С-реактивный белок Строение, экспрессия, биологическая роль, связь с воспалением и сердечно- сосудистыми заболеваниями. - презентация

1 С-реактивный белок Строение, экспрессия, биологическая роль, связь с воспалением и сердечно- сосудистыми заболеваниями.

2 Общие сведения

3 В 1930 г. в крови больных с инфекцией, вызванной Streptococcus pneumoniae, был обнаружен белок, способный вызывать преципитацию полисахарида С клеточной стенки пневмококков. За эту способность его назвали С- реактивным белком (СРБ). СРБ - филогенетически очень консервативный по аминокислотной последовательности белок, гомологи которого встречаются у позвоночных и безпозвоночных и участвуют в развитии системной воспалительной реакции.

4 Концентрация СРБ белка в плазме крови, не превышающая у здоровых взрослых людей 3-5 мг/л, резко возрастает при появлении в организме очага воспаления (в 1000 раз и более) в результате синтеза этого белка клетками печени. Состояния, сопровождающиеся увеличением СРБ в плазме крови: воспаление воспаление бактериальная инфекция бактериальная инфекция некроз ткани некроз ткани опухолевый рост опухолевый рост хирургическое вмешательство хирургическое вмешательство ожоги ожоги другие причины другие причины

5 Индукция синтеза СРБ является частью общей реакции печени на воспаление («ответ острой фазы»), заключающейся в экспрессии генов многих белков плазмы крови и сопровождающейся увеличением содержания в плазме крови белков острой фазы. К острофазовым белкам относят около 40 белков на основании увеличения их содержания в плазме крови не менее чем на 25% при появлении очага воспаления. В эту группу входят белки свертывающей системы крови, фибринолиза, белки системы комлемента, антипротеазы и транспортные белки.

6 Белки острой фазы

7 Позитивные реактанты острой фазы Негативные реактанты острой фазы Ингибиторы протеаз альфа-1-антитрипсин, альфа- 1антихимотрипсин, альфа-2- макроглобулин, антитромбин Интер-альфа- антитрипсин Белки свертывающей системы и фибринолиза Фибриноген, протромбин, фактор VII, плазминоген Белки системы комплемента C 1 s, C 2, B, C 4, C 5, C 1 INH Пропердин Транспортные белки Гаптоглобины, гемопексины церулоплазмин Белки с различными функциями С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибронектин, Gc глобулин Альбумины, транстиретин, ЛПВП, ЛПНП

8 Диагностическая значимость определения белков острой фазы Особенностью большинства белков ОФ является их неспецифичность и высокая корреляция концентраций в крови с активностью заболевания, стадией процесса. Это выгодно отличает белки ОФ от других широко используемых маркеров воспаления, таких как СОЭ, количество лейкоцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы. В связи с этим ценность тестов на белки ОФ для мониторинга течения заболеваний и контроля эффективности лечения весьма велика. В то же время диагностическая значимость этих тестов, в силу их неспецифичности, может быть ограниченной.

9 К «главным» белкам острой фазы у человека относят С-реактивный белок и сывороточный амилоид А. Уровень этих белков возрастает при повреждении очень быстро (в первые 6-8 часов) и значительно (в раз, в отдельных случаях - в 1000 и более раз). Изменение концентрации различных белков в условиях повреждения и воспаления варьирует в широких пределах. По степени увеличения в плазме крови при физической травме белки острой фазы можно классифицировать на несколько групп.

10 Экспрессия, строение и основные эффекты

11 Регуляция экспрессии СРБ. Ген СРБ локализован в коротком плече хромосомы 1 и содержит только один интрон, отделяющий участок ДНК, кодирующий сигнальный пептид, от участка, кодирующего зрелый белок. Индукция синтеза СРБ в гепатоцитах регулируется на уровне транскрипции цитокином ИЛ-6. Эффект ИЛ-6 усиливается ИЛ-1β. ИЛ-6 и ИЛ-1β контролируют экспрессию многих других белков острой фазы, активируя транскрипционные факторы STAT3, C/EBP семейств и Rel-белки (NF-кВ). Экстрапеченочный синтез СРБ установлен в нейронах, атеросклеротических бляшках, моноцитах и лимфоцитах.

