –Наблюдается при дефекте хирургической операции, аутоиммунных нарушениях. При резком уменьшении кальция в плазме наблюдается спазмофилия, тетания, ляринго- и бронхоспазмы. Для лечения применяются Паратироидин (паратгормон, полученный из животных). Препарат применяется вместе с кальцием, обладает длительным латентным периодом, вводится подкожно. 1 мл препарата соответствует 20 ЕД.

34 ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА »Поджелудочная железа выполняет экзокринную (выделяет панкреатический сок) и эндокринную (выделяет гормоны) функции. Альфа-клетки - выделяют глюкагон. Его эффекты: увеличение концентрации глюкозы в крови, усиление разрушения гликогена, уменьшение количества рецепторов к инсулину, уменьшение чувствительности в инсулину. Бета-клетки - выделяют инсулин. Гамма- и дельта-клетки - выделяют гастрин и соматостатин (антагонист инсулина).

35 1921 год - Бантинг и Бест вылечили экстрактом из поджелудочной железы собаку с удаленной поджелудочной железой год - синтез инсулина (51 аминокислота).

36 Инсулин. - дозируется только в ЕД. 1 ЕД = 0.04 мг кристаллического инсулина. Концентрация в плазме в течении суток подвержена значительным колебаниям, Натощак мг/литр (15% составляет проинсулин). Инсулин влияет на все виды обмена. При его дефиците - в плазме большая концентрация глюкозы, но она не утилизируется - страдают все виды обмена.

37

38 Типы диабета: 1 Спонтанный инсулин-зависимый и инсулин-независимый 2 Вторичный - связан с изменениями продукции антиинсулиновых факторов (соматостатина, гликокортикоидов). Может быть диабет беременных - изучается в курсе акушерства.

39 Механизмы развития: 1 Генетическая предрасположенность + факторы внешней среды (возможно вирусы) = повреждение или гибель бета-клеток поджелудочной железы. 2 Генетическая предрасположенность (дефицит инсулина) + ожирение (инсулинорезистентность) = абсолютная или относительная недостаточность инсулина.

40 Дефицит инсулина приводит к нарушению утилизации глюкозы, возникновению гипергликемии, нарушению поглощения глюкозы с пищей. Белки: уменьшение поглощения аминокислот - гипоаминоацидэмия. Жиры: нарушение образования хиломикронов - увеличение содержания триглицеридов, угнетение липолиза

41 При большом дефиците - активация глюконеогенеза, протеолиза (и разрушения аминокислот), нарушение превращений аминокислот (все идут на образование углеводов). Дальше - усиление липолиза, увеличение содержания свободных жирных кислот, увеличение окисления жира в печени- кетоацидоз. Признаки диабета:. увеличение сахара в плазме, резкое увеличение при сахарной нагрузке, выраженная глюкозурия. Клинически: полиурия, жажда, полифагия (увеличенный аппетит). Характерно белковое истощение, нарушения микроциркуляции, нарушения зрения (ретинопатии).

42 Эндогенный инсулин вырабатывается со скоростью ЕД в час, между приемами пищи. Колебания глюкозы и инсулина параллельны, глюкоза служит пусковым механизмом, проникая внутрь бета-клеток поджелудочной железы и приводя к началу синтеза проинсулина и инсулина. В механизме синтеза инсулина выделяют 2 фазы: Быстрая - выброс уже синтезированного инсулина Медленная - усиление синтеза и секреции инсулина Есть 5 видов собственных инсулиновых рецепторов. При ожирении уменьшается сродство рецепторов к инсулину - возникает инсулин-резистентный диабет. Период полураспада инсулина = 4-5 минут. Есть антагонисты (в плазме - синальбумин). К антагонистам инсулина относятся соматостатин и глюкагон.

