Скачать презентацию
Идет загрузка презентации. Пожалуйста, подождите
Презентация была опубликована 10 лет назад пользователемНиколай Бабаков
1 Учреждение российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН Введение в мета-анализ А.В. Рубанович Копию презентации можно скачать на сайте ИОГен:
2 Мета-анализ: количественное «исследование исследований» Мета-анализ придумали (точнее переоткрыли) врачи! Клинические испытания метода или препарата Много противоречивых публикаций; эффекты, как правило, статистически незначимы типичная ситуация: Много больниц, но в каждом исследовании мало больных Smith, 1981 Hunter, 1982 Schmidt, 1982 Jackson, 1982 Rosenthal, 1984 p=0.04 p=0.07 p=0.20 Обратный эффект Обратный эффект p=0.12 p=0.09 p=0.05 Как подсчитать баланс значимых и незначимых эффектов? Что можно сказать о значимости и средней величине эффекта? Gene Glass, 1976
3 Так или иначе, для оценки «среднего эффекта» необходимо объединить выборки из различных исследований При объединение гетерогенных выборок возможно все! Эффект может: Появиться Исчезнуть Приобрести противоположное направление! Чем чревато объединение выборок? Осторожно, страты! 10% SNP «ассоциированы» с цветом кожи, т.е. с расовой принадлежностью Парадокс Симпсона
4 Парадокс Симпсона (1951) 5 мальчиков 5 девочек МехматПоступили 3 из 4 (75%)Поступили 1 из 1 (100%) БиофакПоступили 0 из 1 (0%)Поступили 1 из 4 (25%) Всего3 из 5 (60%)2 из 5 (40%) < < > 10 выпускников (5 мальчиков и 5 девочек) поступают в МГУ: Первые сообщения о парадоксе: Карл Пирсон (1899), Джордж Юле (1903) Мальчики поступали хуже девочек Мальчики поступали лучше девочек! Осторожно, страты!
5 Это не статистка! Это геометрия … Опыт 1 (контроль) Опыт 1 (больные) Опыт 2 (больные) Опыт 2 (контроль) Число лиц с эффектом Объем выборки 0 Опыты 1+2 (больные) Опыты 1+2 (контроль) Наклон равен частоте лиц с наблюдаемым эффектом (в данном случае 3/100) В обоих экспериментах среди больных частота лиц с эффектом выше, чем в контроле Объединяем данные двух экспериментов… После слияния выборок частота лиц с эффектом в контроле выше! Осторожно, страты!
6 Парадокс Симпсона при объединение количественных данных Октябрь Сентябрь Июль Температура в комнате, о С Расход энергии, кВт/день 025 Температура на даче в зависимости от расхода электроэнергии Отрицательная корреляция между температурой и расходом энергии! Осторожно, страты! Признак-конфаундер – время года
7 Слияние выборок недопустимо. Усреднять данные из различных публикаций надо «с весами», которые должны быть пропорциональны объемам выборок. Принципы мета-анализа (Glass&Cohen, 70-s) Эффекты, полученные в различных исследованиях необходимо стандартизировать таким образом, чтобы их можно было сравнивать друг с другом. META Inverse variance method (Glass, 1976): ES не зависел от N META Эффект Стандартизированный эффект ES : Effect Size (Cohen, 1970) Главное, чтобы
8 – среднее гармоническое объемов выборок в опыте (N 1 ) и в контроле (N 0 ) Эффект 4/ 256=0.25 2/ 64= / 16= 0.25 ОпытNt-статистикар Как сравнивать эффекты, если выборки существенно различаются по объему? На самом деле эффекты одинаковы! Статистика t всегда Исследования препаратов отличаются по количеству человек и уровню значимости. Какой препарат лучше? Номер исследования или, например, препарата Например, эффекты одинаковы, если выборка (2) является частью выборки (1) Среднее арифметическое Среднее геометрическое Среднее гармоническое
9 Стандартизированный эффект (ES) для количественных признаков Стандартное отклонение для объединенной выборки «контроль+опыт» ЭффектESЗначимость Маленький0.2Едва значимые отличия при N>200 Средний0.5Значимые отличия при N>32 Большой0.8Значимые отличия даже при N=12 КонтрольОпыт N0N0 s0s0 N1N1 s1s x s 0+1 ES Обычно приводят ошибки средних, и это сбивает с толку! Перейдем к стандартным отклонениям, домножая на К каком эксперименте эффект по универсальной шкале (ES) выше? Все не совсем так, как мы ожидали! В этом опыте эффект оказался минимальным Cohen (1970):
10 Стандартизированный эффект (ES) для количественных признаков ЭффектESЗначимость Маленький0.2Едва значимые отличия при N>200 Средний0.5Значимые отличия при N>32 Большой0.8Значимые отличия даже при N=12 КонтрольОпыт N0N0 s0s0 N1N1 s1s x s 0+1 ES META
11 x s 0+1 ES w ES w Сумма: Стандартизированный эффект (ES) для количественных признаков META ЭффектESЗначимость Маленький0.2Едва значимые отличия при N>200 Средний0.5Значимые отличия при N>32 Большой0.8Значимые отличия даже при N=12 Ничего этого знать не нужно! Простые общедоступные программы все посчитают Но для этого надо понимать концепцию!