12 Кристаллическая структура комплекса СРБ с фосфохолином. Ионы Ca 2+ выделены желтым цветом, фосфохолин – зеленым. Согласно Банку Данных Белков (PDB) Brookhaven (вход 1В09). СРБ состоит из 5 идентичных нековалентно связанных промотеров с молекулярной массой 23 кДа, расположенных симметрично вокруг центральной поры. Семейство белков аналогичного строения получило название пентраксинов. На одной стороне промотера расположен центр связывания лигандов (фосфохолина), образованный остатками Фен-66 (связывает гидрофобные радикалы метила) и Глу-81 (связывает положительно заряженный атом азота). Противоположная эффекторная поверхность пентамера связывает С1q компонент комплемента и Fсγ рецепторы. В связывании С1q компонента комплемента участвуют остатки Aсп-112 и Тир-175.

13 Эффекты СРБ in vitro Понимание биологических функций основывается на выявлении молекул лигандов и эффекторов, с которыми СРБ взаимодействует. Эффекторы СРБ: Комплемент (С1q белок); Комплемент (С1q белок); Иммуноглобулиновые Иммуноглобулиновые рецепторы фагоцитирующих рецепторы фагоцитирующих клеток () клеток (FcRI и FcRII) Лиганды СРБ: Фосфохолин Фосфохолин (фосфатидилхолин и (фосфатидилхолин и сфингомиелин); сфингомиелин); Фросфатидилэтаноламин; Фросфатидилэтаноламин; Хроматин; Хроматин; гистоны, гистоны, фибронектин; фибронектин; рибонуклеопротеиды рибонуклеопротеиды

14 Связанный с лигандами или агрегированный СРБ активирует систему комплемента посредством прямого взаимодействия с C1q белком. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что СРБ может взаимодействовать с иммуноглобулиновыми рецепторами, расположенными на поверхности фагоцитирующих клеток и вызывать ответ со стороны этих клеток. Способность СРБ узнавать патогены и активировать вслед за этим систему комплемента и фагоцитирующие клетки составляет важное звено в первой линии защиты организма от повреждающих факторов.

15 Взаимодействие СРБ с С1q компонентом комплемента. А- вид сбоку. В – вид снизу. Модули А, В и С субъединицы С1q окрашены в синим, зеленым и красным цветом, соответственно. А-Е обозначают 5 промотеров СРБ. Лиганд фосфохолина окрашен красным цветом, ионы Са 2+ - зеленым.

16 СРБ, подобно многим медиаторам воспаления, оказывает плеотропное действие, вызывая как «провоспалительные» так и «антивоспалительные» эффекты. В частности, вызывает экспрессию рецепторов антагонистов ИЛ-1, способствует высвобождению «антивоспалительного» цитокина – ИЛ-10 и подавляет синтез γ-интерферона. Активация комплемента и фагоцитоза лежит в основе «провоспалительных» эффектов СРБ. СРБ вызывает экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках и подавляет экспрессию NO- синтетазы в эндотелии аорты, стимулирует высвобождение ИЛ-8 из нескольких типов клеток, влияет на экспрессию и активность регуляторов плазминогена, увеличивает высвобождение ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-α. В зависимости от обстоятельств СРБ может как стимулировать, так и подавлять развитие воспалительной реакции.

17 СРБ и система комплемента Важная роль в защите организма от инфекционных агентов и развитии воспаления принадлежит системе комплемента, включающей около 30 белков. Известны 3 пути активации комплемента: классический, альтернативный опосредованный лектинами. В классическом каскаде главная роль принадлежит C1–C9 белкам. Обычно классический путь запускается связыванием иммунных комплексов с C1q белком. В ходе начальной стадии образуются продукты распада C3 и C4 белков, оказывающие действие, подобное опсонинам. Завершающая стадия классического каскада активации комплемента задействованы C5–C9 белки, обладающие сильно выраженным «провоспалительным» действием. В результате атаки происходит лизис бактерий или клеток, на которых садятся бактерии.