43 Эффекты инсулина: – Влияние на углеводный обмен 1 Уменьшение содержания сахара в плазме 2 Увеличение проникновения глюкозы через мембраны 3 Увеличение активности гекса- и глюкокиназы в печени 4 Снижает тормозящее действие глюкокортикоидов и кортикотропина на гекса- и глюкокиназу. 5 Увеличивает количество глюкозы, поступающей в пентозный цикл 6 Активирует гликогенсинтетазу, угнетает фосфорилазу (особенно в печени). 7 Резко угнетает глюконеогенез из пирувата

44 – Влияние на жировой обмен 1 Усиление синтеза жирных кислот в печени 2 Увеличение скорости поглощения триглицеридов 3 Угнетение липолиза (ингибирование липаз) 4 Увеличение общего количества жировой клетчатки в организме

45 – Влияние на жировой обмен 1 Усиление синтеза жирных кислот в печени 2 Увеличение скорости поглощения триглицеридов 3 Угнетение липолиза (ингибирование липаз) 4 Увеличение общего количества жировой клетчатки в организме

46 – Влияние на белковый обмен 1 Усиление поглощения аминокислот тканями, особенно мышцами 2 Усиление синтеза белка 3 Уменьшение окисления аминокислот

47 Итог: А Антикатаболическое действие Уменьшение: гликогенолиза в печени, образования глюкозы, образования кетоновых тел, липолиза, распада белка и выхода аминокислот – Б Анаболическое действие Увеличение синтеза гликогена, жирных кислот, глицерина, белка и аминокислот.

48 Инсулины человеческие Инсулины быстрого действия актрапид НМ, актрапид НМ пендфилл, бринсулрапи, инсуман рапид ГТ, пенсулин ЧР, новорапид пенфилл

49 Инсулины человеческие Инсулины средней продолжительности действия Бринсулмиди Ч 40 ЕД/мл, монотард НМ

50 Инсулины человеческие Инсулины средней продолжительности действия в комбинации с инсулинами короткого действия Инсуман комб 25 ГТ микстард 30 НМ микстард НЬ Пенфил

51 Инсулины человеческие Инсулины длительного действия Левемир

52

53

54 Инсулины животного происхождения Инсулины короткого действия Инсулины средней продолжительности действия актрапид МС, бринсульрапи МК, пенсулин Бринсулмиди МК, монотард МС, пенсулин

55 Пероральные гипогликемические средства Производные сульфонилмочевины Препараты 1 поколения карбутьамид хлорпропамид толазамид толбутамид

56 Пероральные гипогликемические средства Производные сульфонилмочевины Препараты 2-го поколения Прапататы пролонгированного действия глибенкламид (глибенкламид АВД, манинил) гликлазид (диабетон) глимепирид (амарил) гликюидорм (глюренорм) глирияид (глибенез- ретард)

57 Пероральные гипогликемические средства Бигуаниды Тиазолидиндионы Ингибиторы альфа- глюкозидазы буформин метформин (дианормет, сиофор, формин) пиоглитазон акарбозе (глюкобай)

58 Пероральные гипогликемические средства Прочие Комбинир ованные натеглинид (старликс) репаглинид (новонорм) глибенклам ид + метформин (глибомет)

59 Препараты короткого действия Инсулин регулярный, Суинсулин (получают из поджелудочной железы свиней), Актрапид, Хумулин R. Общая фармакокинетика: Быстрое начало действия (20-30 минут) Достигает максимальной концентрации через 1-3 часа, но продолжительность действия 6-8 часов. Вводится 1-3 раза в сутки. Обладают местнораздражающим действием так как их рH меньше чем pH тканей. Препараты активны, поэтому возможны передозировки, приводящие к гипогликемической коме. Симптомы комы: потеря сознания, судороги, гипотермия, нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы. Кома легко купируется введением глюкозы. Инсулин всегда дозируется в единицах действия. 1 ЕД способствует усвоению примерно 5-6 г сахара выделяемого с мочой за сутки (применявшийся ранее метод определения необходимой дозы инсулина).

60 Препараты средней продолжительности действия –1 Инсулин аморфный + протамин + цинк 2 Инсулин Семиленте Начало через часа, максимальная концентрация через 3-6 часов, продолжительность 8-10 часов.

61 Препараты длительного действия Суспензия инсулин-протамина, Инсулин Ленте Начало через 2 часа, максимум через 8-12 часов, длительность до 20 часов.

