Половые гормоны Выполнила студентка 481Б группы Артемьева Ольга Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - презентация

1 Половые гормоны Выполнила студентка 481Б группы Артемьева Ольга Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

2 Определение Половы́е гормо́ны в узком смысле, гормоны, производимые половыми железами. под половыми гормонами так же понимают половые стероиды, в связи с тропностью половых стероидов к вторичным половым признакам и органам репродуктивной системы. Половые стероиды синтезируются в основном в половых железах и по биологическому действию подразделяются на андрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женские половые гормоны) и гестагены (гормоны беременности). В несколько более широком смысле половые гормоны вообще все гормоны, производимые половыми железами, не только половые стероиды, но и, например, ингибин яичников. половые гормоны включает в себя все гормоны, имеющие прямое отношение к физиологической регуляции репродуктивной функции, как гормоны, производимые половыми железами, так и гонадотропин-рилизинг-гормон, гонадотропные гормоны, пролактин. Несмотря на то, что влияние на те или иные аспекты репродуктивной функции оказывают практически все гормоны (например, инсулин увеличивает стероидогенез в яичниках, глюкокортикоиды понижают чувствительность тканей к половым стероидам, тиреоидные гормоны её повышают, и т. д.), их не относят к половым даже при самом широком толковании термина, поскольку регуляция репродуктивной функции не единственная и даже не главная физиологическая роль этих гормонов.

3 Основные положения мембраннорецепторной теории действия стероидных гормонов (Академик П.В.Сергеев, 1979). 1) стероид узнается плазматической мембраной клетки-мишени, 2) ПМ связывает и осуществляет перенос лиганда в клетку; включает систему вторичных посредников, 3) в распознавании и транслокации гормона принимают участие мембраны субклеточных органелл; 4) в превращении гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки-мишени первостепенное значение имеют процессы транскрипции и трансляции.

4 Механизм действия Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности. Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Характерный признак клетки-мишени - способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.

5 Рецепторы гормонов Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10^(-6)-10^(-11) ммоль/л. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном. Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены,расположены в ядре клетки Рецепторы стероидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции

6 Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия - цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами. Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению кон-формации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма: в результате изменения активности ферментов в результате изменения количества ферментов

7 Стероидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 - в отсутствие гормона рецептор через гормонсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 - в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции.

8 Структура центрального домена стероидного гормона. 1 - аминокислотные остатки, участвующие в связывании ДНК; 2 - область димеризации. Центральный ДНК-связывающий домен содержит 2 "цинковых пальца". Атомы цинка связаны с аминокислотной последовательностью через остатки цистеина. Функциональные области 1 и 2 отвечают соответственно за связывание ДНК и димеризацию рецептора.

9

10 Андрогены Андрогены группа стероидных гормонов, производимых половыми железами и корой надпочечников и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, вирилизацию организма Андрогены оказывают сильное анаболическое и антикатаболическое действие, повышают синтез белков и тормозят их распад. Повышают утилизацию глюкозы клетками за счёт повышения активности гексокиназы и других гликолитических ферментов. Понижают уровень глюкозы в крови. Увеличивают мышечную массу и силу. Способствуют снижению общего количества подкожного жира и уменьшению жировой массы по отношению к мышечной массе, но могут увеличить отложения жира по мужскому типу (на животе) при одновременном уменьшении отложений жира в типично женских местах (ягодицы и бедра, грудь). Понижают уровень холестерина и липидов в крови, тормозят развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, но в меньшей степени, чем эстрогены (отчасти именно поэтому у мужчин продолжительность жизни меньше и сердечно- сосудистые заболевания чаще и развиваются в более молодом возрасте, чем у женщин). Андрогены повышают возбудимость психосексуальных центров ЦНС, либидо у обоих полов, частоту и силу эрекции.

11 Андрогены Андрогены вызывают появление или развитие мужских вторичных половых признаков: понижение и огрубление голоса, рост волос на лице и теле по мужскому типу, превращение пушковых волос на лице и теле в терминальные, усиление секреции пота и изменение его запаха, у мужчин увеличение размеров полового члена и яичек до генетически заданного максимума, пигментацию мошонки и развитие складчатости кожи мошонки, пигментацию сосков, формирование мужского типа лица и скелета, увеличение размеров простаты. При определённой генетической предрасположенности андрогены могут вызывать облысение головы по мужскому типу. У женщин андрогены в характерных для мужчин концентрациях вызывают частичную атрофию молочных желез, матки и яичников, прекращение менструаций и овуляций, бесплодие. У беременной на ранних стадиях высокие концентрации андрогенов вызывают выкидыш в связи с остановкой роста размеров матки и создающейся в матке «теснотой» для плода, несмотря на то, что сами по себе андрогены вызывают расслабление мускулатуры матки подобно прогестерону. Также андрогены могут вызвать развитие у зародыша женского пола «мужского» типа ЦНС.

