«Некоторые итоги совместной работы фармакологов БГМУ и Института органической химии УНЦ РАН по созданию новых лекарственных средств» Министерство образования. - презентация

1 «Некоторые итоги совместной работы фармакологов БГМУ и Института органической химии УНЦ РАН по созданию новых лекарственных средств» Министерство образования и науки Российской Федерации Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Башкирский государственный медицинский университет Зарудий Феликс Александрович, д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Уфа г. Уфа, 2012 г.

2 2

3 3 С 1992 по 2002 гг. лабораторией руководил дмн, проф. Зарудий Феликс Срульевич. С 2002 по 2008 г лабораторией руководила кбн, доц. Басченко Наталья Жановна С 2008 г – лаборатория преобразована в группу фармакологических исследований при лаборатории Биоорганической химии, руководитель лаборатории академик РАН Юнусов Марат Сабирович

4 В 70-е годы прошлого века в Институте органической химии УНЦ РАН стратегия научного поиска выводит исследования на новый этап, характеризующийся значительным расширением круга научных интересов и сложностью решаемых проблем в синтетитической, полимерной, органической химии и фармакологии. Академиком РАН Г.А. Толстиковым, который возглавлял институт в те годы, принимаются беспрецендентные по своему размаху комплексные исследования по освоению и развитию стратегии многостадийного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и созданию эффективных современных лекарственных препаратов на основе природного сырья. 4

5 5 Результатом многолетнего упорного и кропотливого труда химиков и фармакологов института органической химии и государственного медицинского университета явилось создание иммуностимулирующего средства «Оксиметилурацила», получившего разрешение Министерства здравоохранения РФ к медицинскому применению. В создании этого препарата самое активное участие принимали профессора Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., В.А. Мышкин, В.В. Плечев и дхн В.П. Кривоногов.

6 Весьма результативным оказался цикл работ под руководством профессора Лазаревой Д.Н., выполненный совместно с учеными Уфимского научного центра РАН, по химии и фармакологии синтетических аналогов простагландинов, удостоенных Государственной премии Российской Федерации. А созданные на их основе препараты «Эстуфалан» и «Клатрапластин» заняли свою нишу в ветеринарии. 6

7 За годы существования лаборатории сделано немало значимых открытий. На основе глицирризиновой кислоты создан лекарственный препарат (Ниглизин), обладающий противовирусной, иммунотропной, противовоспалительной и противоязвенной активностью, по отношению к вирусу ВИЧ (авторы дхн, профессор Балтина Л.А., дмн, профессор Насыров Х.М.) Под руководством проф. Д.Н. Лазаревой выполнен цикл работ, доказавших выраженную фармакологическую активность производных сульфалена. Рузультатом этих работ явилось создание таких противовоспалительных препаратов как доксилан, бисульфамин и метилан, не вызывающих гастротоксического эффекта 7

8 Создана антимикробная клеевая композиция «Сульфакрилат» и «Силакрилат» для склеивания мягких тканей живого организма и антибактериальный хирургический шовный материал на его основе, которые внедрены в медицинскую практику (авторы В.В. Плечев, Г.В. Леплянин, А.И. Воробьева. И.А. Гайлюнас ). Академик Ю.Б. Монаков, профессора С.В. Колесов, Ф.С. Зарудий создали на новой полимерной основе нити с антибиотиком. применяемые в оперативной гастроэнтерологии (профессор О.В.Галимов). 8

9 На протяжении 15 лет в Лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН проводились работы по изучению фармакологической активности комплексных соединений глицирризиновой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП – аспирина, индометацина, ортофена) с глицирризиновой кислотой (ГК). Показано, что ГК усиливает противовоспалительное действие этих препаратов и нивелирует их побочное влияние на слизистую оболочку желудка. За прошедшее время получено 175 авторских свидетельств, 12 патентов 9

10 За последние годы в лаборатории проведено не мало значимых исследований. 10

11 I. Найдено высокоэффективное, малотоксичное соединение 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбо-нил-11- дезоксимизопростол, обладающее: - Противоязвенным действием при профилактическом режиме введения (острые язвы, вызванные НПВС, серотонином, перевязкой пилоруса и нейрогенным способом) и при лечебном режиме введения (хронические, язвы, вызванные гистамином, уксусной кислотой, этанолом и криогенным способом); - Противовоспалительным действием на экссудативной фазе острых экспериментальных воспалений; - Утеротоническим действием усиливал амплитуду сокращений матки ; - Антиагрегационным действием - снижал максимальную амплитуду агрегации и был аналогичен действию вазапростана. 1