62 Препараты сверхдлительного действия Ультраленте, Хумулин G Начало через 4 часа, максимум через часов, продолжительность до 30 часов.

63 Синтетические антидиабетические средства –Производные сульфанил-мочевины Толбутамид (Оринад) 6-12 часов Ацетогексамид (Демилор) часа Толазамид (Толинад) часа Хлорпропамид (Диабеназ) часов

64 Механизм действия: стимуляция бета-клеток поэтому эффективны, когда причиной диабета является ослабление функционирования бета-клеток (диабет пожилых). При этом: Увеличивается: чувствительность клеток к глюкозе, переход глюкозы внутрь клеток, синтез проинсулина и инсулина чувствительность рецепторов к инсулину Уменьшается печеночная продукция глюкозы. Препараты малотоксичны, почти нет побочных эффектов, НО очень быстро развивается толерантность - до 50% больных нечувствительны к данным препаратам. Глибенкламид, Глюренорм - увеличена активность, всасываемость, гипохолестеринэмическое действие. Эффективно при резистентности к предыдущим препаратам. Побочно Гипогликемия, уменьшение содержания натрия, анемии, гепатиты, аллергии.

65 Производные бигуанидинов Глибутид, Меформин - Не стимулируют бета- клетки, но: уменьшают: всасываемость глюкозы, влияние антагонистов, усиливают транспорт глюкозы и утиилизацию глюкозы, угнетают инсулиназу. Кроме этого препараты тормозят синтез холестерина и уменьшают массу тела. Препараты малотоксичны, вызывают слабость, металлический привкус во рту, иногда - ацидоз.

66 Росиглитазон (авандия) Фармакодинамика Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPAR (peroxisomal proliferator activated gamma) и представителем тиазолидиндионного класса гипогликемических средств. Росиглитазон снижает уровень глюкозы в крови, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. Препарат сохраняет функцию бета клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии.

67 Росиглитазон (авандия) Фармакокинетика Абсорбция: Максимальная концентрация (Сmax) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на %) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1.75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.

68 Росиглитазон (авандия) Распределение: У здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров, а общий плазменный клиренс около 3 л/час. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99.8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения росиглитазона 1 или 2 раза в сутки не отмечается.

69 Росиглитазон (авандия) Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N- деметилирование и гидрооксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.

70 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Сахарный диабет типа 2. В качестве монотерапии у пациентов, для которых лечение с помощью регулирования диеты и физических нагрузок является неэффективным, а также в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином с целью улучшения контроля гликемии. Для улучшения гликемического контроля росиглитазон можно применять также в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия).

71 Росиглитазон (авандия) ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата. Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен). Умеренное или тяжелое нарушение функции печени. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).

72 Росиглитазон (авандия) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Клинически значимых лекарственных взаимодействий росиглитазона не наблюдается. Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов.

73 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Фармакодинамика Вилдаглиптин - представитель класса стимулято­ров островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидил-пептидазу-4 (ДПП-4). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 (> 90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулирован­ной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа(ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)из кишеч­ника в системный кровоток в течение всего дня. Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности В- клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсу­лина. При применении вилдаглиптина в дозе мг в сутки у больных с сахарным диабе­том 2 типа отмечается улучшение функции В-клеток поджелудочной железы. Степень улуч­шения функции В-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц, не страдаю­щих сахарным диабетов (с нормальным уров­нем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

74 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилда­глиптин увеличивает чувствительность а-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозо-зависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьше­ние инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышени­ем уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровни глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его дей­ ствием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функ­ции В-клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение уровни ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желуд­ка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве ионотерапии или в комби­нации с метформином, производными сульфо- нилмочевины.тиазолидиндионом, или инсули­ном отмечается достоверное длительное сниже­ние концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы крови натощак.

