-Адреноблокаторы в лечении сердечно- сосудистых заболеваний Д.В.Преображенский Москва=весенний цикл-2010. - презентация

1 -Адреноблокаторы в лечении сердечно- сосудистых заболеваний Д.В.Преображенский Москва=весенний цикл-2010

2 -Адреноблокаторы -- неоднородная группа лекарственных препаратов, единственным общим свойством которой является конкурентный антагонизм в отношении 1-адренорецепторов

3 -Адреноблокаторы -Адреноблокаторы различаются друг от друга способностью блокировать другие адренергические рецепторы ( 2-, 1-, 2- и др.), а также другими дополнительными свойствами (ВСА, обратный агонизм, липофильность, мембраностабилизирующее действие и т. д.). Различают три типа -адренорецепторов ( 1-, 2-, 3-) и два типа -адренорецепторов ( 1-, 2-)

4 Эффекты блокады 1-адренорецепторов (1/5) Уменьшение частоты и силы сокращений сердца Уменьшение сердечного выброса, уменьшение потребности миокарда в О2; снижение АД; удлинение диастолы, а значит, времени перфузии миокарда Уменьшение скорости расслабления ЛЖ в диастолу - нарушение диастолической функции ЛЖ, которое частично компенсируется удлинением диастолы за счет уменьшения ЧСС

5 Эффекты блокады 1-адренорецепторов (2/5) Замедление АВ-проводимости-- удлинение интервала PQ (отрицательное дромотропное действие, полезное при тахиаритмиях) Снижение возбудимости миокарда желудочков-- антиаритмическое действие (отрицательное батмотропное действие, полезное при желудочковых тахиаритмиях и для профилактики внезапной смерти)

6 Эффекты блокады 1-адренорецепторов (3/5) Удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий-- профилактика мерцания предсердий Уменьшение секреции ренина -- торможение активности ренин- ангиотензиновой системы, что полезно при ХСН, реноваскулярной АГ и высокорениновой форме ГБ (1520%)

7 Эффекты блокады 1-адренорецепторов (4/5) Увеличение синтеза и высвобождения простациклина -- вазодилатация, уменьшение агрегации тромбоцитов Уменьшение высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (ТАП 1 типа) -- усиление фибринолитической активности крови

8 Эффекты блокады 1-адренорецепторов (5/5) Торможение активности липопротеид- липазы ( 1+ 2) -- уменьшение расщепления триглицеридов до свободных жирных кислот; повышение уровней триглицеридов (более безопасны 1-селективные препараты и особенно небиволол, а также карведилол) Торможение апоптоза -- в частности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (спасение ишемизированных кардиомиоцитов периинфарктной зоне от гибели)

9 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (1/6) Бронхоконстрикция (бронхоспазм) Вазоконстрикция, -- в том числе коронарная, почечная и печеночная ( 1+ 2) (повышение ОПСС, уменьшение коронарного, почечного и печеночного кровотока)

10 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (2/6) Ухудшение настроения (депрессия), сонливость, бессонница, ночные кошмары, галлюцинации Уменьшение входа калия и магния внутрь гепатоцитов, эритроцитов и т. д. -- предотвращение гипокалиемии Антифибрилляторное действие ( 1+ 2)-- профилактика внезапной сердечной смерти

11 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (3/6) Торможение гликогенолиза и глюконеогенеза -- уменьшение высвобождения глюкозы из печени в кровь в условиях повышенной секреции адреналина в ответ на гипогликемию Усиление гипогликемии при физической нагрузке или после назначения сахароснижающих препаратов Уменьшение секреции инсулина, а также глюкагона и соматостатина

12 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (4/6) Повышение тонуса физиологических сфинктеров; усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта ( 1+ 2) Усиление сократимости матки во время беременности-- отдавать предпочтение 1- блокаторам Торможение остеопороза (и уменьшение риска переломов) в результате торможения активности остеокластов (паратгормон?)