18 Комплексирование связанного с лигандами СРБ с C1q белком сопровождается образование конвертазы C3 белка подобно тому как это происходит при активации комплемента комплексами антиген-антитело. Различие в том, что СРБ-опосредованная активация ограничивается начальной стадией, включающей C1–C4 белки, и малым вовлечением в процесс C5–C9 белков на заключительной стадии, что характерно для активации комплемента комплексами антиген-антитело. Различие обусловлено взаимодействием СРБ с фактором Н, сопровождающемся ингибированием образования C5 конвертазы. В результате отсутствует «провоспалительный» эффект, связанный с C5a белком и атакой белками C5–C9 мембран бактерий и клеток организма. СРБ участвует в защитных механизмах организма-хозяина и в то же время ограничивает потенциально опасный «провоспалительный» эффект, характерный для заключительной стадии классического пути активации комплемента.

19 Рецепторы СРБ СРБ связывается на поверхности фагоцитирующих клеток рецепторами IgG, FcγRI and FcγRII. Два класса FcγRs: стимулирующие рецепторы, их АМК последовательность включает cytoplasmic immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) и ингибируюший рецептор, АМК последовательность которого включает immunoreceptor tyrosine- based inhibition motif (ITIM). Биологические эффекты, опосредуемые ITAM-содержащими FcγRs, включают фагоцитоз, «респираторный взрыв» и секрецию цитокинов. Связывание лиганда с ITIM-содержащими FcγRs блокирует, проведение сигнала ITAM-содержащими FcγRs. СРБ связывается как с ITAM- так и с ITIM-содержащими рецепторами, включая рецепторы к FcγRI, FcγRII и возможно FcγRs. Фагацитоз опсонизированных частиц и апоптозных клеток опосредован FcγRI. СРБ проводит сигнал в в гранулоциты через FcγRIIa - ITAM-содержащий рецептор. Активация комплемента сопровождается усилением фагоцитарной активности лейкоцитов, но и в отсутствие комплемента СРБ в условиях in vitro усиливает захват лейкоцитами нескольких видом микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Klebsiella aerogenes. Стимуляция фагоцитоза СРБ предположительно опосредована взаимодействием СРБ с FcγRs.

20 Эффекты СРБ in vivo В опытах на мышах установлено противовоспалительное действие СРБ. СРБ защищает мышей от: бактериальной инфекции; бактериальной инфекции; воспалительной реакции, вызываемой бактериальным воспалительной реакции, вызываемой бактериальным липополисахаридом (эндоткоксином) и различными липополисахаридом (эндоткоксином) и различными провоспалительными цитокинами; провоспалительными цитокинами; предотвращает или замедляет развитие у мышей предотвращает или замедляет развитие у мышей экспериментального аллергического энцефаломиелита экспериментального аллергического энцефаломиелита (экспериментальная модель рассеянного склероза) и альвеолита, (экспериментальная модель рассеянного склероза) и альвеолита, вызываемого хемотаксическим фактором; вызываемого хемотаксическим фактором; оказывает защитное действие при экспериментальной системной оказывает защитное действие при экспериментальной системной красной волчанке. У людей с генетически предрасположенной красной волчанке. У людей с генетически предрасположенной сниженной способность к экспрессии СРБ значительно чаще сниженной способность к экспрессии СРБ значительно чаще встречаются аутоиммунные заболевания, включая системную встречаются аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку. красную волчанку. СРБ, присутствующий в составе некротических масс, апоптозных клеток, различных отложений узнается фагоцитами и тем самым способствует очищению клеток от ненужного балласта. СРБ, присутствующий в составе некротических масс, апоптозных клеток, различных отложений узнается фагоцитами и тем самым способствует очищению клеток от ненужного балласта.

21 Модифицированный СРБ Денатурированный или агрегированный СРБ (нео- СРБ или модифицированный СРБ) обладает мощным провоспалительным действием. Модифицированный СРБ образуется локально и разительно отличается по своим свойствам от нативного СРБ. Модифицированный СРБ вызывает высвобождение провоспалительных медиаторов моноцитов – хемоатрактантного белка-1, ИЛ-8 и способствует экспрессии ICAM-1 в эндотелиальных клетках.

