Овариальный резерв и паракринный яичник Некоторые биологические, клинические и лабораторные аспекты И. И. Гузов Генеральный директор Клиники и лаборатории. - презентация

1 Овариальный резерв и паракринный яичник Некоторые биологические, клинические и лабораторные аспекты И. И. Гузов Генеральный директор Клиники и лаборатории ЦИР Парк-Союз, Подмосковье, 2 октября 2009

2

3 Антральный фолликул TE: theca externa TI: theca interna LB: lamina basalis G: granulosa A: antrum O: ovum vg: vesicula germinalis

4 Образование примордиальных фолликулов Примордиальные герминативные клетки образуются в желточном мешке, аллантоисе и задней кишке зародыша с 3-х недель гестации К 5-6 неделям гестации они мигрируют в генитальную складку В 6-8 недель гестации активное митотическое деление герминативных клеток Максимальное число ооцитов (6-7 миллионов в обоих яичниках) к неделям беременности

5 Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, замершей на стадии диплотена профазы первого мейотического деления, окруженной одним слоем веретенообразных клеток гранулезы

6 Рост фолликулов Рост фолликулов процесс, описываемый как континуум Вплоть до полного истощения всего запаса фолликулов, они вступают в рост и переходят в атрезию при всех физиологических состояниях Рост и атрезия фолликулов не прерываются беременностью, овуляцией или периодами ановуляции Этот процесс продолжается всегда, включая период детства и перименопаузальный период

7 Рост фолликулов Скорость уменьшения запаса фолликулов пропорциональна количеству имеющихся фолликулов Поэтому в наибольшей степени атрезия затрагивает внутриутробный период Из 6-7 миллионов фолликулов к рождению остается только 2 миллиона, а к менархе только Менее 500 яйцеклеток смогут овулировать в течение всего репродуктивного периода

8 Рост фолликулов Для достижения преовуляторного статуса примордиальному фолликулу требуется 85 дней Больший период роста фолликулов не зависит от гонадотропной стимуляции Под действием ФСГ первичные фолликулы переходят в антральную стадию

9 Прямые маркеры функции и функционального резерва яичников Ингибин Активин Анти-Мюллеровский гормон Фоллистатин (нейтрализует биологическую активность активина, что приводит к усилению продукции яичниковых андрогенов и усилению инсулинорезистентности)

10 Ингибин Ингибин-ААльфа-Бета A Ингибин-BАльфа-Бета B

11 Гонадотропины и ингибин/активин Клетки гранулезы: - ФСГ up-регулирует экспрессию ß A и ß B - ФСГ стимулирует синтез активина Клетки теки: - ЛГ up-регулирует экспрессию α- субъединицы - ЛГ стимулирует синтез ингибина Лютеиновые клетки: - ЛГ up-регулирует α and ß-субъединицы - ЛГ стимулирует синтез ингибина

12 Активин Состоит из двух цепей, идентичных бета- субъединицам ингибина Активин-AБета A -Бета A Активин-ABБета A -Бета B Активин-BБета B -Бета B

13

14 Ингибин/активин и селекция фолликула - 1 SG Hillier (1991) Активин подавляет ответ клеток теки на ЛГ – подавляет синтез андростендиона Ингибин потенцирует ответ клетки теки на ЛГ Ингибин стимулирует ответ клеток гранулезы на ФСГ Активин стимулирует ответ клеток гранулезы на ФСГ – up-регуляция ароматазного потенциала

15 Холестерин Андростендион Прегненолон Тека Гранулеза P450 CSCC P450 C17 (путь Δ 5) 3ßHSD2 ß A + ß B Активин ЛГ ФСГ Ингибин/активин и селекция фолликула - 2 ( + ) Эстрадиол (E 2 ) Андростендион Эстрон (E 1 ) 17ßHSD1 P450 AROM

16 Холестерин Андростендион Прегненолон Тека Гранулеза P450 CSCC P450 C17 (путь Δ 5 ) 3ßHSD2 α + ß A/B Ингибин ЛГ ФСГ Ингибин/активин и селекция фолликула - 3 ЛГ Эстрадиол (E 2 ) Андростендион Эстрон (E 1 ) 17ßHSD1 P450 AROM ( + )