13 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (5/6) Уменьшение высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов Уменьшение высвобождения тканевого активатора плазминогена (ТАП)-- ослабление фибринолитической активности крови

14 Эффекты блокады 2-адренорецепторов (6/6) Торможение мелких сокращений скелетных мышц (тремора) Стимуляция апоптоза -- в том числе кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов; регрессия гипертрофии миокарда и мышечного слоя сосудистой стенки

15 Эффекты блокады 3-рецепторов (1/5) Небиволол – суперселективный блокатор 1-рецепторов и стимулятор 3- рецепторов Торможение липолиза и термогенеза в коричневой жировой ткани - увеличение веса тела, развитие ожирения, инсулинорезистентность

16 Эффекты блокады 3-рецепторов (2/5) Торможение активности NO-синтетазы в эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах и уменьшение образования оксида азота Ослабление эндотелий-зависимой вазодилатации, вызванной оксидом азота Повышение тонуса сфинктеров ж/тракта, мочевыводящих путей, усиление сокращений желчного пузыря и миометрия при беременности

17 Эффекты блокады 3-рецепторов (3/5) Ослабление других эффектов оксида азота (антиагрегантного, антипролиферативного, антиоксидантного и др.) Торможение опосредованной цГМФ вазодилатации, в том числе в кавернозной ткани полового члена (эректильная дисфункция)

18 Эффекты блокады 3-рецепторов (4/5) Upregulation of 1-адренорецепторов - хроническая блокада 3-адрено- рецепторов приводит к нормализации активности 1-адренорецепторов, которая снижена у больных с ХСН Увеличение силы сокращений миокарда ЛЖ и скорости его расслабления (положительное инотропное и люзитропное действие)

19 Тератогенность и фертильность β- адреноблокаторов (1/2) Небиволол (нет данных о кардиопротективном действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор и одновременно агонист (стимулятор) β3- адренорецепторов, которые опосредуют высвобождение оксида азота По данным 2х-летнего исследования, у мышей небиволол в высоких дозах значительно увеличивает частоту гиперплазии и аденом тестикулярных клеток Лейдига У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез, причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей – частично обратим

20 Тератогенность и фертильность β- адреноблокаторов (2/2) Небиволол (нет данных о кардиопротективном действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор и одновременно агонист (стимулятор) β3- адренорецепторов, которые опосредуют высвобождение оксида азота У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез, причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей – частично обратим У беременных крыс небиволол уменьшает вес щенков, удлиняет беременность и увеличивает смертность плода

21 Образование оксида азота Кроме небиволола, некоторые другие -адреноблокаторы увеличивают образование оксида азота. В частности, карведилол, картеолол, нипрадилол, целипролол

22 Packer. Progr Cardiovasc Dis. 1998;39(suppl I): Активность САС Активность САС Прогрессирование ХСН симпатической активности сердца симпатической активности сердца рецепторы рецепторы рецепторы Вазоконстрикция Задержка натрия Токсическое влияние на миокард Увеличение риска аритмий симпатической активности симпатической активностипочек + периферических сосудов Активация РАС Последствия активации САС при ХСН карведилол

23 Эффекты блокады 1-рецепторов (1/1) Блокада 1-адренорецепторов вазодилатация системных, почечных и мозговых артерий; уменьшение ОПСС (а значит, уменьшение посленагрузки на ЛЖ) предотвращение вазоконстрикции в условиях стресса и во время курения уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение гликогенолиза в печени (уменьшение гликемии) улучшение липидного состава крови

24 -адреноблокаторы можно классифицировать в зависимости от селективности в отношении -адренорецепторов, а также от наличия или отсутствия ВСА и -блокирующей активности (1/2) Различают БАБ: 1-селективные (кардиоселективные) ± ВСА 1+ 2-селективные (неселективные) (надолол) ± ВСА селективные (пропранолол, пиндолол, бупранолол)

25 -адреноблокаторы можно классифицировать в зависимости от селективности в отношении -адренорецепторов, а также от наличия или отсутствия ВСА и -блокирующей активности (2/2) Различают БАБ : + -адреноблокаторы (карведилол, лабетолол, целипролол) ± ВСА 2-селективные (ICI ) 3-селективные (L ) 1-селективные блокаторы+ 3- агонисты (небиволол)

26 Классификация -адреноблокаторов-1 Неселективные Неселективные ( 1+ 2-селективные) БАБ (а) без ВСА: пропранолол, карведилол, надолол, соталол, тимолол и др. (б) с ВСА: альпренолол, буциндолол, окспренолол, пиндолол и др. Кардиоселективные Кардиоселективные ( 1-селективные) БАБ (а) без ВСА: атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, эсмолол и др. (б) с ВСА: ацебутолол, талинолол, целипролол и др.