22 Минорная экспрессия СРБ Уровень СРБ плазмы крови у двух третей населения США не превышает 3 мг/л. Исторически величины СРБ в плазме крови до 10 мг/л рассматривались как незначительные. В большом количестве исследований, проведенных в последние годы установлена прямая зависимость между умеренным увеличением СРБ в плазме крови (3-10 мг/л) и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и рака толстого кишечника. Перечисленные и многие другие заболевания протекают на фоне хронического воспаления, проявляющегося умеренным увеличением СРБ плазмы крови. Умеренное увеличение СРБ также сопутствует многим болезням, не связанным с воспалением, а также генетическому полиморфизму СРБ, этническим вариациям, ожирению и может явиться результатом изменения характера питания.

23 СРБ и атеросклероз

24 В последнее десятилетие накопился обширный материал, указывающий на участие СРБ в патогенезе атеросклероза. СРБ связывется с фосфолином окислительно- модифицированных ЛПНП, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, ингибирует экспрессию NO- синтетазы в эндотелии аорты, вызывает экспрессию и повышает активность плазминоген активатора инггибитора-1. В опытах с линией мышей с трансгенным СРБ и дефицитной по апо-Е показано ускоренное развитие атеросклероза аорты у самцов, с повышенным содержанием СРБ, а также большая частота окклюзии артерий при повреждении сосудов.

25 Атеросклероз и воспаление В развитии атеросклеротического поражения кровеносных сосудов этиологическая роль отводится воспалительному процессу в стенке артерий. Этот процесс запускается повреждением или изменением эндотелия артерий, вызываемыми перестройкой интимы, сопровождающейся увеличением адгезии ЛПНП, лейкоцитов и тромбоцитов на эндотелии. Возможные причины «дисфункции» эндотелия: повреждение свободными радикалами; гипертензия, сопровождающаяся возрастанием активности липоксигеназы в гладкомышечных клетках и образованием АФОК; токсическое действие гомоцитстеина; хламидийная и герпес-вирусная инфекция; действие гликозилированных белков.

26

27 В повреждении эндотелия сосудов важная роль принадлежит модифицированным ЛПНП: окисленным, гликозилированным, агрегированным или образовавшим комплексы с аутоантителами к ЛПНП. Окислительно-модифицированные ЛПНП представляют опасность и поэтому захватываются макрофагами, что представляет врожденный механизм иммунной защиты и относится к быстрым механизмам первой линии защиты от повреждения тканей. Модифицированные ЛПНП продолжают атаковываться АФОК в просвете артерий и вызывают повреждение стенки артерий с помощью различных механизмов. В результате экспрессии факторов роста и хемотаксических белков, усиливающих воспалительный ответ, происходит репликация моноцитов и увеличение популяции макрофагов. Провоспалительные медиаторы ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-6, макрофагов колонии стимулирующий фактор и др. способствуют адгезии ЛПНП на эндотелии сосудов и вызывают дальнейшее усиление воспалительного ответа. Макрофагальная реакция направлена на удаление окислительно-модифицированных ЛПНП путем связывания с ними, поглощения ЛПНП и трансформации макрофагов в пенистые клетки. Слияние пенистых клеток приводит к образованию жировых полосок – первого морфологического проявления атеросклеротического поражения сосудов.

28

29 Увеличение жесткости эндотелиальной стенки приводит к увеличению ее проницаемости и облегчает миграцию в стенку артерий лейкоцитов, макрофагов и ЛПНП. В стенку сосуда входят все большие количества модифицированных ЛПНП, моноцитов и Т-клеток. Воспалительный процесс в приводит к увеличению в артериальной стенке количества макрофагов и лимфоцитов, усиленной продукции ферментов, цитокинов и факторов роста. Гладкомышечные клетки мигрируют в жировые полоски и в конечном счете происходит повреждение артериальной стенки и образование некротических масс. Область повреждения отграничивается фиброзной шапочкой. Просвет артерии вначале расширяется, но затем сужается. К участкам повреждения прикрепляются тромбоциты. Их активация сопровождается образованием и секрецией тромбоксана А 2 и лейкотриенов, усиливающих воспалительный ответ.

30 Действие металлопротеиназ макрофагов на коллаген и эластин фиброзной шапочки может приводить к ее истончению. В местах разрывов атеросклеротических бляшек образуются тромбы, способные вызвать окклюзию сосуда и привести к развитию осложнений (инфаркт миокарда). Аккумуляция макрофагов в области образования атеросклеротических бляшек сочетается с увеличением содержания в плазме крови фибриногена и СРБ. Описанная картина идентична таковой при самых различных заболеваниях воспалительной природы: ревматоидном артрите, гломерулонефрите, хроническом панкреатите, циррозе печени, фиброзе легких. Начиная с определенного момента функционирование компонентов иммунной системы, особенно моноцитов, вносит вклад не столько в защитные иммунные механизмы, сколько в патологические воспалительные. С учетом важной роли воспаления в патогенезе атеросклероза предпринимаются попытки создания лекарственных средств для лечения атеросклероза на основе препаратов, способных регулировать образование провоспалительных цитокинов.

31 Острофазовая реакция и сердечно-сосудистые заболевания Острофазовая реакция предшествует развитию иммунной защитной реакции и развивается в ответ на нарушение гомеостаза при повреждениях, травме, злокачественном росте и нарушениях в иммунной системе. Местная реакция приводит к активации цитокинов (ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-6 и интерферонов), опосредующих системный ответ, проявляющитйся лейкоцитозом, секрецией глюкокортикоидов, возрастанием СОЭ, повышением температуры, активацией системы комплемента и свертывания крови, увеличением содержания в крови белков острой фазы. СРБ - один наиболее значимых реактантов острой фазы у человека. Уровень СРБ в плазме крови быстро нарастает при травмах и инфекции. Синтезируемый в печени и откладывающийся в поврежденной ткани СРБ обнаруживается в больших количествах в биологических жидкостях рядом с очагом воспаления, а также в интиме пораженных атеросклеротическим процессом артерий и в пенистых клетках. СРБ является ключевым медиатором многих проявлений воспалительного ответа, усиливающего прогрессирование атеросклероза. СРБ стимулирует высвобождение мононуклеарными клетками тканевого фактора, которому принадлежит центральная роль в активации свертывания крови, системы комплемента и ФАТа. Взятые вместе, перечисленный реакции вызывают реакцию со стороны тромбоцитов.

32 СРБ как маркер воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний Увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и фибриногена выявляется у больных с нестабильной стенокардией и коррелирует с риском развития первичного и reccurent инфаркта миокарда и летального исхода. В случае воспалительных или инфекционных заболеваний эти медиаторы обычно повышены лишь в острый период. У больных ИБС их уровень в крови сохраняется стабильно высоким на протяжении многих лет, свидетельствуя о повышенном риске развития осложнений ИБС. Наиболее убедительно связь между воспалительным ответом и изменениями в кровеносных сосудах демонстрируется при сопоставлении результатов определения содержания в крови СРБ с характером течения сердечно- сосудистых заболеваний. Повышенный уровень СРБ является индикатором высокой степени риска смертельных исходов от инфаркта миокарда у больных со стенокардией, в 2 раза увеличивает риск развития инсульта у больных с гипертонической болезнью и заболеваний периферических артерий, в 3 раза увеличивает риск развития в будущем возрастной катаракты. Уровень СРБ повышен у курильщиков, лиц с увеличенным индексом массы тела, хроническими асимпотоматическими инфекциями, у пожилых людей.

33 В большом эпидемиологическом исследовании, выполненном на протяжении 2,5 лет на пожилых людях, установлено, что у лиц с повышенным уровнем СРБ увеличен риск развития осложнений (инфаркт миокарда, летальный исход), причем риск среди женщин в два раза выше чем среди мужчин – в 4,5 и 2,7 раза, соответственно. При исследовании эффективности применения аспирина и бета-каротина в лечении ИБС выявлено, что у лиц с наиболее высоким уровнем СРБ в 2 раза увеличен риск инсульта, в 3 раза инфаркта миокарда и в 2-4 раза болезней периферических артерий. Из различных показателей только отношение общий ХС:ЛПВП-ХС было сопоставимо с повышенным СРБ в отношении способности предсказывать характер течения ИБС. В обоих случаях курение не влияло на значимость увеличенного СРБ, как маркера осложнений ИБС.

