Альдостерон и сердечно-сосудистые заболеванияАльдостерон и сердечно-сосудистые заболевания. - презентация

1 Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания

2 Глобальные проблемы патологии сердца Lancet. 1998;352: % случаев смерти в развивающихся странах приходится на ССЗ Первая причина смертности во всем мире Вторая причина смертности в развивающихся странах Непрерывный рост случаев нетрудоспособности

3 Кризис Здравоохранения: Госпитализации по поводу ХСН в течение 25 лет утроились NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; Госпитализации/100,000 населения Годы более 65 лет лет

4 Распространённость ХСН 19,0002.4Япония 18,0005.2Северная Америка 19,0005.6Страны СНГ 13,0001.3Восточная Европа 14,0005.3Западная Европа Частота (на млн населения) Абсолютное число (млн. пац.) Murray CJL, Lopez AD. Global health statistics: a compendium of incidence, prevalence and mortality estimates for over 200 conditions. Geneva: World Health Organization; 1996.

5 ХСН: Важнейшая проблема в США American Heart Association Heart and Stroke Statistical Update. Dallas: AHA; Распространённость:5 млн американцев Встречаемость: 550,000 новых случаев/год Заболеваемость: 978,000 случаев госпитализации среди пожилых; 6% всех случаев госпитализации Смертность : 285,000 случаев смерти в год; ВСС в 6-9 раз больше, чем в обычной популяции

6 Госпитализации: Большой Фактор стоимости ХСН в США 60.6% госпитализаций $23.1 млрд 38.6% Амб. наблюдение $14.7 млн. (3.4 посещений/год/пац) 0.7% трансплантации $270 млн Сумма = $38.1 млрд (5.4% всех затрат здравоохранения OConnell JB, Bristow MR. J Heart Lung Transplant. 1994;13:S107-S112.

7 Факторы, приводящие к госпитализации при ХСН неизвестные фибрилляция предсердий ОИМ стенокардия ХПН ОРВИ Не-ФП аритмии ятрогения отсутствие комплайнса АГТ %

8 ХСН : Определение и Ключевые вопросы ОПРЕДЕЛЕНИЕ Патофизиологическое состояние, при котором нарушение сердечной функции приводит к несоответствию между выбросом крови и потребностями метаболизма в тканях КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ Заболеваемость высока и продолжает расти Лечение пациентов с ХСН чрезвычайно дорого Диагноз ХСН субъективен и проблематичен

9 Adapted from: Eichhorn EJ, Bristow MR. Circulation. 1996;94: Патофизиология ХСН Гибель клеток Экспрессия мутантных генов Рост и ремоделирование Ишемия и дефицит энергии Активация РААС и цитокинов Повышение нагрузки Повреждение сердца Прямая токсичн ость АпоптозНекроз Уменьшение общей перфузии

10 Вне- Сердечные факторы Снижение ФВ Аритмия Смерть Насосная дисфункция Симптомы: Одышка Усталость Отёки ХСН Нейрогормональная стимуляция Эндотелиальная дисфункция Вазоконстрикция Задержка Na в почках Adapted from: Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335: Патогенез ХСН Ремоделирова ние ДЛЖ ИБС АГТ КМП Клапанная патология

11 Прогрессирование болезни сердца Adapted from: Levy et al. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4): ОИМ ДЛЖ Диастолическая дисфункция Систолическая дисфункция Прогрессирующая ХСН/ВСС Норма структуры и функции ЛЖ Субклиническая дисфункция ЛЖ Ремоделирование ЛЖ Клиническая ХСН ГодыГоды/месяцы ИБС АГТ КМП ППС

12 Роль ремоделирования сердца в ХСН Факторы риска РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ Микроскопически Макроскопически - некроз миоцитов- геометрия - депозиты коллагена- размер ЛЖ - периваскулярный фиброз- толщина стенки - апоптоз - увеличение плотности сплетения перимизия - эндомиокардиальное рубцевание - пролиферация фибробластов Дисфункция ЛЖ Систолическая Диастолическая Adapted from: Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.