12 Влияние 11-дезоксимизопростола на ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных препаратов в сравнении с эффектом мизопростола и вентера СоединенияДоза, мг/кг Среднее количество деструкций, вызванных Ацетилсалициловой кислотой Бутадионом 111- Дезоксимизопросто л ±1.9 2Мизопростол ±2.2 3Вентер Контроль

13 11-Дезоксимизопростол 2 г/мл Влияние 11-дезоксимизопростола на сокращения миометрия небеременных крыс (in vitro) Мизопростол (Сайтотек) 2 г/мл спонтанные сокращения 13

14 Влияние 11-дезоксимизоростола на уровни стероидных гормонов на различных сроках беременности. СоединениеЭстрадиол, пмоль/лПрогестерон, нмоль/лФСГ, МЕ/л инкубатсывороткаинкубатсывороткаинкубатсыворотка Контроль 1-8 день 309,2±17,364,7±8,845,3±6, Дезокси 1-8 день 267,3±7,973±7,829,3±2, Мизопростол 1-8 день 234,3±15,776±8,224,3±4, Контроль 1-16 день 458±41,7147,2±15,945,1±15, Дезокси 1-16 день 637,3±44,8128,5±10,039,5±2,11310,030 Мизопростол 1-16 день 606,5±84,5122,0±16,032,6±3,71310,030,3 Контроль 19 день 653,3±75,3126,3±16,254,6±16, Дезокси 19 день 973,5±100,8123,0±12,021,0±4, Мизопростол 19 день 796,5±74,6118±20,021,9±1,

15 11- дезоксимизопростол - это перспективное соединение, которое в будущем может заменить такой дорогостоящий препарат как «Мизопростол » («Сайтотек»), что открывает реальную перспективу его применения в практической медицине, в частности в гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; для родовспоможения в качестве альтернативы хирургическому прерыванию беременности на различных сроках. 1515

16 Цикл работ по изучению фармакологических свойств 11-дезоксимизопростола отмечен золотой медалью («Innovations for investments to the future») на конкурсе работ Американо-Российского Делового Союза (ARBU ). 1616

17 II. Изучено новое комплексное соединение лаппаконитина с глицирризиновой кислотой в молярном соотношении 1:4 - доказана его высокая антиаритмическая активность и малая токсичность; - цикл работ по изучению нового лекарственного средства «Глиалин» (комплекс лаппаконитина с глицирризиновой кислотой в молярном соотношении 1:4) для лечения различных форм нарушения ритма сердца отмечен Золотой медалью («Innovations for investments to the future»). 17

18 Антиаритмическая активность глиалина в сравнении с аллапинином на аконитиновой модели аритмий у крыс СоединенияED 50, мг/кгLD 50, мг/кг Антиаритмический индекс (LD 50 / ED 50 ) Аллапинин0,306,0020,00 Глиалин (1:4)0,3348,0145,45 18

19 19 III. Детально изучена активность нового соединения 5-амино-экзо-3- азатрицикло [ ,6] декан-4-она (Р- 11) и выявлен его фармакологический спектр: -противоаритмическая активность -ноотропной активностью и противогипоксическим действием, сравнимая с действием эталонных препаратов пирацетама и фенотропила. - антиагрегационная активность, сравнимая с действием пирацетама

20 Влияние 5-амино-экзо-3-азатрицикло[ ,6 ]декан-4-она на течение аконитиновой аритмии у крыс (n=6) Группа Доза, мг/кг Антиаритмический эффект, % Латентный период, мин Продолжительность аритмии, мин Контроль --1,6 ± 0,07124,3 ± 1,12 Аллапинин 0,2533,33,0 ±0,08 * 57,0 ±1,83 * 0,3050,03,6 ± 0,10 * 51,5 ± 2,50 * 0,4066,64,8±0,05 * 39,0±2,03 * 0,5083,36,4±0,06 * 32,1±2,01 * Р-11 0,2550,02,2±0,05 * 49,2±1,16 * 0,3050,03,0±0,04 * ** 47,0±1,02 * 0,4066,64,0 ± 0,02 * 44,4 ± 1,31 * 0,5083,35,2 ± 0,06 * ** 32,1 ± 0,74 * ** Примечание: *p