12 Андрогены Показания – ЗГТ при гипофункции, климакс, импотенция, бесплодие, остеопороз, РМЖ, гиперэстрогения. Противопоказания – РПЖ и РМЖ мужчин, печеночная и почечная недостаточность, ССС патология в анамнезе, атеросклероз. Побочные эффекты – акне, себоррея, отеки, усиление либидо, гиперкальцемия, тромбофлебит, вирилизация.

13 Эстрогены Эстрогены общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у обоих полов. В клетках органов-мишеней эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез мРНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста. Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Они стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствуют своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывают гиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавляют лактацию, угнетают резорбцию костной ткани, стимулируют синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывают прокоагулянтное действие, индуцируют синтез в печени витамин К- зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижают концентрацию антитромбина III.

14 Эстрогены повышают концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывают антиатеросклеротическое действие, увеличивают содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Эстрогены модулируют чувствительность рецепторов к прогестинам и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывают компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствуют деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ. После менопаузы в организме женщин образуется только незначительное количество эстрогенов. Снижение содержания эстрогенов сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы. Вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузном периоде у женщин развивается остеопороз (главным образом позвоночника). Эстрогены назначают при недостаточности функции яичников (ЗГТ – климактерический синдром, гипогонадизм, овариэктомия, профилактика и лечение остеопороза в постменопаузе), как противопухолевые препараты в составе КПК.

15 Эстрогены Противопоказаны при новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), тромбофлебите, заболеваниях печени и почек, беременности. ПЭ: задержка жидкости, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, мигрень, депрессия, напряжение молочных желез. Эстрогены для клинического применения: Эстрадиол, Е1 и Е3; Эстрадиола валерат; Конъюгированные эстрогены (эквилины): смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и (главным образом эстрона сульфат и эквилина сульфат); Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол); КПК

16 Гестагены Прогестины, или гестагены подкласс стероидных гормонов, производимых в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода. Физиологическая функция прогестинов у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности. Прогестины способствуют образованию нормального секреторного эндометрия у женщин. Вызывают переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствуют ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворённой яйцеклетки. Прогестины понижают экспрессию эстрогенных рецепторов в эндометрии и снижает пролиферативную активность клеток эндометрия, профилактируют развитие гиперплазии и кистозно- железистого перерождения эндометрия при воздействии эстрогенов. Прогестины стимулируют развитие концевых элементов молочной железы, дифференцировку долек и протоков и способствует завершению созревания молочных желёз у девочек. Прогестины понижают экспрессию эстрогенных рецепторов в ткани молочной железы и профилактируют развитие гиперплазии молочных желёз, мастопатии и кистозно-фиброзных поражений молочной железы при воздействии эстрогенов.

17 Гестагены Прогестины понижают возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб несколькими разными механизмами. Они повышают активность специфических ферментов, расщепляющих окситоцин и вазопрессин окситоциназы и вазопрессиназы. Кроме того, прогестины понижают чувствительность мускулатуры матки к эстрогенам, окситоцину и вазопрессину, снижая экспрессию соответствующих рецепторов в миометрии. Также прогестины понижают содержание простагландинов в миометрии, уменьшая их синтез и повышая активность ферментов, ответственных за их распад. Прогестины понижают чувствительность миометрия к сократительному действию серотонина, гистамина, и одновременно увеличивают экспрессию β-адренорецепторы в миометрии, обладающих «тормозным», маточно-расслабляющим эффектом. Прогестины обладают антиандрогенной активностью за счет снижения активности 5α-редуктазы и уменьшения образования активного метаболита тестостерона, 5α-дигидротестостерона, а также за счет повышения в крови уровня ГСПС (глобулина, связывающего половые стероиды). Они также понижают экспрессию андрогенных рецепторов в тканях и, следовательно, чувствительность тканей к андрогенам.

18 Гестагены Показания – меноррагии, гиперплазии эндометрия, невынашивание беременности, ЗГТ, КПК. Противопоказания – нарушение функции печени, почек, склонность к тромбозам, РМЖ и половых органов.

19 Гестагены. Классификация ПрогестеронНатуральный прогестерон Ретропрогестерондидрогестерон Производные прогестеронамедрогестон Производные 17α гидроксипрогестерона (прегнаны) Медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат Производные 17α гидроксинорпрогестерона (норпрегнаны) Гестонорона капронат, номегестрола ацетат Производные 19-норпрогестеронаДемегестон, промегестон, нестерон Производные 19-нортестостерона (эстраны) Норэтистерон, этинодиола ацетат, норэтинодрел Производные 19-нортестостерона (гонаны) Норгестрел, дезогестрел, диеногест, норгестимат Производные спиронолактонадроспиренон

20