13 Натрийуретические Пептиды и ХСН вырабатывается в предсердии Способствует вазодилатации Повышает Na-урез Накапливается при ХСН вырабатывается в желудочке Способствует вазодилатации Повышает Na-урез Накапливается при ХСН Способствует селективной вазодилатации артериол Ингибирует реабсорбцию Na+ в собирательных трубочках Блокирует выделение ренина и альдостерона Эндогенные пептиды, активируемые ответ на дилатацию предсердий и желудочков или повышение давления в их полостях Предсердный Натрий-ретический пептид (ANP) B-тип Натрий-ретический пептид (BNP)

14 Концентрация BNP и предсказание клинических событий Maisel, et al. Ann Emerg Med. (in press) BNP < 230 pg/mL BNP pg/mL BNP > 480 pg/mL Смерть или госпитализации по поводу ХСН (%) Дни

15 Общая частота выживаемости при ХСН Пациенты с дисфункцией ЛЖ стратифицированы по средней концентрации BNP в плазме Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96: BNP < 73 pg/mL BNP > 73 pg/mL Месяцы Общая выживаемость (%) P <

16 Концентрация BNP и проявления ХСН Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37: Концентрация BNP (pg/mL) 186 ± ± ± 266 слабые (n=27) средние (n=34) выраженные (n=36) Проявления ХСН

17 Альдостерон Симпатическая активация Стимуляция факторов роста NA + задержка H 2 O задержка K + экскреция Mg + экскреция Констрикция гладкой мускулатуры сосудов Ангиотензин превращающий фермент (AПФ) Ангиотензин II Печень секретирует Ангиотензиноген Почки секретируют ренин Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система (РААС) Ангиотензиноген Ангиотензин I Кора надпочечников секретирует альдостерон КровьРенин

18 Циклы обратной связи, управляющие секрецией Альдостерона K экскреция K Na реабсорбция Ренин Афферентная артериола Клубочек Эфферентная артериола Корковая собирательная тубула Объём Ангиотензиноген A-I АПФ A-II Short Loop Альдостерон Надпочечники _ _ _

19 ГипоК-емия ГипоMg-емия Аритмии ДЛЖ/миокардиал ьный фиброз Двойное вмешательство в РААС Повышение АЛЬДОСТЕРОНА Задержка ж-ти и отёки Заболеваемость Смертность Eplerenone блокада рецепторов Альдостерона Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II ХСН Ренин АПФ ИАПФ уменьшают уровень АТ-II ACTH Другие K + Na +

20 Пути РААС к клеточным рецепторам Альдостерон Ангиотензиноген Ангиотензин IАнгиотензин II CE Ренин Химаза Брадикинин неактивный K+K+ Na + ACTH Другие надпочечники сосуды сердце почки тубулы

21 Альдостерон Ангиотензиноген Ангиотензин IАнгиотензин II CE Ренин Химаза Брадикинин неактивный K+K+ Na + ACTH Другие = блокада рецепторов ангиотензина II = блокада рецепторов альдостерона надпочечники сосуды сердце почки тубулы Пути РААС к клеточным рецепторам

22 Скоординированное действие надпочечных стероидов Действие Срок Объём Сосудистый вклад АД Активация агрегации Поступление глюкозы Коллаген Альдостерон Синтез Часы Увеличение PAI-1 Без эффекта Повышение Кортизол Катаболизм Минуты-часы + Увеличение Увеличение + PAI-1 Увеличение Уменьшение

23 Альдостерон плазмы (ng/mL) Проксимальное напряжение артерии (mL/mmHg) r = P

24 Альдостерон влияет на барорефлекторный ответ Yee KM, Struthers AD. Clin Sci. 1998;95: Vehicle Aldosterone *P

25 Сосудистый ответ на Ацетилхолин и L-NMMA после терапии спиронолактоном ответы FBF на ацетилхолин и L-NMMA после placebo или терапии спиронолактоном. Средние значения + /- SEM. *P < 0.05, ** P < для различий между обработками. ** * * * Изменение % FBF Ацетилхолин (nmol/min) Исходно * L–NMMA (nmol/min) Исходно * Placebo Спиронолактон Farquharson CAJ, Struthers AD. Circulation. 2000;101: Изменение % FBF