12 Представление результатов мета-анализа: Forest plot Размер точки пропорционален объему выборки Effect size Номер опыта или название исследования Эффекты с доверительными интервалами Среднее значение эффекта Нулевой эффект
13 Проверка однородности данных Если I < 50%, то совокупность данных однородна, а наблюдаемые различия эффектов случайны (связаны с выборочной вариансой) В нашем примере Q=1.05 при df=2, p=0.59 КонтрольОпыт N0N0 s0s0 N1N1 s1s ES w Q-статистика или «межвыборочная» варианса эффекта или Cochrane Q-test Распределена как 2 с df=k-1 (k = #выборок). Выборки однородны при р > 0.1 (не 0.05!) I 2 - доля изменчивости, обусловленная неоднородностью выборок. При I > 50% выборки считаются гетерогенными Меры гетерогенности совокупности выборок Что делать, если выборки гетерогенны по эффектам?
14 Модели с фиксированными и случайными эффектами Все, что мы обсуждали до сих пор – это мета-анализ в рамках т.н. «модели с фиксированными эффектами» Для всех работ эффекты одинаковы. Различия случайны В различных исследованиях могут быть разные эффекты. Распределение эффектов по исследованиям. 2 I 2 > 50% I 2 < 25% В модели со случайными эффектами все формулы остаются в силе, только меняются «веса» : Неоднородность DerSimonian and Laird (1986) OR 1 Модель с фиксированным эффектом ES Модель со случайным эффектом Forest plot Компьютерные программы обычно считают обе оценки – для «fixed model» и для «random model»
15 Компьютерные программы для мета-анализа: обязательный набор вычислений Выбор типа и ввод данных: количественные или качественные Вычисление среднего эффекта, ошибки и значимости для модели с фиксированными эффектами Проверка гетерогенности: вычисление Q, I 2 Вычисление среднего эффекта для модели со случайными эффектами Нет Да Random effects: DerSimonian-Laird Fixed effects: Mantel-Haenszel Binary or numerical (continues)? Measures of heterogeneity: Q and I-squared, Надписи в опциях программы
16 Почему мета-анализ приобрел такую популярность за последние 20 лет? Ассоциативные исследования генетической предрасположенности. Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов полногеномного сканирования (GWAS) Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам: - диагностика и терапия широко распространенных заболеваний; - медицинские и социальные последствия вредных привычек; - анализ устойчивых догм в гуманитарных науках; Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании: - эффекты малых доз облучения; - влияние электромагнитных полей; - вред использования ГМО В конце ХХ века идеология мета-анализа подверглась серьезному испытанию
17 Почему мета-анализ приобрел такую популярность за последние 20 лет? Ассоциативные исследования генетической предрасположенности. Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов полногеномного сканирования (GWAS) Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам: - диагностика и терапия широко распространенных заболеваний; - медицинские и социальные последствия вредных привычек; - анализ устойчивых догм в гуманитарных науках; Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании: - эффекты малых доз облучения; - влияние электромагнитных полей; - вред использования ГМО
18 Мета-анализ опасностей, связанных с использованием мобильных телефонов Mobile Phone Use and Risk of Tumors: A Meta-Analysis Seung-Kwon Myung et al. Journal of Clinical Oncology (2009) Из 465 публикаций отобраны 23 исследования типа case-control: больных (опухоли мозга) и здоровых Общий баланс по всем работам: Больные, использующие мобильные телефоны, против здоровых, не использующие мобильные телефоны OR=0.98 (95%CI= ) по модели со случайными эффектами Существенная неоднородность данных: 8 работ – небольшой значимый отрицательный эффект 15 работ – небольшой значимый положительный (протективный) эффект Длительное и активное использование мобильных телефонов (более 10 лет): 13 работ – небольшой значимый отрицательный эффект OR=1.18 (95%CI= ) Незримый признак-конфаундер? Например, социальная активность
19 Почему мета-анализ приобрел такую популярность за последние 20 лет? Ассоциативные исследования генетической предрасположенности. Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов полногеномного сканирования (GWAS) Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам: - диагностика и терапия широко распространенных заболеваний; - медицинские и социальные последствия вредных привычек; - анализ устойчивых догм в гуманитарных науках; Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании: - эффекты малых доз облучения; - влияние электромагнитных полей; - вред использования ГМО
20 Реальный пример мета-анализа: ассоциативные исследования полиморфизма гена CCR5 у ВИЧ-инфецированных Мутация CCR5- 32 : делеция 32 п.н. (Хр. 2), обнаружена у здоровых лиц, практикующих незащищенный секс с ВИЧ-инфецированными (N. Samson et. al., Nature, 1996) Поверхность Т-лимфоцита / : сильная защита от заражения ВИЧ и оспой w/ : задержка развития СПИДа (на 2 года) Частота встречаемости делеции CCR5- 32 Северная Европа14-17% Южная Европа 4-8% Африка, Азия 0% Пониженная частота CCR5- 32 в пределах границ Римской Империи? Хемокиновый рецептор CCR5 (ко-рецептор к рецептору CD4) 10-25% европейцев гетерозиготны по делеции 32. Обеспечена ли им хотя бы частичная защита от ВИЧ-инфецирования?