21 Влияние 5-амино-экзо-3- азатрицикло[ ,6 ]декан-4-она на течение хлоридкальциевой аритмии у крыс (n=6). Группа Доза мг/кг % развития аритмии % развития фибрилляции % гибели Контроль-100 Аллапинин0,4066,6-- Р-11 0, ,3100 0, ,650 0,3583,333,316,6 0,4083,316,6- 21

22 Влияни е 5-амино-экзо-3-азатрицикло[ ,6 ] декан-4-она на процесс воспроизведения информации в тесте УРПИ (n=8) Группы Первый день эксперимента (обучение) Второй день эксперимента (воспроизведение) Латентный период (сек) Количество заходов Латентный период (сек) Кол-во крыс, не вошедших в темную камеру, % Контроль13,4 ± 2,941,9 ± 0,073,7 ± 1,830 Пирацетам, 400 мг/кг 17,1 ± 2,311,4 ± 0,1060,7 ± 4,2325 Р-11, 23 мг/кг 12,7 ± 1,091,9 ± 0,0868,3 ± 3,9863 *p

23 Антигипоксические свойства Р-11 при нормобарической гипоксии с ги п еркапнией Группа Время выживания в условиях гипоксии, мин Количество выживших, % Количество погибших, % Контроль64,7 ± 3,01298 Фенотропил66,1 ± 2, Пирацетам68,6 ± 4, Р ,8 ± 3,

24 Сравнительная характеристика максимальных амплитуд агрегации P-11 (агрегант - АДФ) при различных способах введения 24

25 За комплекс исследований по изучению механизма действия 5-амино- экзо-3-азатрицикло [ ,6] декан-4-она, опубликованных в статье журнала «Биоорганическая химия» в 2011 году, был присужден Диплом 2 степени. Авторы данной работы выдвинуты редколлегией журнала «Биоорганическая химия» на конкурс лучших статей, проводимый ежегодно МАИК «Наука/Интерпериодика» 25

26 IV. Проведен скрининг ноотропной активности производных цитизина и лигандов никотинового и ацетилхолинового рецепторов, синтезированных в лаборатории биоорганической химии зав. лаб., академик РАН Юнусов Марат Сабирович 26

27 СоединениеМ t b,% Класс опасности LD50, мг/кгED50*, мг/кг LD50/ED50 (терапевти ческий индекс**) 1Контроль Пирацетам 400 мг/кг 71, цитизин6,07 II -- 4А-3630,8--- 5А-5142,7--- 6А-6371,6 III --- 7И III И IV ,2454,5 9А А А II -- Мtb,%- мнестическая активность-%запоминания под влиянием изучаемых соединений Ноотропная активность соединений (доза 50 мкмоль/кг) и их острая токсичность 27

28 28 Итоги экспериментальной работы группы фармакологов и БГМИ и ИОХ УНЦ РАН гг. –руководитель. Профессор Д.Н. Лазарева: 1. Оксиметилурацил (Имурег) - иммуномодулятор, антиоксидант, внедренный в клиническую практику. 2. Масло калины – ранозаживляющее средство. 3. Доксилан, Бусульфамин, Метилан – противовоспалительные средства. 4. Эстуфалан, Клатрапростин – для синхронизации родов, внедренны в ветеринарию. 5. Сульфакрилат – клеевая композиция, внедрена в клиническую практику. С 1987 г и по настоящее время 1. Циклосилол – увеличивает рост шерсти, внедряется в ветеринарную практику дезоксимизопростол – противоязвенное, утеротоническое, абортивное, антиагрегационное средство. С 2012 года начнуться работы по проведению углубленного доклинического исследования. 3. Глиалин - антиаритмический комплекс лаппаконитина и глицирризиновой кислоты, разрабатывается его лекарственная форма для внедрения в кардиологию. 4. Комплекс аспирина и глицирризиновой кислоты- мощное противовоспалительное средство без гастротоксичности

29