Взаимозаменяемость и проект исследований Ян Велинк Доктор наук Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года Всемирная организация. - презентация

1 Взаимозаменяемость и проект исследований Ян Велинк Доктор наук Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года Всемирная организация здравоохранения

2 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |2 | Указания и руководства * Примечание для заявителей относительно выбора препарата сравнения для проекта по преквалификации * Руководство по генерикам - Приложение 7 (многоисточниковые (генерики) лекарственные средства: руководства по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости) - Приложение 11 (Руководство по выбору препарата сравнения для оценки эквивалентности взаимозаменяемых многоисточниковых лекарственных средств (генериков)

3 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |3 | Документы, содержащие указания Экспертный комитет ВОЗ по требованиям к фармпрепаратам 40-й отчет Пособие по надлежащей клинической практике (GCP)

4 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |4 | Документы, содержащие указания Европа: - Примечание к руководству по исследованиям биодоступности и биоэквивалентности - Примечание к руководству по пероральным и трансдермальным лекарственным формам измененного высвобождения : раздел II. - Документы с вопросами и ответами ……… ………

5 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |5 | Биоэквивалентность Биоэквивалентность: Два лекарственных средства – биоэквиваленты, если они являются фармацевтически эквивалентыми или альтернативными, и если их биодоступности (скорость и степень) после введения в одной и той же молярной дозе совпадают с такой степенью, что их воздействие как по эффективности, так и по безопасности, в принципе не будет отличаться

6 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |6 | Биоэквивалентность КонтрольныйАнализируемый Фармацевтически эквивалентные препараты Возможные отличия Размер частиц препарата, Вспомогательные вещества Технологический процесс Оборудование Место производства Объем серии…. Задокументированная биоэквивалентность = Терапевтическая эквивалентность

7 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |7 | Биоэквивалентность Само понятие взаимозаменяемости уже содержит эквивалентность лекарственной формы вместе с показаниями и инструкцией к применению. Терапевтическую эквивалентность многоисточникового препарата можно гарантировать, когда этот многоисточниковый препарат является как фармацевтически эквивалентным/альтернативным, так и биоэквивалентным.

8 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |8 | Биоэквивалентность Фармацевтический эквивалент не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность: - разные вспомогательные вещества - разный технологический процесс - прочие отличия результат работы препарата?

9 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October |9 | Биоэквивалентность Терапевтическая эквивалентность необязательно предполагает биоэквивалентность: - чувствительность - разные рецептуры (немедленное высвобождение/высвобождение с задержкой) - разные активные вещества эквивалентность?

10 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность критерии приемлемости: сравнительная скорость и степень всасывания фармацевтическая эквивалентность метод: в принципе сравнительная фармакокинетика (площадь под фармакокинетической кривой AUC, максимальная концентрация вещества в плазме C max )

11 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность Как правило, БД и БЭ требуются для утверждения как оригинальных лекарственных средств, так и (многоисточниковых) препаратов-генериков. БЭ, которая основывается на определении в плазме Cmax и AUC, получила наибольшее распространение и стала наиболее успешным биомаркером безопасности и эффективности лекарственного средства. Биоэквивалентные препараты можно взаимозаменять без всяких корректировок дозы либо безо всякого дополнительного терапевтического мониторинга.

12 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность Исследования по биоэквивалентности необходимы для : Пероральных препаратов немедленного высвобождения Пероральных препаратов измененного высвобождения Препаратов с фиксированной комбинацией доз, имеющих системное всасывание, где как минимум один АФИ требует исследования ин виво Трансдермальных препаратов системного действия Препаратов для ингаляций

13 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность Случаи, в которых достаточно иметь фармацевтическую эквивалентность: Водные растворы –Внутривенные растворы –Внутримышечные, подкожные растворы –Пероральные растворы –Растворы для закапывания в глаза или уши Порошки для разведения в растворы Газы

14 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Исследования исследования фармакодинамики клинические исследования методы ин витро Разные подходы в установлении эквивалентности ТОЛЬКО В ИСКЛЮЧИТЕЛЬНОМ СЛУЧАЕ!!

15 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | ПРОЕКТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ОПЫТОВ Учебник по реализации научных проектов А о чем спросит жюри? С чего начать? Меры по контролю и переменные величины? Что подойдет, чтобы из него получилось то, что мне надо? А как насчет темы? А что с категорией? А что вообще происходит на доске?