21 Частота гетерозигот по CCR5- 32 среди защищенных от ВИЧ-инфецирования (по данным 18 авторов) Если ассоциации нет, то случаи «больше-меньше» должны появляться с вероятностью ½ Только в 3 выборках из 18 частота гетерозигот w/ у ВИЧ + выше, чем у ВИЧ - Вероятность выпадения 3 (и менее) орлов в 18 бросаниях монеты равна Если это принять за 4-ое превышение, то р=0.015 Монета достоверно несимметрична! Гетерозиготы w/ чаще встречаются среди ВИЧ - Но какое OR? Публикации собраны студентом А. Залесовым (МФТИ), рук. С.А. Боринская (ИОГен РАН)
22 CCR5- 32 with WinPepi: результаты Мета-анализORRR = p + / p - p = p - - p + Unadjusted оценка (по всем данным) Mantel-Haenszel оценка0.867 (1.15) %-довер. интервал DerSimonian-Laird оценка I 2, % Значимость гетерогенности (р) Итоговая значимость различий (Fishers two-tailed) Протективное действие гетерозиготы w/ CCR5 достоверно, но не велико: OR=1.15 Слияние всех выборок без мета-анализа Модель с фиксированными эффектами Модель со случайными эффектами эффектами Гетерогенность не значима. Оценки для обеих моделей совпадают
23 Forest plot: влияние гетрозиготности по делеции 32 на риск ВИЧ-инфецирования (OR 95%CI) Среднее для модели с фиксированными эффектами Совпадает со средним для модели со случайными эффектами
24 Funnel plot Funnel plot: график – воронка Зависимость «эффект - объем выборки» Большие выборки – всегда публикуют Большие эффекты, маленькие выборки – охотно публикуют Маленькие эффекты, маленькие выборки – часто не публикуют! Publication bias : положительные результаты публикуют чаще, чем отрицательные (нулевые) Результат авторских предрассудков и редакторских предпочтений Как выявить «publication bias» в совокупности работ, охваченных мета-анализом? Несимметричный вид графика «funnel plot» - завышенный средний эффект! CCR5- 32 funnel plot Асимметрия незначима!
25 Эффект «winner's curse» «проклятие победителей» - аукционный термин В первых публикациях эффекты всегда завышены 20 исследователей занимались важной проблемой: 1 - получил сильный положительный эффект и опубликовал свои данные (1/20=0.05) 19 - получили нулевые или слегка значимые результаты и ничего не публиковали На публикацию решается автор, который получает высокую значимость. SNP Discovery: 1854 cases/1894 controls Replication: 3268 cases/3354 controls OR95%CIOR95%CI rs rs rs rs rs rs Ассоциативные исследования рака простаты (GWAS) > Потеря значимости Многие исследователи при мета-анализе отбрасывают первую публикацию, особенно, если она сильно влияет на однородность Последующие реплики: эффект есть, но ниже, чем в первой публикации Eeles et al., Nat. Gen., 2008
26 Распределение выборочных значений OR Частота, % 3000 компьютерных симуляций вычисления OR: Группа здоровых (100) - частота маркера 0.1 Группа больных (100) - частота маркера 0.2 OR Истинное значение OR=2.25 В этот «бокс с усами» попадает 50% значений OR Среднее значение OR=2.92 Вычисленная в эксперименте оценка OR в среднем на 30% выше истинного значения! сильно несимметрично
27 Мета-мета-анализ РейтингГенБелок Ассоциации в мета- анализе Публикации 1ACE Ангиотензин MTHFR Метил-тетра-гидро-фолат редуктаза APOE Аполипротенин Е GSTM1 Глутатион-S-трансфераза DRD3 Рецептор дофамина D3 365 По данным 50 мета-анализов генетической предрасположенности к широко распространенным заболеваниям (J. Ioannidis; 2007, 2009) Кардиоваскулярные заболевания – 10 Цреброваскулярные заболевания – 3 Шизофрения – 7 Деменция – 4 Диабет – 3 Раки -7 Рейтинг полиморфизмов по количеству значимых ассоциаций в исследованиях генетической предрасположенности к широко распространенным заболеваниям
28 «Мета-анализ» осваивается за 40 мин! Для его практического применения не нужно читать все эти толстые книги
29 Копию презентации можно скачать на сайте ИОГен: Мета-анализ – лучшее украшение всякого литобзора! Мета-анализ – это последнее средство для ответа на «проклятые вопросы»! Ищите страты! Неоднородная выборка – источник фальшивых открытий и упущенных возможностей! Проводите мета-исследования! Пока их охотно публикуют! Мета-анализ – это очень просто! и несколько заключительных лозунгов:
Еще похожие презентации в нашем архиве:
© 2024 MyShared Inc.
All rights reserved.