Липидный обмен. Общая характеристика липидовв Соединения с общими свойствами: Ограниченная растворимость в воде и хорошая - в органических растворителях. - презентация

1 Липидный обмен

2 Общая характеристика липидовв Соединения с общими свойствами: Ограниченная растворимость в воде и хорошая - в органических растворителях. Содержат в своем составе гидрофобную часть и гидрофильную часть. Могут быть нерастворимыми или амфифильными. В организме циркулируют только в комплексе с белками в составе липопротеидов.

3 Основные липиды, имеющиеся в биосредах и тканях организма. Основные липиды, имеющиеся в биосредах и тканях организма. 1. Жирные кислоты 2. Триглицериды 3. Фосфолипиды 4. Холестерин А так же липопротеиды: 1.Х-ЛПВП ( Апо-А белок) 2.Х-ЛПНП,Х-ЛПОНП,Х-ЛППП(Апо-Вбелок) 3.ЛП(а).

4 Жирные кислоты Углеводородные цепи, оканчивающиеся карбоксильной группой. Основной структурный элемент всех липидовв. СН2СН2СН2СН СООН (насыщенная жирная кислота) СН3СН= СНСН2СН= СН СООН (полиненасыщенная жирная кислота) Всего в организме 20 Жк.

5 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, ПРИСУТСТВУЮЩИЕ В ПЛАЗМЕ Название Длина цепи Источник Насыщенные миристиновая пальмитиновая стеариновая С 14:0 С 16:0 С 18:0 Кокосовоемасло животный жир животный жир Мононенасыщен ные Пальмитолеиновая олеиновая С 16:1 w7 С 18:1 w9 Жир растительное масло Полиненасыщен ные (полиеновые) Линолевая арахидоновая эйкозопентаеновая линоленовая С 18:2 w6 С 20:4 w8 С 20:5 w3 С 18:3 Растительное масло растительное масло рыбий жир В сокращенной формуле указано количество атомов углерода и число двойних связей. Ближайшая к метильному концу двойная связь обозначена символом w.

6 Витамин F(Fat-жир). Эйкозаноиды Линолевая Линоленовая Арахидоновая к-та. к-та. к-та. Простагландины Лейкотриены 1. Тромбоксан Медиаторы иммун- 2. Простациклин них,воспалит.р-цой Влияние на агрегацию тромбоцитов И свертывание крови.

7 Эстерифицированные ЖК. В составе ТГ,ФЛ,эфиров холестерина. Имеют функциональные свойства Этих липидовв и липопротеидов их Содержащих.

8 НЭЖК. Связаны с альбумином. При избыточном количестве депонируются в жировой ткани в виде ТГ.. Одна молекула альбумина связывает 68 молекул жирних кислот. В норме концентрация СЖК в плазме человека колеблется в пределах 0,40,8 ммоль/л или мг/л. Жирные кислоты в организме основной поставщик энергии, скорость обмена СЖК плазмы чрезвычайно высока: в 1 минуту утилизируется 2040% СЖК.

9

10

11 Метаболизм ЖК. Образование из ТГ в жировой ткани: Контринсулярные гормоны (катехоламины,глюкокортикоиды.) Активаторы ТГ-липазы жировой ткани. Инсулин- ингибитор ТГ-липазы (депонирование СЖК в тканях.) Легко подвергаются перекисному окислению.

12 Клеточный метаболизм ЖК.. В клетке ЖК окисляются в пероксисомах и митохондриях первично в процессе b-окисления с образованием ацетил КоА. В покое бета-окисление ЖК происходит в основном в печени и в сердечной мышце, при нагрузках в скелетних мышцах. В мышцах ацетил КоА через цикл Кребса и окислительное фосфорилирование окисляется до СО2 и Н20, а энергия преобразуется в АТФ. В печени ацетил КоА метаболизируется до кетоновых тел, через кровоток поступают для утилизации к другим тканям (сердце, мозг).