75 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Фармакокинетика Абсорбция Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме (Смах) и площади по кривой «концент­ рация-время» (AUC) практически прямо пропор­ционально повышению дозы препарата. После приема внутрь натощак время достиже­ния Смах, вилдаглиптина в плазме крови составля­ет 1 час 45 минут. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции препарата снижается незначительно: отмечается уменьшение Смах на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 часов 30 минут.

76 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Распределение Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3%). Препарат распределяется эк­вивалентно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии по­ сле внутривенного введения (Vss) составляет 71 л. Метаболизм Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у чело­века подвергается превращению 59% дозы препарата. Основной метаболит- LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано- компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечает­ся положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов P(CYP)450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома СYP450.

77 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Экскреции и элиминация После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишеч­ник, почечная экскреция неизмененного вилда­глиптина составляет 23%. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы. Пол, индекс массы тела и этническая принад­лежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

78 Вилдаглиптин (ГАЛВУС) Показания Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии в сочетании с дието­ терапией и физическими упражнениями; в составе двухкомпонентной комбинирован­ной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и моно­терапии этих препаратов.

79 Эксенатид (БАЕТА) Фармакологическое действие Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета- клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

80 Эксенатид (БАЕТА) Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет следующих механизмов. –При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии. –Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Более того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

81 Эксенатид (БАЕТА) Показания сахарный диабет типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае, недостижения адекватного гликемического контроля

82 Эксенатид (БАЕТА) Противопоказания сахарный диабет типа 1 или наличие диабетического кетоацидоза; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена); повышенная чувствительность к компонентам препарата.

83 Эксенатид (БАЕТА) Лекарственное взаимодействие При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2.5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии не изменяется. На фоне введения препарата Баета AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов). У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/сут), препарат Баета не изменял AUC и Сmах лизиноприла при равновесном состоянии. Тmах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД. Отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после препарата Баета Тmах увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmах и AUC не наблюдалось.

84 Средства применяемые в комбинированной терапии сахарного диабета и его осложнений Препараты, применяемые при диабетической полиневропатии Препараты, применяемые при диабетической ангиопатии Препараты, применяемые при диабетической ретинопатии Бенфогамма, мильгамма, мильтигамма, нейромультивит, тиогамма кальция добезилат синнаризин (стугерон) пентоксифиллин (агапурин, трентал) ретиналамин

85 Микроаневризмы- самые характерные офтальмоскопическ ие проявления диабетической микроангиопатии

86 Морфологический препарат: диабетическая почка. Диффузное поражение клубочкового аппарата почки.

87 ГЛЮКАГОН Продуцируется альфа-клетками поджелудочной железы, состоит 29 аминокислот. Период полураспада 6-7 минут. Способствует увеличению образования глюкозы, усиление распада гликогена. Оказывает положительное инотропное действие (но при этом резко увеличивает потребность миокарда в кислороде). Положительное дромотропное, особенно в области атрио-вентрикулярного узла. Усиливает выброс кальция из гранулярной эндоплазматической сети - осторожно при применении сердечных гликозидов. Может вызвать гипогликемические состояния, кардиогенный шок.

88 Препараты гормонов гипофиза рекомбинантный соматотропный гормон Аналоги АКТГ Аналоги вазопрессина Аналоги окситоцина соматотропин (нордитропин, сайзен) синактен депо минирин, реместип окситоцин

89

90 Гонадотропные гормоны Гонадотропин с фолликулостимулирую щей активностью Человеческие хорионические гонадотропины Препараты человеческого менопаузного гонадотропина Гонал-Ф, пурегон прегнил, профази, хорагон меногон, пергонал

91 Средства, влияющие на продукцию гормонов гипофиза Соматотропин - рилизинг гормон Аналоги соматотропина Тиротропин - рилизинг гормон Антагонисты гонадотропин - рилизинг гормона серморелин сандостатин протирелин (декапептил, диферелин) цетротид оргалутран

92 Средства, влияющие на продукцию гормонов гипофиза Стимуляторы продукции гонадотропных гормонов Ингибиторы продукции гонадотропных гормонов Ингибиторы секреции пролактина клостилбегит Даназол (дановал) Бромкриптин, парлодел Достинекс, норпролак