27 Классификация -адреноблокаторов-2 БАБ без вазодилатирующих свойств неселективные: пропранолол, окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол и др. 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (+1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (ВСА, +2),

28 Классификация -адреноблокаторов-3 Гидрофильные БАБ (не оказывают кардиопротективного действия): Атенолол (тенолол) Буциндолол (отозван с рынка) Надолол (коргард) Соталол (соталекс, сотагексал) Целипролол (целипрол)

29 Классификация -адреноблокаторов-4 Липофильные БАБ (оказывают кардиопротективное действие, если не имеют ВСА): -- Неселективные: карведилол (дилатренд, акридилол), пропранолол, тимолол и др селективные: Бетаксолол (локрен)? Бисопролол (конкор, бисогамма, коронал) Метопролол (беталок, эгилок, метокард) ?Небиволол (небилет)

30 Классификация -адреноблокаторов-5 БАБ без вазодилатирующих свойств пропранолол тимолол неселективные: пропранолол (?), окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол (?) и др. бетаксололбисопролол метопрололэсмолол 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?, +1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. небиволол 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (+2, ВСА)

31 ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (2/6)

32 ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (3/6)

33 Снижение риска ВС при лечении - блокаторами после инфаркта миокарда (4/6)

34 БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью при разных заболеваниях сердца (заключение) Ацебутолол (сектраль) Бисопролол (конкор), бисогамма) Карведилол (акридилол, дилатренд) Метопролола тартрат (беталок, метокард, эгилок) Метопролол-CR/XL (беталок-ЗОК, ЭМЗОК) Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин) Тимолол Нет данных: бетаксолол, небиволол Неэффективны: атенолол (гидрофильность); буциндолол (гидрофильность + ВСА); пиндолол (ВСА)

35 Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (1/3)

36 Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (2/3)

37 Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (3/3)

38 Классификация -адреноблокаторов-5 БАБ без вазодилатирующих свойств пропранолол тимолол неселективные: пропранолол (?), окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол (?) и др. бетаксололбисопролол метопрололэсмолол 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?, +1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. небиволол 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (+2, ВСА)

39 БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью При гипертонической болезни: (?) ацебутолол Метопролол-тартрат метопролол-CR/XL (?) бисопролол (?) карведилол (?) небиволол Неэффективны: атенолол (гидрофильность) окспренолол (ВСА) пиндолол (ВСА) пропранолол (неселективность)

40 Влияние -адреноблокаторов на показатели центральной гемодинамики -блокатор ЧССОПССФВ ЛЖНУП-В Пропранолол / Атенолол / ?? Метопролол / / Карведилол / /

41 Влияние -адреноблокаторов на липидный состав крови -блокатор ТГХС ЛПВПОбщий ХС Пропранолол Атенолол Метопролол Карведилол ///

42 (мужчин-3555; женщин-6088). Мониторинг АД Распространенность диабета у больных АГ в зависимости от возраста

43 Риск развития сахарного диабета 2 типа в зависимости от типа антигипертензивной терапии ПрепаратыОтносительный риск Без препаратов1,00 Тиазидные диуретики0,910,731,13 -Адреноблокаторы 1,281,041,57* Ингибиторы АПФ0,980,721,34 Антагонисты кальция1,170,831,66

44 Эффекты -адреноблокаторов при сахарном диабете Препарат Чувствительность тканей к инсулину HbA1c,% (гликозилированный гемоглобин) Атенолол Метопролол Бисопролол Небиволол Карведилол

45 Результаты исследования GEMINI Изменение HbA1c p

46 Результаты исследования GEMINI Изменение резистентности к инсулину (HOMA-IR) p=0,004p=0,48 p

47 Динамика биохимических параметров до и после лечения карведилолом (Акридилолом ® ) Р< 0,001 КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 8, 2008

48 Эффекты -адреноблокаторов при сахарном диабете Препарататенололбисопролол карведилол метопролол небилет СКФ (скорость клубочковой фильтрации) нет данных МАУ (микроальбу минурия)

49 Протеинурия – независимый фактор риска смерти больных сахарным диабетом 2 типа Продолжительность наблюдения, годы 1,01,0 0,90,9 0,80,8 0,70,7 0,60,6 0,50, Выживаемость Нормоальбуминурия (n=191) Микроальбуминурия (n=86) Макроальбуминурия (n=51) Gall M.A., et al. Diabetes 1995;44:1303–1309. P

50 Результаты исследования GEMINI Частота новых случаев микроальбуминурии p=0,03 ОШ=0,53 при 95% ДИ от 0,30 до 0,93; p=0,03 Bakris G.L., et al. Hypertension 2005;46:

51 GEMINI - Сравнение АГ эффективности карведилола и метопролола у больных АГ и СД 2 типа Карведилол Метопролол 35 мг/сут 256 мг/сут n=737 n=486 Bakris G et al. Hypertens 2005