17 Ингибин/активин и селекция фолликула - 4 Самый чувствительный к ФСГ фолликул - наибольший синтез ингибина Активин обеспечивает баланс между выходом андрогенов теки и ароматазой гранулезы Ингибин готовит клетки гранулезы к ароматизации андрогенов Ингибин усиливает поставку андрогенов - выход E 2 из доминантного фолликула

18 Клеточные ответы на ингибин/активин 2 клонированных рецептора ингибина – оба с низкой аффинностью 2 клонированных рецептора активина: - 1 с низкой аффинностью - 1 с высокой аффинностью Необычность рецепторов ингибина/актвина - внутренняя киназная активность - Ser/Thr киназы

19 Анти-Мюллеровский гормон Структурно близок к другим молекулам семейства трансформирующего фактора роста бета (ингибинам и активинам) У женщин начинает секретироваться только с началом полового созревания Место продукции – клетки гранулёзы яичника Контролирует образование первичных фолликулов, подавляя избыточное рекрутирование Используется в комплексной диагностике СПКЯ и ранней менопаузы

20 АМГ 1916 – Франк Лилли: эффект примартин 1947 – Альфред Йост – эффект примартин не связан с тестостероном 1986 – определение структуры АМГ 1996 – АМГ синтезируется клетками гранулезы

21 АМГ у мышей с гомозиготной делецией гена АМГ происходит избыточное рекрутирование фолликулов и преждевременное истощение яичников – рождение гипотезы о защитной роли АМГ при рекрутировании фолликулов

22 АМГ у женщины вырабатывается клетками гранулезы зреющих фолликулов в независимом от гонадотропинов режиме уровень АМГ слабо коррелирует с уровнями других репродуктивных гормонов в течение цикла

23 АМГ у женщины уровень коррелирует с общим количеством клеток гранулезы и стабильно снижается с возрастом уровень коррелирует с количеством доступных для гонадотропной стимуляциии фолликулов критическое снижение наступает за 4 года до менопаузы

24 Анти-Мюллеровский гормон Маркер –Овариального резерва –Овариального старения –Овариальной дисфункции –Овариального ответа Уровень коррелирует с количеством антральных фолликулов в начале цикла Снижение: снижение ответа на стимуляцию овуляции и шансов успеха ЭКО При СПКЯ – повышение уровня

25 Расширенный EFORT-тест Exogenous FSH Ovarian Reserve Test (Исследование резерва яичников с помощью экзогенного ФСГ) –Натощак на 3-й день цикла: ЛГ, ФСГ, ингибин B, АМГ –После забора крови: 300 МЕ Гонала-Ф п/к или в/м –Через 24 часа (4-й день цикла): ингибин B, АМГ В ответ на стимуляцию ФСГ уровень ингибина B повышается, а уровень АМГ снижается

26 Показания к проведению EFORT-теста Подозрение на снижение функционального резерва яичников по клиническим признакам, данным УЗИ и гормонального исследования Прогнозирование успеха ЭКО Важное исследование для выбора ГЗТ

27 Глюкокортикоиды Простагландины Цитокины Инсулиноподобные факторы роста (IGF) Семейство трансформирующего фактора роста (TGF)ß Межклеточные сигналы «Яйцеклетка- Гранулеза» ПАРАКРИННЫЙ КОНТРОЛЬ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКА

28 GDF9 Член семейства TGFß Growth Differentiation Factor 9 Продуцируется яйцеклеткой Готовит примордиальные фолликулы к рекрутированию Необходим для экспансии клеток кумулюса в зрелом фолликуле MM Matzuk

29 BMPs Члены семейства TGFß Bone Morphogenetic Proteins BMP2, BMP6 и BMP15 ооцит- специфические Влияют на рекрутирование фолликулов BMP усиливают синтез гранулезой E 2 BMP подавляют синтез гранулезой прогестерона (т. е. предотвращают лютеинизацию BMP недавно идентифицирован как F- gene у овец Boorola-Merino - CHJ Souza

30 Спасибо!