26 Индекс массы ЛЖ (г/м 2 ) Альдостерон (нг/dL) r = P

27 Альдостерон блокирует поглощение миокардом норадреналина Barr et al. Am J Cardiol ;76:1259. Дипиридамол /г/ На вес тканиt 0 20,000 30,000 40,000 Контроль Альдостерон 16 нг/кг/мин P

28 Альдостерон коррелирует с повышением смертности при ХСН. Результаты исследования CONSENSUS За 6 месяцев Средний исходный уровень альдостерона (pmol/L) Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Circulation. 1990;82: ПогибшиеВыжившие P

29 Уровень Альдостерона от исходного Candesartan 4 mg Candesartan 8 mg Candesartan 16 mg Candesartan 4 mg + enalapril 20 mg Candesartan 8 mg + enalapril 20 mg Enalapril 20 mg pg/mL 17 недель 43 недели The Resolvd Pilot Study Investigators

30 Эффекты метопролола и Placebo на нейрогормональную активацию * * 34.3 Placebo Metoprolol NS Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Исходно 24 недели Исходно 24 недели *P

31 Альдостерон стимулирует миокардиальный фиброз Фиброз Фиброз Нет фиброза Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83: Односторонний стеноз почечной артерии Инфузия альдостерона альдостерона в однопочечную крысу Инфра-ренальныйаортальныйстеноз PlasmaHBPLVHFibrosis Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Да Нет HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ

32 Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз Инфузияальдостерона в однопочечную в однопочечнуюкрысу TreatmentHBPLVHFibrosis Контроль Да Нет Да Нет Спиронолактон Низкие дозы Спиронолактон высокие дозы Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83: Фиброз Без фиброза HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ

33 Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз и системную АГТ ALAL+SC САД САД (мм рт ст) ALAL+SC Миокардиальный фиброз CVF (%) *P

34 Объём быстрого наполнения ЛЖ (мл) Фиброз (%) Нормотензия Гипертензия без ДЛЖ Гипертензия с ДЛЖ r = P

35 Альдостерон коррелирует с ингибитором Активатора Плазминогена тип 1 (PAI-1) Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:

36 PAI-1: Фактор Риска Сердечно-Сосудистых Заболеваний Гипертензия (активирует РААС) Инсулин-резистентность/диабет Гиперлипидемия Постменопауза (относительный дефицит эстрогенов)

37 Плазминоген Плазмин Деградация фибрина Реконструкция ECM t-PA/u-PA Запуск миграции клеток PAI - 1 Система Активации Плазминогена Функциональные Роли

38 Кининоген Брадикинин Неактивные пептиды t-PA Калликреин РАСС регулирует сосудистый фибринолитический балланс VSMC Ангиотензиноген ANG I PAI-1 Ренин ANG II EC ANG IV Альдостерон Adapted from: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3: АПФ

39 Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Circulation. 2000;101: САД определяет уровень PAI-1 в плазме PAI-1 (ng/ml) Мужчины (P < 0.001) Женщины(P < 0.001) САД (мм рт ст)

40 Уровень PAI-1 – предиктор ОИМ Q1Q2Q3Q4 Относительный риск Thögersen AM, Jansson J-H, Boman K, et al. Circulation 1998;98:

41 Связь между синтезом PAI-1 и синдромом инсулинорезистентности Kohler HP, Grant PJ. N Engl J Med. 2000;342(24):

42 Роль Альдостерона в развитии ССЗ McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1: Протромботический эффект Потеря К и Mg Повреждение и воспаление сосуда Миокардиальный фиброз Центральные гипертензивные эффекты Эндотелиальная дисфункция Желудочковые аритмии Задержка Na Активация катехоламинов Эффекты Альдостерона Сердечно-сосудистые болезни

43 Роль Альдостерона в ХСН Альдостерон артериальное напряжение барорефлекторная функция норадреналин эндотелиальная функция PAI-1 K + Mg ++ фиброз норэпинефрин вариабельность сердечного ритма LV масса & фиброз Na + Отёк Ремоделирование Аритмия Ишемический эффект Прогрессирование ХСН Внезапная смерть