13 НЖК. ПНЖК. Являются энергетическим материалом: окислительное фосфорилирование их в митохондриях сопровождается образованием большого количества АТФ. В адипоцитах бурой жировой ткани и пероксиомах многих клеток окисление ЖК происходит с выделением свободной тепловой энергии, которая используется для поддержания температуры тела. Липазы медленно расщепляют ТГ, образованные насыщенными ЖК... Увеличение содержания насыщенних ЖК в составе фосфолипидовв мембраны понижает ее жидкостность, увеличивает ее микровязкость: последнее существенно нарушает функционирование всех встроенних в мембрану интегральних белков. Это приводит к развитию атеросклероза. Основная функция - пластическая; Поступившие с пищей эссенциальные ЖК ЛПВП доставляют к клеткам, в т.ч. и к высокодифференцированным,где они используются для синтеза ндивидуальних ЖК мембраны и определяют специфичность функции клеток. Липазы с более высокой скоростью гидролизуют эфирные связи глицерина, образованные ненасыщенными ЖК. При преобладании среди ЖК в составе ТГ ненасыщенной олеиновой кислоты ТГ быстрее гидролизуются и удаляются из кровотока. Встраивание в мембрану эссенциальних, особенно омега-З поли-ЖК существенно увеличивает жидкостность мембран, уменьшает их микровязкость. Метаболические реакции с участием ПНЖК сдерживают развитие атеросклероза.

14 Триглицериды Эфиры трехатомного спирта глицерина и длинноце- почечних жирних кислот.

15 Триглицериды Входят в состав практически всех ЛП, преобладают в хиломикронах и ЛПОНП. После приема жирной пищи концентрация ТГ в крови быстро повышается, но в норме через часов возвращается к исходному уровню. У больних ожирением сахарным диабетом и метаболическим синдромом, концентрация ТГ не приходит к норме более 12 часов - постпрандиальная дислипидемия (ДЛП). Больные с постпрандиальной ДЛП предрасположены к развитию атеросклероза.

16 Физиологическая роль ТГ. Являются источником : энергии,жирорастворимых витаминов А, Д, Е. Защищают внутренние органы от повреждения, участвуя в образовании жировой клетчатки. Выполняют роль теплоизоляции.. Нормальное содержание эндогеннихТГ натощак составляет 0,51,8 ммоль/л.

17 Риск, связанный с повышением ТГ. Часто, но не всегда приводит к ССЗ,что зависит от типа ЛП в которые они упакованы. Наличие у пациента Липидной триады (> ТГ, Х-ЛПНП)- важный фактор раннего атеросклероза. Является маркером: ---- атерогенних липопротеинов, ---- метаболического синдрома, ---- ТГ > 11,2 ммоль/л. Фактор риска панкреатита.

18 Фосфолипиды Эфиры глицерина и жирних кислот, они содержат фосфатное основание вместо одной ЖК.

19 Фосфолипиды. Молекула ФЛ имеет алифатический характер. ФЛ являются неотъемлемым компонентом всех клеточних мембран. В липопротеидах вместе с белками образуют наружную, гидрофильную оболочку, обеспечивая их растворимость. ФЛ фосфатидилхолин( лецитин) стабилизируюет желчь, растворяя холестерин. Функция легких зависит от внеклеточних фосфолипидовв альвеол, на 80% они формируют слой сурфактанта, предупреждая спадение альвеол при выдохе. Уровень фосфолипидовв у здоровых людей в крови составляет 2З,2 ммоль/л, эти значения несколько выше у женщин.

20 Холестерин Производное полициклического углеводорода стерана, содержащее четыре конденсированних углеводородних цикла, боковую углеводородную цепь и гидроксильную группу –ОН.

21 Холестерин Предшественник желчних кислот Является предшественником всех стероидних гормонов: половых (эстрогенов, андрогенов), коры надпочечников (глюкокортикоидов, минералкортикоидов), витамина Д. Является структурным компонентом всех клеточних мембран. Низкий уровень общего ХС не говорит об отсутствии атеросклероза и может свидетельствовать о патологии (анемии, гипертиреозе, некрозе клеток печени, онкологических заболеваниях и др.) Недостаток холестерина в пище организм компенсируется усилением его синтеза в печени. Прием пищи практически не влияет на его уровень.

22 Холестерин Холестерин все клетки организма способны синтезировать из ацетата, с участием гидроксиметилглутарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазы ключевого фермента синтеза ХС. Активация ГМГ-КоА-редуктазы облигатно приводит к гиперхолестеринемии. инсулин и трийодтиронин (ТЗ) увеличивают активность ГМГ-КоА-редуктазы. глюкагон и кортизол оказывают ингибирующее действие на этот фермент. Группа лекарственних препаратов статинов (ловаститин, мевастатин, симнастатин и др.) снижают уровень холестерина в организме, блокируя ГМГКоА-редуктазу.. Из пищи усваивается около 1,5 г экзогенного холестерина( 3540% попавшего в организм в течение суток). Часть ХС окисляется в желчные кислоты, часть удаляется с калом. Основные метаболиты ХС желчные кислоты, синтезируются исключительно в печени и выделяются из организма с желчью. ХС транспортируется в сыворотке крови в составе липопротеидов. В норме уровень общего холестерина плазмы составляет 3,4-5,2 ммоль/л.

