BMJ Open 2012;2:e001592. doi:10.1136/bmjopen-2012-001592. - презентация

1 BMJ Open 2012;2:e doi: /bmjopen

2 Новые антикоагулянты и риск инфаркта миокарда - Mak K-H Применение ривароксабана ассоциировано со снижением риска инфаркта миокарда на 22% *Mak K-H. BMJ Open 2012;2:e doi: /bmjopen , оценка проведена по отношению к препаратам сравнения

3 Новые антикоагулянты и риск инфаркта миокарда BMJ Open 2012;2:e doi: /bmjopen Дабигатран ассоциирован со значимым повышением риска инфаркта миокарда на 30%

4 Исследование или подгруппа РивароксабанПрепарат сравнения Вес (%)ОР M-H, fixed, 95% ДИ ОР M-H, fixed, 95% ДИ Событи я Пациенто в Событи я Пациенто в ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012) 38410, (0.70–0.98) ATLAS ACS TIMI (0.51–1.11) RECORD 1 (2008) (0.39–3.50) RECORD 2 (2008) (0.30–5.98) RECORD 3 (2008) (0.05–5.60) RECORD 4 (2009) (0.02–1.69) ROCKET AF (0.61–1.04) Всего (95% CI)25,91219, (0.71–0.93) Всего пациентов Общий эффект лечения: p=0.002 Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения Ривароксабан лучше Лучше контроль Результаты: Частота ИМ в конце периода наблюдения ( первичная конечная точка ) Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад] Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012

5 Исследование или подгруппа РивароксабанПрепарат сравнения Вес (%)ОР M-H, fixed, 95% ДИ ОР M-H, fixed, 95% ДИ События Пациенто в События Пациенто в ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012) 22610, (0.64–0.97) RECORD 1 (2008) (0.31–29.09) RECORD 2 (2008) (0.24–104.51) RECORD 3 (2008) (0.01–8.31) RECORD 4 (2009) (0.11–3.94) ROCKET AF (0.71–1.08) Всего (95% CI)23,58118, (0.73–0.97) Всего событий Общий эффект лечения: p= Лучше ривароксабанЛучше контроль Результат: Сердечно-сосудистая смертность снижается на 16% Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад] Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012

6 Ривароксабан снижает риск СС смерти на 16% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад] Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012 Заключение: Ривароксабан может быть предпочтительным вариантом для пациентов с высоким риском острого коронарного события

7 Сравнение дабигатрана с препаратом контроля на частоту инфаркта миокарда 48% повышения риска инфаркта миокарда при применение дабигатрана по сравнению с контролем (p = 0.005) Ilke Sipahi - Dabigatrans Real-World Data About Risk of Myocardial Infarction and Gastrointestinal Bleeding Contradicts With Randomized TrialsJACC Vol. 62, No. 10, 2013 September 3, 2013:940–8

8 Сравнение дабигатрана с препаратом контроля на частоту инфаркта миокарда Исключение из мета-анализа данных исследования RE-LY не меняет статистически значимое повышение частоты инфарктов миокарда* *Ilke Sipahi - Dabigatrans Real-World Data About Risk of Myocardial Infarction and Gastrointestinal Bleeding Contradicts With Randomized TrialsJACC Vol. 62, No. 10, 2013 September 3, 2013:940–8

9 Обзор результатов 10 РКИ с участием пациентов, прошедших терапию дабигатраном. Общее количестве зарегистрированных ИМ 292 случая – абсолютный риск 1.23% Риск возникновения при приеме дабигатрана был повышен на 32% в сравнении с контролем. Среди пациентов, принимавших дабигатран в дозе 150 мг, риск для ИМ был значимо повышен уже на 41–45%. Однако у тех, кто принимал этот препарат в дозе 110 мг, риск ИМ был повышен статистически не значимо (р=0,057). При рассмотрении только тех РКИ, в которых безопасность дабигатрана сравнивалась с варфарином, обнаруженное повышение риска ИМ составило 38%, а в сравнении только с плацебо 70% Влияние дабигатрана на риск инфаркта миокарда и других заболевания сердца: Систематический обзор и обновление мета- анализа РКИ Jean-Michel Dogne Jonathan Douxfils Jean-Michel Dogne Jonathan Douxfils - Effect of dabigatran etexilate on the risk of myocardial infarction and other cardiac events July 1, Amsterdam, the Netherlands. Oral communication 2.4.

10 Протеин С – естественный антикоагулянт, участвующий в системе отрицательной обратной связи, активируемой после образования тромбина

11 Некрозы кожи и гангрена конечностей при терапии варфарином

12 Антикоагулянты способны обладать прокоагулянтным эффектом, по аналогии с антиаритмическими препаратами, который могут обладать проаритмогенным эффектом. Одним из редких, но тяжелых осложнений терапии варфарином являются некрозы кожи, и гангрена конечности, вызванные дисбалансом между свертывающими и противосвертывающими факторами, синтез которых угнетает варфарин.

13 Антикоагулянтный эффект варфарина достигается путем блокирования активации факторов свертывания крови VII, IX, X и II. Тем не менее, варфарин также одновременно оказывает прокоагулянтный эффект, вызванный блокировкой активации двух эндогенных антикоагулянтов, протеина С и протеина S. Протеин С имеет короткий период полураспада, поэтому его концентрация быстро снижается после начала терапии варфарином. Поскольку оба белка C и S являются естественными антикоагулянтами, быстрое истощение этих белков приводит к кратковременной гиперкоагуляции в первые два дня терапии варфарином. Использование высоких нагрузочных доз может усиливать это явление * *

14 В исследованиях in-vitro показано, что прямые ингибиторы тромбина, в отличии от прямых ингибиторов Ха фактора, могут вызывать парадоксальное свертывания крови, обусловленное главным образом предотвращением активации протеина С, которая в норме индуцируется тромбином.* Низкая концентрация ингибитора тромбина в плазме не всегда достаточна для ингибирования свободного тромбина, который является активатором нескольких факторов свертывания, но ее достаточно для ингибирования тромбина, связанного с тромбомодулином, что смещает баланс системы свертывания в сторону гиперкоагуляции, вследствие невозможности активации протеина С *Furugohri, Sugiyama at all - Antithrombin-independent thrombin inhibitors - Thromb Haemost 2011; 106: 1076–1083

15

16 Кроме того, при длительном применении прямых оральных ингибиторов тромбина возрастает уровень маркеров воспаления. 1 В исследовании PETRO у пациентов с фибрилляцией предсердий (п = 502), не получавших аспирин и лечившихся дабигатраном или варфарином, увеличение уровня 11-де- гидротромбоксанаB 2 в моче отмечено только в группе дабигатрана. 2 1, Christersson et al. Treatment with an oral direct thrombin inhibitor decreases platelet activity but increases markers of inflammation in patients with myocardial infarction. J Intern Med 2011;270:215– Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with and without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007;100:1419–26

17 17 Ramin Artang - Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on Risk of Myocardial Infarctionhttp://dx.doi.org/ /j.amjcard September 2013 Повышение частоты инфаркта миокарда является класс-эффектом прямых ингибиторов тромбина Мета-анализ исследований прямых ингибиторов тромбина Ramin Artang 25 сентября 2013

18 Сравнение между варфарином и другими антитромботическими препаратами 18 Ramin Artang - Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on Risk of Myocardial Infarctionhttp://dx.doi.org/ /j.amjcard September 2013 Повышение частоты инфарктов миокарда на прямых ингибиторах тромбина нельзя объяснить лучшим защитным действием варфарина