44 O Eplerenone Связь с минералокортикоидными рецепторами Частичное сродство с глюкокортикоидными рецепторами Ингибирование ферментов P450 в эндокринных органах Индукция ферментов P450 в печени Сложный метаболизм COOCH 3 Большая специфичность для минералкортикоидных рецепторов Меньшее количество прогестационных и анти-андрогенных эффектов Нет влияния на гидроксилазу P450 в эндокринных органах Минимальное увеличение P450 в печени Spironolactone Анти-Альдостероновые Факторы O O O SCOCH 3

45 Опорные пункты лечения ХСН Ингибиторы АПФ Блокаторы рецепторов Альдостерона Блокаторы рецептороа Ангиотензина (при толерантности к ИАПФ) Бета-блокаторы Диуретики Дигоксин Adapted from: ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.

46 Эффективность индивидуальной терапии в предотвращении клинических событий на основе принципов "доказательной медицины" DIG trial = 3 года -40 Дигоксин RALES trial = 2 года 57138Спиронолактон MERIT-HF = 1 год 3865Бета- блокаторы SOLVD = 3.5 лет 1399Ингибиторы АПФ Средняя продолжительность наблюдения Смерть Госпитали- зации Терапия Adapted from: Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22: События, предотвращённые за 1000 человек-часов

47 ИсследованиеИАПФ (%)RR (95% CI) Смертность CONSENSUS I SOLVD (лечение) SOLVD (проф-ка) ХСН ПИКС TRACE (trandolapril) 0.56 (0.34–0.91) 0.82 (0.70–0.97) 0.92 (0.79–1.08) 0.81 (0.68–0.97) 0.73 (0.60–0.89) SMILE (zofenopril) 0.75 (0.40–1.11) Сумма 0.78 (0.67–0.91) Контроль (%) Влияние ИАПФ на смертность пациентов с ХСН SAVE (captopril) AIRE (ramipril)

48 ИАПФ уменьшают смертность при выраженной ХСН Placebo Enalapril Общая вероятность смерти Месяцы Снижение риска = 31% P

49 ИАПФ + спиронолактон 25 мг/сут снижают риск смерти больше Месяцы Снижаение риска = 30% P

50 Влияние Бета-блокаторов на смертность пациентов с ХСН 34% (0.53–0.81) P= после откорректированного анализа MERIT-HF (metoprolol) 34% P< CIBIS-II (bisoprolol) 38% (18%-53%) P< US Carvedilol 35% COPERNICUS (carvedilol) 8.5% P=NS BEST (bucindolol) Исследования Общая смертность Риск госпитализации или смерти Общая смертность Конечные точки Снижение риска, % (95% CI) *Preliminary data from XXII Congress of the European Society of Cardiology

51 Фармакотерапия ХСН вследствие систолической дисфункции ЛЖ Для симптомов Для выживания Для симптомов при толерантности к ИАПФ или бета- блокаторам NYHAДиуретик Продолжить ИАПФ при I асимптомности. После ОИМ В-АБ NYHA+/- диуретик в зави- ИАПФ – первая линия ARB при толерантности к ИАПФ IIсимости от задержки терапии. В-АБ – при устойчивойили ИАПФ + ARB при толеран- жидкости симптоматике тности к бета-блокаторам NYHA+ диуретики + дигоксин ИАПФ или бета-блокатор ARB при толерантности к ИАПФ, IIIпри стойкой симт-ке; Применить спиронолактонили ИАПФ + ARB при толерант- + нитраты/гидралазин в случае улучшения ФК-IVности к В-АБ при толерантности в течение 6 мес NYHAдиуретики + дигоксин ИАПФ ARB при толерантности к ИАПФ, IV+ нитраты/гидралазин Бета-блокаторыили ИАПФ + ARB при толерант- + tвременная инотроп- Спиронолактонности к В-АБ ная поддержка Remme WJ, Swedberg K, et al. Eur Heart J. 2001;22: