Дифференциальная диагностика и лечение поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ПБ СПИД Росптребнадзора. - презентация

1 Дифференциальная диагностика и лечение поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ПБ СПИД Росптребнадзора г.

2 Частота поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией ИКБ2 Москвы (Перегудова А.Б., Шахгильдян В.И. и др.2010) Годы Общ. число больных Число бол-х на стадии СПИДа 114 (23%) 178 (25,5%) 254 (32,6%) 411 ( 47%) 410 (40,3%) 455 (46,7%) 435 (40,6%) Пор-е ЦНС (% от общ. чис. бол-х) 24 (4,7%) 24 (3,4%) 36 (4,6%) 72 (8,2%) 68 (6,7%) 110 (11,3%) 124 (11,6%)

3 Спектр и частота поражений ЦНС у больных ВИЧ- инфекцией ИКБ2 Москвы с 2003 по 2009 гг. (Перегудова А.Б., Шахгильдян В.И. и др.2010) Нозология/годы Церебрал. ТОХ6 (25%) 10 (41,6%) 15 (41,6) 26 (36%) 25 (36%) 37 (33%) 37 (30%) ЦМВ- энцефалит1 (4%) -2 (2,7%)1 (1,5%)1 (0,9%)2 (1,6) ТБ-менингоэнц-т4(16,6%)6 (25%)7 (19%)14 (19%)22 (32%)29 (26%)23 (18,5%) Криптококковый менингоэнцеф-т -1 (4%)2 (5,5%)6 (8,3%)1 (1,5%)5 (7,3%)6 (4,8%) Кандидозный менингоэнцеф-т 2 (8,3%)1 (4%)3 (8,3%)1 (1,4%)01(0,9%)0 Лимфома ЦНС1 (4%)-1 (2,7%)2 (2,7%)01 (0,9%)3 (2,4%)

4 Нозология/год Астроцитома---3 (4%)04 (3,6%)0 ОНМК2 (8,3%)1 (4%)-1(1,4%)1(1,5%) 01 (0,8%) ПМЛ1 (4%) -- Нейросифилис (менингит) 1 (4%) --04 (3,6%)1(0,8%) Сепсис, вторичный гнойный менингит 1 (4%) --3 (4,4%)2(1,8%)21(16,9% ) ВИЧ- энцефалит 04 (3,6%)6 (4,8%) Менингит, м/энцефалит, энцефалит, очаговые поражения н/этиологии 5 (9,3%)1 (4,2%)2 (5,6%)9 (12,5%) 15 (22%)22 (20%)24 (19,4%)

5 С 2003 по 2009 гг. количество стационарных больных ВИЧ- инфекцией с поражением ЦНС в Москве выросло в 3 раза В течение 7 лет: 458 больных ВИЧ-инфекцией на стадии 4В (СПИД) с поражением ЦНС, госпитализированных в ИКБ 2 г. Москвы. 2009: 1070 б-х, 435 на ст. 4В(СПИД), 124 сл. поражений ЦНС (11,6% от общего числа б-х): Токсоплазмоз: 37 (8,5% сл от числа б-х на ст.СПИДа, 30% от числа б-х с поражением ЦНС) Тб-менингоэнцефалит: 23 (5,3%; 18,5%) Крипток. менингит/менингоэнцеф.: 6 (1,4%; 4,8%) ВИЧ-энцефалит: 6 (1,4%; 4,8%) Лимфома ЦНС: 3 (0,7%; 2,4%) ЦМВ-энцефаловентрикулит: 2 (0,5%; 1,6%) Астроцитома: 2 (0,5%, 1,6%) Нейросифилис: 1 (0,2%; 0,8%) Очаговые поражения ЦНС н/этиол: 9 (2%; 7,2%) Менингит/менингоэнцефалит н/эт: 15 (3,4%; 12,1%)

6 Летальность от заболеваний ЦНС стационарных больных ВИЧ-инфекцией (Перегудова А.Б., Шахгильдян В.И. и др., 2010) ,5% % ,6% % % % %

7 Поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции Токсоплазмоз Герпетический энцефалит Цитомегаловирусный энцефалит Криптококковый менингит, менингоэнцефалит Туберкулезный менингит, туберкулома гол. м. Нейросифилис ВИЧ-энцефалит Первичная лимфома ЦНС Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

8 Опухоли головного мозга (астроцитома и др) Менингит, менингоэнцефалит ВГ-6, ВГ-7 этиологии ОНМК Воздействие психотропных веществ Побочные эффекты АРТ Другие причины («Генерализованный васкулит по типу деструктивного панваскулита, тромбоваскулита, с преимущественным поражением сосудов головного мозга»)