23 Апо А белок Апо В белок Апопротеины А-I и А-II являются основными белками ЛПВП. апоВ и апоА формируют разные по составу и функции классы ЛП. апоВ и поА не присутствуют вместе в длительно циркулирующих ЛП частицах.Генетические нарушения синтеза этих апопротеинов являются причиной нарушения афферентного и эфферентного транспорта липидовв. АпоВ является белком богатых триглицеридами ЛП частиц. Не покидает мицеллярный комплекс в процессе превращений ЛПОНП в ЛППП и далее в ЛПНП. Накопление которых в сосудистой стенке является патогенетическим звеном атеросклеротического процесса.

24 Апобелки Периферические, расположенные на поверхности липопротеидной частицы в значительно меньших количествах. В циркуляторном русле в процессе метаболизма липопротеидов способны перемещаться с поверхности одного липопротеида на другой. Основными представителями периферических а по белков являются апобелки группы C Е. В ыполняют функцию активаторов (С-I, C-II )или ингибиторов ферментов(С-III ), участвующих в метаболизме липопротеидов, или рецепторную функцию (Е ).

25 Липопротеидные комплексы 1 Хиломикроны Образуются при всасывании в стенке кишечника, содержат около 90% ТГ. В норме сохраняются в крови после еды 8-12 часов 2. ЛПОНП (пре-β)Основная транспортная форма эндогенних ТГ. Содержание ХС 50-60%. 3. ЛПНП (β-ЛП)Транспортируют 2/3 всего ХС. Содержат до 50% ХС. Доставляют ХС в ткани. Обладают атерогенными свойствами. 4. ЛПВП (α-ЛП)Транспортируют ХС из периферических тканей в печень. Содержат до 20% ХС, до 50% белка и около 30% фосфолипидовв. Обладают антиатерогенными свойствами.

26 Липопротеиды высокой плотности Осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчних кислот. Связываются с рецепторами печени и клетками сосудистой стенки посредством а по белков апоА1 и апоА2.

27 Клиническое значение ЛПНП ЛПНП – основная атерогенная фракция липидовв Повышение ЛПНП – независимый фактор риска возникновения ССЗ Тест выбора при мониторинге липидов- снижающей терапии Первичной профилактики ССЗ Вторичной профилактики ССЗСнижение ЛПНП –основная цель: Первичной профилактики ССЗ Вторичной профилактики ССЗ

28

29

30 Таблица 1 Классификация уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицеридов

31 Загадочный Lp(а). Относится к минорным липопротеидам, содержание в нормальной сыворотке не превышает 30 мг/дл. Это апо-В-содержащий липопротеид, который содержит особый белок – апо(а). ЛП(а) считается независимым, генетически де- терминированным фактором риска атеросклероза и ИБС. Механизм атерогенного эффекта ЛП(а) в его способности прочно связываться с фибрином, препятствуя фибринолизу и удалению холестерина в фибриновых образованиях.

32 Нарушение метаболизма липидовв. Понятие дислипопротеидемия или сокращённо дислипидемия охватывает все виды изменений содержания липопротеидов и липидовв в крови в большую или меньшую сторону, а также их соотношений.. Наибольшее клиническое значение имеют гиперлипидемии

33 Первичные гиперлипидемии. Являются самостоятельным заболеванием или синдромом обусловлены врождёнными или приобретёнными индивидуальными особенностями синтеза ферментов, их активаторов, ингибиторов или рецепторних белков, участвующих в метаболизме липидовв. Наиболее выраженные формы первичних гиперлипидемий передаются по наследству, носят гомозиготный или гетерозиготный характер, обусловлены дефектами генетического аппарата, приводящими к полному отсутствию синтеза или к образованию неполноценних белковых факторов липидного обмена (ферментов, активаторов, ингибиторов, рецепторних белков, а по белков).