16 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность Существенные параметры ФК Площадь под фармакокинетической кривой AUC: площадь под кривой с концентрацией-временем измерить степень всасывания Максимальная концентрация вещества в плазме Cmax: наблюдаемая макс. концентрация измерить скорость всасывания Максимальное время tmax: время наблюдения Cmax измерить скорость всасывания

17 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Характеристики концентрации плазмы во временной динамике C max T max AUC time Площадь под фармакокинетической кривой Максимальная концентрация вещества в плазме Максимальные показания времени

18 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – единичная доза минимизировать вариабельность, неприсущую рецептурам Первоначальные рассуждения на тему построения проекта : цель: сравнить результаты работы по 2 рецептурам минимизировать предвзятость

19 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – единичная доза единичная доза, два периода, перекрестный Проект исследований золотого стандарта: контрольный (препарат сравнения)/ анализируемый (генерик) здоровые добровольцы

20 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – единичная доза Единичная доза, перекрестный в двух периодах : Испытуемые получают в Периоде I и II Анализируемый/Контрольный препарат Испытуемые Здоровые добровольцы –рандомизация –критерии включения/исключения –количество испытуемых

21 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – вариабельность Количество испытуемых: вариабельность!! Контролируемые изменения: - эффект передачи (использование других лекарств и т.д.) - временные факторы (время забора проб и т.д.) - физиологические факторы (опорожнение кишечника, т.д.) Изменения, которых не избежать: - отличия в испытуемых (внутренняя и внешняя вариабельность) - отличия в рецептурах - случайная погрешность

22 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – натощак/на сытый желудок Введение анализируемого/контрольного препарата: Как правило натощак –натощак с вечера –введение лекарственного средства примерно 240 мл воды Краткая характеристика лекарственного средства !!!!! –с или без еды –причина: фармакокинетика побочные явления

23 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Отбор проб Количество проб. Пробы из крови: Время отбора проб (экстраполяция AUC макс. 20%). Достаточно длительный этап вымывания. Время отбора проб (Cmax!). Информация о лекарственной субстанции

24 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – многократная доза Больше клинического соответствия? Многократная доза: Меньше чувствительности к отличиям в рецептурах! время

25 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – многократная доза Исследования многократной дозы в случае с … Препарат слишком сильный /токсичный для здоровых добровольцев –пациентов/ непрерывное лечение Рецептуры длительного/измененного высвобождения – накопление / неожиданное поведение Не-линейная ФК в спокойном состоянии Чувствительность аналитических количественных определений

26 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – параллельный проект Предпочтителен перекрестный проект: - сопоставления внутри испытуемых - меньшая вариабельность - надо меньше испытуемых Перекрестный: Параллельный: R R T

27 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – параллельный проект Параллельный проект может оказаться полезен: Препарат с очень длительным периодом полувыведения –Перекрестный проект не подходит –из практических соображений Количество испытуемых Рассуждения на тему параллельного проекта : Сбор адекватных проб –Полное всасывание –В общем хватит и 72 часов время концентрация

28 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – воспроизводимость и не вопроизводимость невоспроизводимые Стандартный подход к исследованию по БЭ: средняя биоэквивалентность единичное введение анализируемый и контрольный Время после дозы (часы) Концентрация лекарственного средства Препарат А Препарат В

29 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – воспроизводимость и не вопроизводимость Контрольный или/и анализируемый введенные дважды Повторные опыты (ККАА или ККА или ААК): Испытуемые X взаимодействие рецептуры Вариабельность внутри испытуемых средняя биоэквивалентность/ индивидуальная биоэквивалентность ПЕРИОДПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ

30 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – проект повторного опыта Научные преимущества: Сравнение отличий по анализируемому и контрольному внутри испытуемых Указать, наблюдается больше или меньше отличий в анализируемом препарате внутри испытуемых Больше данных (результат работы/взаимодействие испытуемый*рецептура) Сокращение числа испытуемых

31 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность – проект повторного опыта Недостатки: Добровольцы с большей готовностью участвовать Большее число введений на одного испытуемого Дороже по деньгам

32 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Биоэквивалентность Исследования единичной дозы. Большинство исследований по БЭ, которые подаются, это: Перекрестного проекта. Не воспроизводимые. В условиях натощак. зависит от лекарственной субстанции!

33 Training workshop: Training of BE assessors, Kiev, October | Конец