9 Составляющие диагностики вторичных заболеваний Эпидемиологический анамнез Характер течения заболевания Клиническая картина Характер поражения органов Результаты инструментальных методов исследования (люмбальная пункция, МРТ г.м., ЭЭГ, офтальмоскопия) Результаты исследований на наличие возбудителя (микроскопия, посевы, ИФА выявление антигенов, ДНК возбудителя (ПЦР) в ликворе, крови) Результаты лечения

10 Клиническая характеристика поражений ЦНС различной этиологии

11 Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией (Перегудова А.Б.. Шахгильдян В.И., 2008, 2010) В течение 1 – 2 мес.: выраженная общая слабость, адинамия, температура тела до 38 – 40 С, слабость в ногах, снижение памяти. У 50% больных были головные боли. В разгаре заболевания - клинические признаки тяжелого поражения центральной нервной системы, характер которых зависит от локализации патологического процесса. У всех больных - сильная заторможенность, у половины - выраженная сонливость. У 65% пациентов - гемипарезы, у 50% - очаговые симптомы: парезы лицевого нерва, дизартрию, сенсорную афазию. Генерализованные тонико-клонические судороги, либо изолированные судороги верх. или нижн. конечностей - 6% б-х. В большинстве случаев нарушения в психическом статусе: снижение памяти, не критичность к своему состоянию, реже – дезориентация в месте и времени, слуховые или зрительные галлюцинации.

12 Церебральный токсоплазмоз Преобладание симптомов очагового энцефалита (поражение полушарий, мозжечка или ствола) (80%): гемипарез, афазия, дезориентация, судороги и эпилептоидные припадки (30%), головная боль (50%) и др. + энцефалопатия (психические р-ва (50%). + интоксикация. Число лимфоцитов CD4

13 Данные состава ликвора у больных ТОХ (Перегудова А.Б., Шахгильдян В.И. и др.,2008) 55% сл. - не было отмечено повышение количества клеток, 35% - умеренный цитоз с кол-м лейкоцитов до 50 кл/мкл., 10% - выраженный цитоз ( лейк в мкл.) преимущественно с лимфоцитарным составом. 75% сл. - умеренное или значительное (до 2,0 г/л) повышение содержания белка в ликворе и «+» реакция Панди. Снижения уровня глюкозы в ликворе нет. 25% сл.-патологические изменения в ликворе отсутствовали

14 Эмпирическая терапия (ex juvantibus) Положительный ответ на эмпирическое лечение (через 7 дней более чем у 85% больных). ЯМР повторить через 2 недели от начала терапии (Дж. Бартлетт, 2010) Эмпирическое лечение церебрального токсоплазмоза – отсутствие быстрого клинического ответа в 10 – 40% случаях. (Montoya J. et al., 2000; Cohen B. et al., 1999). У 25% больных, не ответивших на этиотропную терапию, токсоплазмоз был доказан путем биопсии головного мозга (Mathews C. et al., 1995).

15 Анализ причин летальных исходов при токсоплазмозе головного мозга (Перегудова А.Б.. Шахгильдян В.И., 2008, 2010) 50% случаев - поздняя постановка этиотропного диагноза и отсутствие адекватного лечения вследствие несвоевременного обращения больных за медицинской помощью; 11% - рецидивы токсоплазмоза в первые дни после поступления в стационар; 39% - умерли на фоне проводимого этиотропного лечения. Причиной неудачного лечения в половине случаев была тяжелая патология ЦНС, легких, кишечника, надпочечников при сочетании церебрального токсоплазмоза с манифестной ЦМВИ, туберкулезом, пневмоцистной пневмонией, астроцитомой головного мозга при очень низких параметрах иммунитета. Летальность при токсоплазмозе - 37,5%.

16 Первичная лимфома головного мозга Частота: до применения АРТ: 2–10% сл., (в 1000 раз чаще, чем среди населения в целом) Клинические особенности. Течение: подострое Неврологические нарушения зависят от локализации лимфомы Очаговые симптомы (парезы), эпиприступы (15%) Расстройства психики (изменение личностных характеристик (60%) и поведения, нарушение концентрации внимания) Отсутствие лихорадки, кл. признаков инфекционного заболевания Развитие: 2 – 8 недели. CD4 < 100 (20%) – 50 (80%) кл/мкл. Исследование ликвора. Нормальный состав: 30 – 50% больных. Повышение белка. Содержание клеток: 0 – 100 (лимфоциты). Обнаружение ДНК ВЭБ (ПЦР). Специфичность?

17 ТБ-менингит, менигоэнцефалит Часто является проявлением милиарного ТБ (одновременно очаговая диссеминация в легких) CD4 < кл/мкл Неспецифические продромальные симптомы (головная боль, тошнота, рвота, вялость), повышение t т., менингиальные знаки, 20% - очаговые симптомы – поражение III, VI, VII, XII пар), моно-, геми-, парапарезы, потеря сознания, судороги Обязательная люмбальная пункция Исследование ликвора. Нормальный состав – % больных Белок: нормальные показатели в 40% случаях. Содержание клеток: (в 60-70% -лимфоциты) Часто отсутствие выраженного плеоцитоза на ранних стадиях развития менингита, в дальнейшем нейтрофильный плеоцитоз. Снижение содержания глюкозы в ликворе

18 Криптококковый менингит Частота: % у больных на стадии СПИДа. CD4 < 100 кл/мкл. Может быть как проявление ВСВИ Клинические особенности. Течение: острое, подострое или хроническое. Лихорадка, головная боль (50%), тошнота, рвота, чувство тревоги (75%), нарушение сознания – до 75% Менее часто – снижение зрительных функций, фотофобия, Редко - симптомы поражения черепных нервов, эпилептические припадки (10%); Только одна треть больных имеет ригидность затылочных мышц Часто сочетается с орофарингеальным кандидозом 31%; ТБ легких 24% Возможно быстрое развитие комы. Быстрое нарастание симптоматики < 2 нед. Сочетание с поражением легких. Исследование ликвора. Нормальный состав – 20% больных. Белок: 1.0 – 2.0 г/л и выше. Содержание клеток: 0 – 100 (смешанный плеоцитоз). Снижение глюкозы.

19 ПМЛ – демиелинизирующее заболевание ЦНС. Этиология - активация JC-вируса у пациентов с иммунодефицитом. Поражение олигодендроцитов - разрушение миелиновых оболочек – многоочаговая демиелинизация. Поражение белого вещества полушарий головного мозга Частота: 1 - 2% среди больных СПИДом. CD4+: кл/мкл, но у 7-25% пациентов > 200 кл/мкл. «После ТОХ г.м. ПМЛ – 2-я по значимости ОИ, поражающая ЦНС» (Antinori, 2001, К.Хофман, Ю.Рокштро, 2010) Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

20 Течение подострое. Когнитивные нарушения различной степени выраженности (от нарушения концентрации внимания до деменции (относительно поздно) корковая слепота (как следствие поражения зрительных центров в коре головного мозга),Очаговые симптомы: гемипарезы, нарушения речи, выпадение полей зрения, корковая слепота (как следствие поражения зрительных центров в коре головного мозга), снижение координации движений до тяжелой инвалидности. Эпиприступы возможны Отсутствие лихорадки, головных болей, нарушения чувствительности Исследование ликвора. Нормальный состав или изменения, связанные с ВИЧ-инфекцией (у 40-50% ВИЧ- инфицированных больных в ликворе – повышение белка). Цитоз – не характерен для ПМЛ Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

21 ВПГ–энцефалит (менингоэнцефалит) у больных ВИЧ-инфекцией Клиническое течение: часто атипично и вариабельно. Начало заболевания : подострое, реже острое (гриппоподобное) Длительное течение заболевания. Частое отсутствие повышения t Медленная прогрессия неврологической симптоматики (слабость, сонливость), эпиприступы (локальные или большие); очаговые нарушения, связанные с поражением височно-теменных долей; дефекты ЧМН, парезы, параличи, расстройства психической сферы, менингиальные знаки; нарушения сознания (спутанность, ступор, сопор, кома), Ликвор – незначительные изменения (умеренное повышение белка (0.3 – 2.5 г/л), лимфоцитарный плеоцитоз (20 – 300 кл.) ЭЭГ (чувствительность %, специфичность 30 – 35%)

22 ЦМВ-энцефаловентрикулит у больных ВИЧ-инфекцией (Шахгильдян В.И., Беляева В.В., 1998, 2000, 2010) Выраженные изменения в психическом статусе (97.1%), в т.ч. в 50% случаях необратимые мнестико-интеллектуальные нарушения – деменция. -Снижение психической и двигательной активности -Ослабление памяти, конфабуляции (ложные воспоминания) -Нарушение ориентировки в месте и времени -Прогрессирующие затруднения в интеллектуальной деятельности Головокружение, нистагм, головная боль

23 ЦМВ-энцефаловентрикулит у больных ВИЧ-инфекцией (Шахгильдян В.И., Беляева В.В., 1998, 2000) Исход: Утрата навыков и элементарных умений, нарушение критических способностей вплоть до развития анозогнозии (непонимание собственного дефекта болезни), сенсорной афазии (понимание речи как окружающих лиц, так и своей), лобной апраксии (нарушение программы сложных действий), развитие акинетического состояния, полное отсутствие контроля за функциями тазовых органов. СМЖ: умеренное или значительное (до 2 – 3 г/л) повышение содержания белка в ликворе и положительная реакция Панди ( ).

24 ВИЧ-энцефалит Х ронический энцефалит с прогрессирующей или стабильной энцефалопатией, обусловленной поражением ЦНС ВИЧ с выраженной ответной воспалительной реакцией. Частота: до применения АРТ деменция развивалась у 7% больных на стадии СПИДа, в настоящее время – 2-3% больных. Распространенность растет по мере увеличения продолжительности жизни больных. Москва: 3,6 – 4,8% сл. по данным аутопсийных исследований). Клиническая картина Первые признаки: апатия, снижение концентрации внимания, ослабление памяти, замедление мышления, рассеянность, замкнутость. Двигательные нарушения: нарушения походки и координации движений кистей рук. Поздние стадии: грубые нарушения памяти и интеллекта, выраженная деградация психомоторных функций, мутизм. Джон Бартлетт, «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции», 2007 г.

25 ВИЧ-энцефалит (продолжение) Неврологические симптомы: Ранние стадии : нистагм, быстрые движения конечностей, генерализованная гиперрефлексия. Поздние стадии: тремор, клонусы, симптомы поражения лобных долей. Развитие: недели – месяцы. CD4 < 100 кл/мкл (редко < 200 кл/мкл) Джон Бартлетт, «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции», 2007 г.

26 ВИЧ-энцефалит Исследование ликвора. Нормальный состав – 30 – 50% больных. Белок: повышен у 60% больных. Содержание клеток : повышено в 5-10% случаях (лимфоциты). Повышено содержание В-2 микроглобулина (> 3 мг/л). Высокая концентрация РНК ВИЧ в ликворе (ПЦР). Другие диагностические тесты. Нейропсихологические тесты показывают наличие подкорковой деменции. Типичная картина на КТ. Высокая концентрация РНК ВИЧ в крови. Диагностика: анамнез, физикальное исследование и скрининг с использованием «Диагностической шкалы ВИЧ-деменции».

27 HAND: ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства Асимптоматические нейрокогнитивные расстройства (ANI) Когнитивные нарушения, которые не влияют на каждодневное поведение ВИЧ-ассоциированные средние нейрокогнитивные расстройства (MND) Окружающие люди замечает, что у пациента нарушается работоспособность на работе и дома, а также социальное поведение ВИЧ-ассоциированная деменция (HAD) Функциональные и/или профессиональные изменения, которые серьезно изменяют поведение, процесс познавания и моторику Antinori A, et al. Neurology 2007;69: PR-RU-ABB-KAL-25(05/10)

28 Годы Частота (на 1000 человек-год) Sacktor N, et al. J. Neurovirology. 2002; 8(S2): АРВТ '90'92'94'96'98'00 HIVD АРВТ Снижение частоты неврологических осложнений в период широкого применения АРВТ

29 Год от начала оценки MCMD (n=49) NPI (n=109) Норма (n=256) (n=414) 2 (n=274) 4 (n=66) 6 (n=17) 8 Доля выживших Развитие когнитивных расстройств может быть ассоциировано с более низкой выживаемостью среди пациентов, инфицированных ВИЧ Ellis R, et al. Archives of Neurology.1997; 54: Повышение риска смертности для пациентов с небольшими когнитивными моторными нарушениями (MCMD) достоверно выше двух других групп (RR, 2.2; 95% CI, ; P

30 Образцы ЦСЖ и плазмы собирали у ВИЧ+ пациентов с неврол. признаками/симптомами или с системной не-Ходжкинской лимфомой1. Генотипический/виртуальный фенотипический анализ выполнен для выявления ВИЧ. РЕЗУЛЬТАТ: Концентрация АРВ препаратов в ЦСЖ варьирует, но всегда ниже, чем в плазме Многие АРВ препараты не определяются в ЦСЖ Уровень РНК ВИЧ в ЦСЖ и плазме ассоциируется с: Количеством препарата в ЦСЖ Количеством препарата в плазме Заключение Предполагаемая гипотеза: ЦСЖ и плазма являются независимыми вирусологическими компартментами для ВИЧ Цереброспинальная жидкость – отдельный вирусологический компартмент для ВИЧ-1 CROI 2009 В ранней стадии ВИЧ, вирус в ЦСЖ и плазме имеет филогенетическое сходство 2 В поздней стадии ВИЧ-инфекции, вирус в ЦСЖ и плазме филогенетически различен 3 ЦНС – отдельный компартмент для ВИЧ, который влияет на эволюцию вируса 1. Antinori A, et al. Clin Infect Dis. 2005;41: ; 2. Schnell G, et al. 16 th CROI, Montreal 2009, #158; 3. Pasutti W, et al. 16 th CROI, Montreal 2009, #159

31 Инструментальное обследование (МРТ)

32 МРТ головного мозга ТОХ г.м. Множественные очаги повышенного МР-сигнала различной локализации (часто базальные ядра, граница между серым и белым веществом). Очаги округлой формы с размытыми контурами, с перифокальным отеком - кольцевидные очаги. Отек/+ткань: часто. Лимфома г. м.: локализация: перивентрикулярно, любая. Очаги: один или несколько обычно многочисленны. Важно выявление опухолевидного очага неправильной формы. Отек/+ткань: присутствуют. ЦМВ-вентрикулоэнцефалит: локализация: перивентрикулярно, ствол головного мозга. Очаги: сливаются. Картина вариабельная. ВПГ-энцефалит: кортикальные некрозы в веществе передних отделов г. м. (лобно- височные, височные доли) ВИЧ-энцефалит: диффузные изменения в белом веществе. Очаги: диффузные. Атрофические изменения. Отек/+ткань: отсутствуют Криптококковый менингит: обычно нормальная картина или повышенное внутричерепное давление. Возможно утолщение мозговых оболочек. Отек/+ткань: расширение желудочков/обструктивная гидроцефалия. Многоочаг. лейкоэнцефалопатия (PML): локализация: белое вещество, подкорковые структуры. Поражение носит многоочаговый характер. Количество очагов различно. Неконтрастируемые очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга без признаков отека; Отек/+ткань: отсутствуют.

33 Церебральный ТОХ : МРТ головного мозга Множественные очаги повышенного МР- сигнала различной локализации (чаще базальные ганглии, граница серого и белого вещества). Очаги округлой формы с размытыми контурами, с перифокальным отеком При использовании внутривенного контрастирования, очаги накапливали контраст по периферии. У % ВИЧ-инфицированных больных токсоплазмозом – единичный очаг. У 40 – 50% ВИЧ-инфицированных больных с лимфомой ЦНС – множественные очаги.

34 МРТ/КТ не всегда дифференцируют объемные поражения ЦНС см Обычно множественные Контрастное усиление по краю очагов чаще при локализации в коре и/или в таламусе и базальных ганглиях 90% toxo Ab + Oбычно большие, >3 см Единичные или множественные глубоко в белом веществе часто вдоль стенки желудочков Комплексное контрастное усиление 15% toxo Ab + ToксоплазмозПер. лимфома ЦНС

35 Выявление специфических лабораторных маркеров с целью этиологической расшифровки поражений ЦНС

36 Этиологическая диагностика церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией (Шахгильдян В.И, Сафонова А.П., Перегудова А.Б., 2010) Наличие ДНК T.gondii в ликворе (ПЦР) (специфичность – 100%, чувствительность 30-40%) Наличие в крови антител класса IgG к T. gondii в средних и высоких титрах (69% - у больных ТОХ, 9% - при отсутствии заболевания) (в 5,3% сл. при отсутствии антител имел место ТОХ) Наличие антител класса IgМ к T. gondii в крови (6 - 8% сл.) Наличие в ликворе IgG антител (16% сл.) Обнаружение T. gondii в биоптатах легких, лимфоузлов, головного мозга (стереотаксическая биопсия мозга (микроскопия, ПЦР)

37 Первичная лимфома головного мозга Обнаружение ДНК ВЭБ (ПЦР) Чувствительность: 50 – 80% Специфичность: 94% (CID, 2002; 34:103) Специфичность качественного определения ДНК ВЭБ в Ликворе низкая, рекомендуется количественное определение возбудителя: пороговое значение коп/мл (J Clin Virol, 2008, 42:433) (Джон Бартлетт, «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции», 2010 г).

38 ЛПЗ у больных ВИЧ-инфекцией Диагностика неходжкинских лимфом: биопсия лимфатических узлов, стернальная пункция, КТ органов брюшной полости Лимфома головного мозга: - неврологическая симптоматика, - данные МРТ г.м. (крупные очагов неправильной формы с выраженным перифокальным отеком), -отсутствие четкого клинического улучшения через 2 недели и положительного эффекта по результатам контрольной МРТ через 4 недели от начала эмпирической терапии токсоплазмоза, -отрицательные результатов обследования на наличие антител класса IgG к T.gondii, -отсутствие или слабая степень выраженности симптомов интоксикации. -Наличие ДНК ВЭБ в ликворе в высокой концентрации. -Быстрый захват таллия опухолью при однофотонной эмиссионной томографии. -Цитология + гибридизация: < 5%.

39 Стандартные лабораторные методы диагностики ТБ Проба Манту у больных ВИЧ-инфекцией с количеством CD4- лимфоцитов < 200 кл/мкл в большинстве случаев отрицательная (Проводить пр. Манту с 5 ТЕ, считать положительной туберклин. пробу > 5 мм). Первичная микроскопия окрашенного по Цилю-Нильсену мазка мокроты больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом чувствительность теста: не более % (на поздних стадиях ВИЧ-инфекции – редкие случаи выявления микобактерий). (Использование ЛМ, получение индуцированной мокроты, многократные исследования) Посевы мокроты, БАЛЖ на M. tuberculosis При туберкулезе легких «положительный» результат в % случаев (на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при ТБ-легких: 6 - 9%) (Burman WJ et al., Clin.Inf. Des., 2000). Проводится в специализированных лабораториях, длительный срок выполнения).

40 Результаты исследования БАЛЖ и биоптатов бронхов на наличие ДНК МБТ у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И., Литвинова Н.Г., Морозова С.В., Шипулина О.Ю., 2006 Диагностическая фибробронхоскопия – 744 больных ВИЧ-инфекцией, ср.воз г., ст. СПИДа: 514 (69%) CD4-лимфоциты < 200 кл/мкл : 61% Больные туберкулезом легких: 255 ДНК МБТ в лаважной жидкости: 182 (71%) ДНК МБТ в биоптате бронхов: 156 (61%) Диагностическая чувствительность наличия ДНК M. tuberculosis в БАЛЖ - 71%, специфичность – 88.5%. Диагностическая чувствительность наличия ДНК M. tuberculosis в биоптате бронха – 61.2%, специфичность – 98%. Абсолютное большинство (98%) ВИЧ-инфицированных пациентов, имевших ДНК МКБ как в БАЛЖ, так и в биоптатах бронхов, страдали туберкулезом легких. Туберкулез легких был диагностирован лишь у 14,1% больных, не имевших ДНК МКБ ни в БАЛЖ, ни в биоптатах бронхов. Наличие ДНК МБТ в плевральной жидкости, ликворе, крови

41 Туберкулезный менингит Выявление возбудителя при микроскопии маска (20% случаев). Выявление ДНК МБТ в ликворе (часто). Выявление ДНК МБТ в иных биоматериалах Другие диагностические тесты. R-графия легких – наличие активного ТВ (50% случаев). Окончательный диагноз : положительный результат при посеве ликвора на культуру. Обнаружение ДНК МБТ в ликворе.

42 Криптококковая инфекция (Cryptococcus neoformans) Криптококковый менингит - посев ликвора - выявление возбудителя (чувствительность > 95%), - выявление антигена Cr. neoformans в ликворе (чувствительность > 95%), - посев крови - выявление возбудителя (чувствительность 50-70%), -скрининговый тест на наличие антигена Cr. neoformans в крови (чувствительность > 95%).

43 Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Исследование СМЖ на JC-вирус методом ПЦР обладает чувствительностью 80% и специфичностью 95%. Другие диагностические тесты. Стереотаксическая биопсия – выявление антител для SV40. Характерные включения в олигодендроциты; Аномальные астроциты К. Хоффман, Ю. Рокштро, 2010 Джон Бартлетт, «Клин аспекты ВИЧ-инфекции», 2010

44 Серологические методы диагностики (РСК, РП, РПГА, РНГА, РИФ, РНИФ, ИФА, ИБ) Выявление специфических антител классов IgМ и IgG имеет низкое значение для подтверждения клинического диагноза оппортунистического заболевания (низкие диагностические специфичность и чувствительность серологических маркеров). Серологические тесты часто несут информацию не о наличии заболевания, а лишь о факте инфицированности пациента тем или иным патологическим агентом.

45 Роль ПЦР в диагностике манифестной ЦМВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных (Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю. и др., 1999, 2003, 2004, 2005, 2007) Наличие высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови подтверждает диагноз манифестной ЦМВИ В цельной крови: > 3 log 10 ДНК ЦМВ в 10х5 лейкоцитов (Real-time PCR) «АмплиСенс® CMV-Скрин-Титр–FRT», ФГУН ЦНИИЭ. или 2 log 10 ДНК ЦМВ + ДНК ЦМВ в биоптате органа (ликворе, плевральной жидкости) В плазме крови: > копий ДНК ЦМВ в мл плазмы (> 4.0 log 10 ДНК ЦМВ) (количественный метод)

46 Количественное определение ДНК возбудителей вторичных заболеваний в различных биологических материалах у больных ВИЧ-инфекцией (Шахгильдян В.И., Сафонова А.П. и др., 2010): ДНК ЦМВ в ликворе (коп/мл) 100, 100, 400, 700, , 100, , 300, , 200, 100, , 100, 1400 (?), 3500 (?), 400,100, 100, 300. У больных ВИЧ-инфекцией, страдающих энцефалитом, наличие ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости в концентрации > коп/мл указывает на цитомегаловирусную природу поражения головного мозга. Джон Бартлетт, «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции», 2010 г ПЦР на цитомегаловирус в СМЖ обладает чувствительностью >80% и специфичностью 90%. Выделить культуру ЦМВ из СМЖ обычно не удается.

47 Иммуногистохимическое исследование: серийные срезы пораженных участков обрабатывали моноклональными антителами к ЦМВ (monoclonal Mouse anti-cytomegalovirus «Dako»), при котором в головном мозге, в легких и надпочечниках выявлено интенсивное (6-7 баллов по Allred) специфическое окрашивание трудных для идентификации при микроскопии гигантских клеток и тканевых структур, что свидетельствовало о присутствии антигена ЦМВ, при отрицательных результатах на другие патогенны. Тишкевич О.А., Шахгильдян В.И. и др., 2010

48 Герпетические энцефалиты Выявления наличия в ликворе ДНК ВПГ ДНК ВВЗ (количественный вариант?) ДНК ВГ-6 типа ДНК ВГ-7 типа

49 Этиотропная терапия поражений ЦНС

50 Антиретровирусная терапия Назначать, как можно быстрее после начала этиотропной терапии вторичного заболевания и стабилизации состояния больного. При наличии патологии ЦНС предпочтение следует отдавать АРВ-препаратам с высоким показателем проникновения в ЦНС: Калетра, ретровир, абакавир, невирапин, эмтрицитабин и др.

51 Лечение токсоплазмоза Индукционная терапия. Пириметамин 100 мг первые сутки, 50 – 100 мг 1 р/сут + + фолиновая кислота 10 мг/сут + сульфадиазин г/сут. или «Фансидар»: 200 мг (8 таб.) первый день, далее 75 мг/сут + + «Лейковорин» 25 мг в/в через день (для профилактики развития выраженной тромбоцитопении и геморрагического синдрома). или Бисептол табл. х 2 р/сут или (4 амп. х 2 р/сут в/в кап.) Длительность терапии: 6 недель и более. Поддерживающая терапия. Пириметамин мг/д + фолиновая кислота 10 – 25 мг/сут + + сульфадиазин 1-5 г/сут. Вторичная профилактика (CD4+ < 100 кл/мкл ). Бисептол-480 в дозе по 2 таблетки один раз в день.

52 Лечение первичной лимфомы ЦНС АРВТ – решающий фактор Метотресат в/в 3 г/м2 каждые 14 сут + лейковорин (монотерапия) Лучевая терапия (фракционированно, суммарная доза 40 Гр) Метотрексат + лучевая терапия Ганцикловир, интерлейкин-2 ?? При повышении в/ч давления - глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг 3 р/сут) с быстрым снижением дозы после исчезновения отека

53 Лечение туберкулеза рифампицин 600 мг/сут (10 мг/кг/сут) + изониазид 300 мг/сут (5 мг/кг/сут) + пиразинамид мг/кг/сут (max доза пр-та 2.5 г/сут) этамбутол мг/кг/сут или стрептомицин 1г/сут Как правило, курс интенсивной химиотерапии мес. и более. Включает изониазид,рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин. Продолжают лечение 2 – 3 препаратами. Длительность терапии: 9 мес. или не менее 6 мес. После последнего обнаружения МБТ в посеве. Без рифампицина или изониазида длительность лечения не менее 18 мес. или не менее 12 мес. после последнего обнаружения МБТ в посеве. Лечение проводится в специализированном отделении/стационаре

54 Криптококковый менингит: лечение (Джон Бартлетт, 2010 г) Схема выбора: Амфотерицин В 0,7 мг/кг/сут в/в + 5 – флуцитозин 25 мг/кг 4 р. в сутки в/в 14 дней («фаза индукции»), затем флуконазол 400 мг/сутки 8 недель или пока не станет стерильной СМЖ («фаза консолидации»), с переходом на длительный прием 200 мг/сутки («фаза супрессии»). Отмена флуконазола на АРТ при стабилизации СD4 > /мкл в течение 6 месяцев при условии завершения начального курса лечения и отсутствии симптомов заболевания Альтернативные схемы (фазы индукции и консолидации): Амфотерицин В 0,7 – 1,0 мг/кг/сутки в/в (без флуцитозина) в течение 2 недель, затем флуконазол 400 мг/сут 8-10 недель Флуконазол мг/сут внутрь + Флуцитозин 100 мг/кг/сут внутрь 6 – 10 недель Амбизом 4 мг/кг/сут в/в 2 недели, затем флуконазол 400 мг/сут 8-10 недель Фаза консолидации: итраконазол 200 мг внутрь 2 раза в сутки

55 Лечение прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии Специфического лечения ПМЛ не существует Малая эффективность применения фоскарнета, интерферонов, иммуностимуляторов, глюкокортикостероидов Возможен эффект цидофовира и камптотецина (цитостатик) Ингибиторы 5-НТ2а-рецепторов и/или блокаторы серотониновых рецепторов Абсолютный приоритет в лечении ПМЛ – АРВТ Предпочтение следует отдавать АРВ-препаратам с высоким показателем проникновения в ЦНС: Калетра, ретровир, абакавир, невирапин, эмтрицитабин и др.

56 ВПГ-энцефалит Лечение: Схема первого ряда: ацикловир, мг/кг в/в каждые 8 ч в течение сут., ИЛИ Схема второго ряда: фоскарнет (при подозрении на устойчивость к ацикловиру), 40 мг/кг в/в каждые 8-12 ч в течение 14 сут. Тактика ведения пациентов с оппортунистическими инфекциями и общими симптомами ВИЧ/СПИДа Клинический протокол ВОЗ для Европейского региона, 2006

57 Лечение манифестной ЦМВ-инфекции Лечебный (индукционный) курс: Ганцикловир (Цимевен): 5 мг/кг 2 раза в сутки с 12 часовым интервалом (10/мг/кг/сут) (ретинит - 21 день, пневмония, колит - до 28 дней, поражение ЦНС - до 42 дней и более до улучшения клинического состояния) Поддерживающий курс: Валганцикловир (Вальцит) 900 мг 1 р/сут Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен подавлением синтеза ДНК ЦМВ путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и нарушения удлинения цепи ДНК.

58 Лечение ВИЧ-энцефалита Максимально быстрое назначение АРВТ Предпочтение следует отдавать АРВ- препаратам с высоким показателем проникновения в ЦНС: Калетра, ретровир, абакавир, невирапин, эмтрицитабин и др.

59 АРВТ, показатель проникновения в ЦНС В 2010 г.классификация S. Letendre г. была пересмотрена. Классификация 2010 имеет 4 категории (от 1 до 4). В системе оценки 2008 года, диапазон позитивного обнаружения ВИЧ в СМЖ имел коэффициент прониковения 2, диапазон для системы оценки 2010 года будет 7

60 60 4 (best)321 (poor) NRTIsZidovudineAbacavir Emtricitabine Didanosine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zalcitabine NNRTIsNevirapineDelavirdine Efavirenz Etravirine PIsIndinavir-rDarunavir-r Fosamprenavir-r Indinavir Lopinavir-r Atazanavir Atazanavir-r Fosamprenavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir-r Tipranavir-r Entry/fusion inhibitors MaravirocEnfuvirtide Integrase inhibitors Raltegravir CNS penetration-effectiveness (CPE) ranks 2010 Letendre et al. CROI 2010, abstract 172

61 Проблемы организации стационарного лечения больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС (своевременная диагностика, этиотропное лечение) Клинические знания «замкнуты» внутри Центра СПИД. Врачи-инфекционисты КИЗов, стационарных отделений, а также фтизиатры, неврологи, пульмонологи, и др. специалисты не имеют четких представлений об особенностях клинического течения, стандартах диагностики, тактике лечения вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией.

62 Спектр диагнозов в различных стационарах при поступлении больного ВИЧ-инфекцией с церебральным Токсоплазмозом (Перегудова А.Б, Шахгильдян В.И., 2008): «ОНМК по ишемическому типу», «менингоэнцефалит неясной этиологии», «делирий», «шизофрения», «объемное образование головного мозга». Необходимо обучение врачей стационаров, куда могут поступить больные ВИЧ- инфекцией. Знание + оснащение + наличие этиотропгых препаратов