34 При наблюдении за 936 мужчинами в Аусбурге (Германия) на протяжении 8 лет показано, что у лиц с высоким СРБ в 2.6 раза выше частота инфаркта миокарда или внезапной остановки сердца. В исследовании на лицах с гиперхолестеринемией, проведенном в Хельсинки, установлено, что у не курящих мужчин с увеличенным СРБ частота инфаркта миокарда и или внезапной остановки сердца в 2.3 раза выше, чем у лиц с неизмененным СРБ, а у курильщиков в 8.7 раза. Наиболее убедительные данные о роли повышенного СРБ как маркера осложнений ИБC получены в исследовании на женщинах, принимающих аспирин и витамин Е. Среди 12 анализируемых показателей увеличенный уровень СРБ оказался наиболее чувствительным маркером осложнений ИБС: летального исхода, инфаркта миокарда. У женщин с наиболее высоким СРБ частота этих осложнений была в 4.4 раза выше чем у женщин с низкими значениями СРБ и эта тенденция выявлялась даже у лиц с низкими значениями холестерина крови (

35 Частота риска развития осложнений ИБС у женщин в зависимости от содержания в плазме крови маркеров воспаления и липидов Маркер Относительный риск PСРБ4.4

36 Зависимость частоты риска развития осложнений ИБС у женщин от содержания в плазме крови маркеров воспаления и липидов

37

38 СРБ и гормонозаместительная терапия В исследовании проведенном на 493 женщинах, показано, что гормонозамещающая терапия (эстрогены или эстрогены+прогестерон) у женщин в постменопаузальном периоде в 1.5 раза увеличивает риск развития осложнений ИБС и сопровождается 2-кратным возрастанием средних значений содержания в крови СРБ в указанных группах с 1.4 до 2.7 мг/л. Уровень СРБ повышен даже при отсутствии традиционных факторов риска: (гипертензия, гиперлипидемия, диабет, ожирение, курение, наследственная предрасположенность). В другом исследовании, охватывающем 365 женщин, терапия эстрогенами или эстрогенами и прогестинами сопровождалась 85% увеличением содержания СРБ по сравнению с контрольной группой. Наряду с СРБ в крови возрастало содержание фибриногена, свидетельствуя о провоспалительном эффекте гормонозамещающей терапии.

39 Аргументы в пользу инфекционной этиологии атеросклероза Инфекция инициирует острофазовую реакцию. Первые работы об инфекционой этиологии атеросклероза появились более 100 лет назад. Недавно появились указания на связь сердечно-сосудистых заболеваний с хламидийной, гелиобактерной, цитомегаловирусной, герпесвирусной инфекцией и периодонтитом. Предполагается, что персистирующая инфекция приводит к хронической стимуляции воспалительного ответа. Более или менее убедительные эпидемиологические, клинические, патологические и экспериментальные (in vitro и in vivo) доказательства получены только для Clamydia Pnevmonie. В большинстве исследований этот возбудитель обнаруживается в атеросклеротических бляшках и редко обнаруживается в стенке неизмененных артерий. У кроликов с хламидийной инфекцией экспериментальный атеросклероз при скармливании холестерина развивается быстрее.

40 Доказательства связи инфекционного процесса с атеросклерозом и ИБС

41 Использование антибиотиков в лечении ИБС Если применение антибиотиков для лечения хламидийной инфекции будет способствовать предупреждению осложнений ИБС это будет важным аргументом в пользу инфекционной теории атеросклероза. Применение тертациклинов и хинолонов позволило снизить частоту инфаркта миокарда у больных ИБС. Однако эритромицины, к которым особенно чувствительна Clamydia Pnevmonie, оказались неэффективны. В публикации в журнале Lancet сообщалось о снижении в 4 раза инфарктов миокарда и летальных исходов у 202 больных с нестабильной стенокардией после 30 дней терапии рокситромицином, но последующее 6-месячное наблюдение не подтвердило эти результаты. В целом, результаты исследования эффективности антибиотиков в лечении атеросклероза и ИБС противоречивы, большинство работ методически не совершенны и не позволяют сделать однозначные выводы. Антибиотики макролиды оказывают 2 эффекта: антимикробный и противовоспалительный. Поэтому эффективность этого класса анитибиотиков в лечении атеросклероза и ИБС (уменьшение частоты осложнений, снижение содержания в крови провоспалительных медиаторов и цитокинов СРБ, TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6) может быть следствием второго эффекта и не иметь никакого отношения к влиянию на инфекционный процесс. Является ли Clamydia Pnevmonie причинным агентом в формировании атеросклеротических бляшек или просто присутствует в них остается неясным.