52 Области клинического применения -адреноблокаторов (1/6) Ишемическая болезнь сердца: Стабильная стенокардия напряжения Нестабильная стенокардия Безболевая ишемия миокарда Ишемическая кардиомиопатия (?гибернирующий миокард)

53 Области клинического применения -адреноблокаторов (2/6) Ишемическая болезнь сердца: Острый инфаркт миокарда Постинфарктный кардиосклероз Снижение риска после инвазивных вмешательств Профилактика внезапной коронарной смерти

54 Области клинического применения -адреноблокаторов (3/6) Гипертоническая болезнь и другие артериальные гипертензии -Адреноблокаторы – один из пяти основных классов антигипертензивных препаратов; предпочтение липофильным препаратам с кардиоселективностью (бисопролол, метопролол, небиволол) или - адреноблокадой (карведилол). Неселективные - адреноблокаторы (пропранолол и др.) не подходят, так как повышают ОПСС, а гидрофильные препараты не оказывают кардиопротективного действия

55 Области клинического применения -адреноблокаторов (4/6) Нарушения ритма сердца: Желудочковые аритмии (при ИБС, ГКМП, ПМК, синдроме удлиненного интервала Q–T) Мерцание и трепетание предсердий (кардиоверсия, контроль ЧСС, профилактика рецидивов) Профилактика внезапной сердечной смерти АВ-узловая реципрокная тахикардия

56 Области клинического применения -адреноблокаторов (5/6) Хроническая сердечная недостаточность при систолической дисфункции ЛЖ (пять препаратов) при сохраненной систолической функции ЛЖ (любые липофильные препараты без ВСА) Другие заболевания или синдромы: Гипертрофическая кардиомиопатия (пропранолол) Аневризма аорты (в том числе расслаивающая)

57 Области клинического применения -адреноблокаторов (6/6) Другие заболевания или синдромы: Цирроз печени, гипертиреоз, синдром ортостатической гипотонии с тахикардией (неселективные -адреноблокаторы, гидрофильные при болезнях печени и гипертиреозе?) Гиперпаратиреоз, открытоугольная глаукома (тимолол, бетаксолол), отмена алкоголя (delirium tremens), мигрень (неселективные), тетрада Фалло, мышечные мостики (над коронарными артериями), эссенциальный тремор (неселективные)

58 БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью (заключение) -Адреноблокатор ГБПосле ИМХСН Ацебутолол 0 Бисопролол 00 Карведилол + Метопролол ? Метопролол-CR/XR ? 0 Небиволол 00 ? Пропранолол 0 Тимолол 0 0

59 Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и пропранололом (MRC, 1985) (1/2)

60 Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и пропранололом (MRC, 1985) (2/2)

61 Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (1/4)

62 Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (2/4)

63 Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (3/4)

64 Смертность от рака при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1991) (4/4)

65 Смертность при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и -адреноблокаторами (HAPPHY, 1989)

66 Смертность при лечении больных ГБ метопрололом и тиазидными диуретиками (MAPHY, )

67 -адреноблокаторы и сердечно- сосудистые осложнения при ГБ (в исследовании TOMHS, 1993)

68 Влияние диуретиков и -блокаторов на исходы ГБ (B. Psaty et al., 1999)

69 ОР исходов при лечении диуретиками и -блокаторами у пожилых больных ГБ (F. Messerli, 1998)

70 Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов (VACS)

71 Влияние антигипертензивных препаратов на массу миокарда ЛЖ (VACS)

72 ОР неблагоприятных исходов при лечении АГ атенололом (B. Carlberg et al.,2004)

73 -Адреноблокаторы при лечении артериальной гипертензии (1/2)

74 -Адреноблокаторы при лечении артериальной гипертензии (2/2)

75 Профилактическая эффективность лекарственных средств после ИМ (1/6)

76 ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (2/6)

77 ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (3/6)

78 Сравнительная эффективность антиангинальных средств при хронической ИБС

79 Место -адреноблокаторов в лечении хронической ИБС (1/5)

80 - Место -адреноблокаторов в лечении хронической ИБС (2/5)

81 -Адреноблокаторы при хронической ИБС (3/5)

82 -Адреноблокаторы при хронической ИБС (4/5)

83 -Адреноблокаторы при хронической ИБС (5/5)

84 Побочные эффекты -адреноблокаторов (1/7)

85 Побочные эффекты -адреноблокаторов (2/7)

86 Побочные эффекты -адреноблокаторов (3/7)

87 Побочные эффекты -адреноблокаторов (4/7)

88 Побочные эффекты -адреноблокаторов (5/7)

89 Побочные эффекты -адреноблокаторов (6/7)

90 Побочные эффекты -адреноблокаторов (7/7)