34 Таблица 2 Классификация гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson

35 Таблица 3 Клиническая классификация гиперлипопротеинемий

36 Таблица 4 Клиническая классификация гиперлипидемий

37 Таблица 5 Главные причины вторичних дислипидемий и изменения липидовв крови

38 Таблица 6 Клиническая классификация дислипидемий Украинского научного общества кардиологов (2003) Таблица 6 Клиническая классификация дислипидемий Украинского научного общества кардиологов (2003)

39 Таблица 7 Факторы риска, которые дополнительно учитывают в качестве критериев для выбора целевого уровня ХС ЛПНП

40 Таблица 8 Целевые уровни ХС ЛПНП для лечения больних с гиперхолестеринемией в зависимости от категории коронарного риска

41 Методы исследований показателей липидного обмена. Целью лабораторних исследований является: 1). Установление факта гиперлипидемии, степени её выраженности. 2). Определение типа гиперлипидемии (фенотипирование её). Эти данные необходимы для назначения обоснованних диетических рекомендацой и адекватной гиполипидемической терапии.

42 Ферментативный метод анализа 1. Высокая специфичность метода. 2. Ферментативные реакции обычно протекают в водной среде, при рН, близкой к нейтральной. 3. Нет необходимости в применении агрессивних реагентов, что позволяет применять эти методики на современних биохимических анализаторах. 4. Улучшаются условия работы лаборантов из-за отсутствия вредних для здоровья реактивов.

43 Оксидазно – пероксидазный метод. 1-й этап Специфический Окисление определяемого субстрата специфической оксидазой. Субстрат окисляется с образованием Н2О2, содержание которой эквивалентно концентрации определяемого вещества. Так же используются дополнительные ферменты, обеспечивающие проведение основной, специфической реакции(холестерол-эстераза,ТГлипаза и др.)

44 Определение липопротеидов. В настоящее время используются реагенты фирм (Рош, Хьюман), позволяющие определять Х-ЛПВП непосредственно в пробах сыворотки без предварительного осаждения. Так же проводится прямое определение Х-ЛПНП,а не по содержанию холесте- рина.

45 Формула Фридвальда. Х-ЛПНП= ОХ - (Х-ЛПВП + Х-ЛПОНП) или подробнее: Х-ЛПНП=ОХ - (Х-ЛПВП + Тгммоль/л /2,22) Для применения этой формулы нам надо определить: ОХ, Х-ЛПВП, и ТГ. Формула применима, если ТГ не превышают 5,5 ммоль/л.

46 ЛПНП приблизительная оценка расчётным методом. Расчёт ЛПНП базируется на измерении Общего холестерина Холестерина ЛПВП Триглицеридов Каждый показатель подвержен биологическим и аналитическим вариациям Ошибка в расчете ЛПНП может привести к неправильной оценке риска ССЗ у каждого 7-ого пациента

47 По данным National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001 ХС ЛПНП ммоль/л Классификация 2,6Оптимальный. Целевое значение при ИБС и сахарном диабете. 2,6 - 3,2Выше оптимального. Целевое значение при 2 и более факторах риска ИБС. 3,3 - 4,0Погранично высокий. Целевое значение у пациентов, имеющих менее 2 факторов риска ИБС. 4,1- 4,9Высокий 5,0Очень высокий

48 На сколько приемлема формула Fiedewaldа? Формула Friedewaldа не отвечает требованиям N.E.C.P. для метода определения ЛПНП. Результаты ЛПНП важны для выбора терапии в зависимости от степени риска, выявленного у пациента 0 или 1 факторов риска: ЛПНП < 3,62 ммоль/л 2 или 3 факторов риска: ЛПНП < 2,94 ммоль/л 4 или более факторов риска : ЛПНП < 2,60 ммоль/л Значения, полученные по формуле Friedewld, систематически показывают занижение по сравнению с референтным методом. Т.о. назначенная терапия систематически бывает не адекватной

49 Точность определения LDL- холестерина по формуле Friedewald National Clinical Ligand Assay Society, Chicago 2004, частота неправильних рассчетов ЛПНП повышается при повышении концентрации триглицеридов в пробе, даже, если их концентрация не превышает 4,56 ммоль/л. 7% ошибок, если триглицериды < 2,28 ммоль/л –25% ошибок, если триглицериды 2,29 -3,42 ммоль/л –39% ошибок, если триглицериды 3,43-4,56 ммоль/л –59% ошибок, если триглицериды 4,57-5,70 ммоль/л

50 Расчет коэффициента атерогенности по Friedwald, Rifkind) Для приблизительной оценки количества липопротеидов предложен расчетный метод. Ограничения метода : ТГ 4,5 ммоль / л III тип дислипопротеидемии (« флотирующая ») исбетлипопротеидемия ) Коэффициент атерогенности - отношение ХС ЛОНП + ЛНП / ХС ЛВП должен быть меньше 4.

51 Показатели липидовв с позиции атерогенного риска. Показательоптимальныйпограничныйвысокий Об. Холестериндо 5,2 ммоль/л 5,2 - 6,2 выше 6,2 Х-ЛПВПвыше 1, ,4Менее 1.0 Х-ЛПНПменее 3,43,4 - 4,0 выше 4,0 КАменее 2,62,6 - 3,5 выше 3,5 Триглицеридыменее 1,51,5 - 2,3 выше 2,3

52 Липидограмма II уровня. 1.О. Холестерин 2.Х-ЛПВП 3.Х-ЛПНП 4.Х-ЛПОНП 5. ФЛ 6. ТГ 7.Апо(А-I) 8.Апо(В) 9. КА 10.Апо(А-I)/Апо(В) 11.О.Х/ФЛ

53 Определение АпоЛП. Иммунотурбидиметрический метод или метод нефелометрии. По измерению степени (интенсивности) помутнения образующихся иммунних комплексов при взаимодействии исследуемой сыворотки со специфическими антителами к апо-липопротеинам. Реакция происходит в среде фосфатного буфера при нейтральном рН, содержащим от 2 – 4% ПЭГ,который служит для преципитации иммунних комплексов – реакция иммунопреципитации в жидкой фазе. Помутнение измеряют на фотометре при 340 нм или на нефелометре по степени отклонения луча от иммунохимического комплекса, проходящего через коллоидную среду, что соответствует концентрации апо-ЛП.

54 Где еще определяются липиды? 1). В моче – появление ТГ в моче (липурия) при обширних размозжениях костной и жировой ткани.Тест используется в травматологии для диагностики возможной жировой эмболии. Также при липоидном нефрозе, липиды поступают из почечной ткани. В желчи – для диагностики холестериновой желчно-каменной болезни. Холато/холестериновый коэффициент, т.е. отношение желчних кислот к холестерину-в норме больше 10; снижение его свидетельствует о наклонности к холелитиазу – выпадают кристаллы холестерина, являющиеся основой желчних камней.

55 Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена. I этап Скрининг диагностика Уровень общего холестерина, триглицеридов ( определение в состоянии сытости, натощак)

56 Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена II этап При отклонении уровня ХС и ТГ от N в ту или др. сторону. Липидный спектр липидовграмма I уровня ОХ, ТГ, ХС- ЛПВП,ХС-ЛПНП,ХС-ЛПОНП, Расчет КА ( норма < 3,5)

57 Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена III этап В зависимости от типа липидовграммы Выяснение механизмов первичной или вторичной ГЛП 1 Липидограмма II уровня или дополнительно к ЛГ I уровня определение АроАI, АроВ, фосфолипиды, АроА/ АроВ ( норма >1,1) ОХ/Фл ( норма

58 Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена IV этап При нормальном и повышенном уровне ОХ 1Выявление факторов хронического повреждения эндотелия сосудов. 2 Исключение сопутствующих заболеваний ( СД, поражение паренхимы почек, печени с явлением холестаза,воспалтельный процесс, ожирение, гиперпродукция глюкокортикоидов, гипо- и гипертиреоз). 3 Уровень rh-CRP, гомоцистеина, острофазовые показатели.

59 Преаналитическая подготовка. Кровь для исследований берут утром, натощак после ч.голодания. Пробы крови нужно брать в одном положении пациентов (лучше сидя). Не допускать стаз крови (более 1 мин. пережимать сосуды) Работать с одним типом пробы крови (капиллярная кровь, сыворотка, плазма) Использовать, один тип антикоагулянта (лучше ЭДТА) Хранить пробы при 0 – 4 градусах не более 5 суток,- 20 не>3 мес. Меняют параметры приём алкоголя(повышение), диета, фаза менструального цикла, гепарин, гемолиз. Определение проводится в динамике в виду индивидуальних особенностей.

60 Спасибо за внимание!