42 Уменьшая воспаление: эффекты ингибиторов ОМГ-КоА редуктазы (статинов) и антиоксидантов (альфа-токоферол и полифенолы)

43 Ингибиторы ОМГ-КоА редуктазы (статины) Ингибиторы ОМГ-КоА редуктазы (правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, цервистатин) снижают на 15-60% содержание холестерина в крови и на 30-35% уменьшают риск осложнений и смертность от ИБС. Клинический эффект от применения статинов развивается раньше, чем этого следовало бы ожидать от снижения холестерина и ЛПНП. Поэтому предполагаются и другие механизмы действия статинов: подавление синтеза холестерина макрофагами в стенке артерий, предупреждение дисфункции эндотелия сосудов, противовоспалительное действие (снижение содержания СРБ и фибриногена) и антиоксидантное действие (уменьшение окисления ЛПНП), уменьшение образования тромбоксанов и агрегации тромбоцитов. Длительные курсы применения правастатина позволяют снизить содержание в крови СРБ на 22%, а в случае атрорвастатина и симвастатина на 35%. Эффект от применения статинов сильнее выражен у лиц с повышенным СРБ.

44 Побочные эффекты статинов 1. Эффекты на желудочно-кишечный тракт: тошнота, диспепсия, запоры, диаррея, метиоризм. 2. Эффекты на ЦНС: головная боль, головокружения, нарушения сна, сыпи. 3. Гепатотоксичность. Увеличение в крови активности АЛТ и АСТ почти всегда сопутствует терапии статинами. Значительная дисфункция печени отмечается уже на 2-5 месяц лечения и если печеночные пробы более чем в 3 раза превышают нормальные значения статины следует отменить. 4. Эффекты на мышечную систему: миозиты, миалгии, утомляемость мыщц, рабдомиолиз. Возможно обусловлены снижением содержания коэнзима Q10. Сильнее выражены у лиц с гипотиреоидизмом, печеночной и почечной недостаточностью. 5. Иммуносупрессорное действие вследствие ингибирования активации Т-лимфоцитов антигенами главного комплекса тканевой совместимости класса II.

45 Ферментированный рис – мягкий статин? Торговая война между производителем мевакора (ловостатина) компанией Мерк (США), U.S. FDA и производителем продукта китайской национальной кухни - ферментированного красными дрожжами риса, содержащего природный ловастатин, пролила свет на возможность использования природных ингибиторов ОМГ- КоА редуктазы, в диетотерапии атеросклероза и ИБС. Указанный ферментированный продукт приготавливается из риса с участием ферментов красных дрожжей и в течение многих веков используется в Китае как средство для «улучшения кровообращения». В красных дрожжах содержатся 9 ингибиторов ОМГ-КоА редуктазы, из семейства монаколинов, в частности монаколин К (мевинолин, ловастатин). Компания Мерк посчитала продажу продукта в США, как продукта, нормализуещего содержание холестерина в крови, ущемлением ее прав, как обладателя патента на лекарственное средство гипохолестеринемического действия - мевакор.

46 Содержание ловастатина в продукте составляет 0,2% и ежедневный прием 2,4г продукта означает поступление в организм 4,8 мг ловастатина. Прием в течение 2 месяцев продукта (1,2г ежедневно) 324 лицами с повышенным общим ХС (>230мг/дл), ЛПНП-ХС (>130мг/дл) и сниженным ЛПВП-ХС ( 230мг/дл), ЛПНП-ХС (>130мг/дл) и сниженным ЛПВП-ХС (

47 Витамин Е (альфа-токоферол) Отдельно взятая частица ЛПНП содержит в составе ТГ, ФЛ и эфиров ХС 2700 молекул ЖК, 5-9 молекул альфа-токоферола. Менее 1 молекулы приходится на другие антиоксиданты (бета- каротины, ликопен, коензим Q, гамма-токоферол). Согласно воспалительной теории атеросклероза окисление ЖК ЛПНП делает их атерогенными и инициирует активацию макрофагов и вход в стенку артерии окислительно-модифицированных ЛПНП. В экспериментах, выполненных на животных, антиоксиданты уменьшают размеры «жировых полосок» и размеры атеросклеротических повреждений. Витамин Е in vitro и in vivo уменьшает окисляемость ЛПНП пропорционально его содержанию в плазме крови, уменьшает прогрессирование атеромы и стабилизирует бляшки, удваивает эффекты статинов. Отдельно взятая частица ЛПНП содержит в составе ТГ, ФЛ и эфиров ХС 2700 молекул ЖК, 5-9 молекул альфа-токоферола. Менее 1 молекулы приходится на другие антиоксиданты (бета- каротины, ликопен, коензим Q, гамма-токоферол). Согласно воспалительной теории атеросклероза окисление ЖК ЛПНП делает их атерогенными и инициирует активацию макрофагов и вход в стенку артерии окислительно-модифицированных ЛПНП. В экспериментах, выполненных на животных, антиоксиданты уменьшают размеры «жировых полосок» и размеры атеросклеротических повреждений. Витамин Е in vitro и in vivo уменьшает окисляемость ЛПНП пропорционально его содержанию в плазме крови, уменьшает прогрессирование атеромы и стабилизирует бляшки, удваивает эффекты статинов.

48 Антивоспалительные эффекты витамина Е и статинов

49 В экспериментах, выполненных на культуре тканей, альфа- токоферол в дозе 1200 МЕ стабилизирует и защищает эндотелиоциты, уменьшает вызываемое моноцитами воспаление, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, экспрессию СРБ и провоспалительных цитокинов. Результаты рендомизированных клинических исследований способности витамина Е предупреждать инфаркт миокарда, инсульт и смертельные исходы при ИБС противоречивы, что отчасти можно объяснить различной дозировкой препарата. Ежедневной терапевтической дозой следует считать 1200 МЕ альфа-токоферола. Использование одного альфа-токоферола недостаточно для предупреждения окисления ЛПНП. В регенерации активного альфа-токоферола (восстановленная форма витамина) из неактивной (окисленной) формы участвует аскорбиновая кислота и последнюю следует назначать одновременно с альфа-токоферолом.

50 Оливковое масло, красное вино и полифенолы Несмотря на обильное потребление насыщенных жиров населением средиземноморских стран смертность от ИБС в этих странах значительно ниже, что получило название средиземноморского парадокса. Причина парадокса заключается в одновременном употреблении оливкового масла и красного вина, исключительно богатых полифенолами. Полифенолы растений представлены четырьмя основными классами: фенольными кислотами, флавоноидами, стильбенами и лигнанами, обладающими сильными антиоксидантными свойствами. Употребление в пищу оливкового масла способствует снижению артериального давления. При употреблении других растительных масел, например подсолнечного, гипотензивный эффект не отмечается. Очистка оливкового масла приводит к существенному снижению содержания в нем полифенолов и поэтому с точки зрения содержания антиоксидантов нерафинированное масло представляется более предпочтительным.

51 Заключение Наше понимание этиологии и патогенеза атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, методов их лечения и профилактики претерпевает решительные изменения. Простота проведения скрининга широких слоев населения с использованием стандартизованного ВОЗ высокочувствительно метода определения СРБ позволяет использовать уровень СРБ в плазме крови как один из важнейших критериев риска атеросклероза ИБС, наряду с традиционными липидными показателями. Проведение широкомасштабных исследований эффективности антибиотиков в профилактике осложнений ИБС позволит ответить на вопрос о возможной инфекционной этиологии. Выяснение противовоспалительных свойств статинов позволит более широко использовать эти препараты в терапии ИБС, не только как средства гиполипидемического действия. Перспективным представляется использование в диетотерапии и диетопрофилактике ИБС и ее осложнений пищевых продуктов, содержащих природные ингибиторы ОМГ-КоА редуктазы, токоферолы и полифенольные соединения.

52 The End