ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Противовирусные средства - препараты, предназначенные для лечения вирусных инфекционных заболеваний Создание противовирусных. - презентация

1 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Противовирусные средства - препараты, предназначенные для лечения вирусных инфекционных заболеваний Создание противовирусных лекарственных средств является одной из наиболее сложных задач современной фармакологии. Это объясняется тем, что вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, т.е. паразитами, которые не могут существовать вне клетки «хозяина».

2 Вирусные заболевания имеют широкое распространение. Среди них известны герпетические инфекции, аденовирусные инфекции, гепатит В, грипп и парагриппозные заболевания, оспа, бешенство, клещевой энцефалит, энтеровирусные заболевания (полиомиелит, гепатит А, гастроэнтериты и др.), СПИД и другие заболевания. Часто вирусные заболевания сопровождаются тяжелыми осложнениями, требующими специальной терапии. Размножение вирусов происходит только в живых тканях. Репликация (процесс удвоения ДНК) вирусов полностью зависит от процессов синтеза ДНК и РНК в клетке «хозяина», поэтому очень трудно создать лекарственные средства, подавляющие репликацию вирусов и не влияющие при этом на процесс обмена нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) в клетке «хозяина». Возможна и вторая форма существования вирусов - внеклеточная. В этом случае вирусы находятся в покоящемся состоянии и не могут размножаться. Вирус, находящийся вне клетки, носит название «вирион» и состоит из сердцевины (нуклеоида), содержащей РНК или ДНК, окруженной белковой оболочкой.

3 Вирусы – это облигатные клеточные паразиты, репликация которых зависит от биосинтетических процессов в клетках макроорганизма. Неселективные ингибиторы репликации вирусов влияют на функцию клеток и вызывают токсичность Селектиные противовирусные средства должны: (i) Влиять на вирус-специфические функции или (ii) так изменять клеточную функцию, чтобы репликация вируса стала Невозможной. Можно ограничить активацию вируса только в вирус-инфецированной клетке.

4 Исторические аспекты Первое противовирусное лекарственное средство - препарат шиосемикарбазон - был внедрен в клиническую практику в 1946 г. немецким бактериологом Г.Домагком (G.Domagk). Почти 15 лет спустя, в 1957 г., был синтезирован препарат идоксуридин, по химической структуре являющийся производным пиримидина, оказавшийся эффективным для лечения заболеваний, вызываемых вирусом Herpes simplex. Создание этого препарата послужило основой для синтеза большой группы лекарственных средств для лечения герпеса и других вирусных инфекций. Несколько позднее (в 1964 г.) в клиническую практику было внедрено противовирусное средство - амантадин, которое по химической структуре является производным адамантана. Этот препарат оказался эффективным в отношении различных штаммов вируса гриппа. Развитие генной инженерии позволило создать группу соединений (реаферон, бетаферон и др.), являющихся структурными аналогами эндогенных низкомолекулярных гликопротеинов - интерферонов, вырабатываемых клетками организма человека при воздействии на них вирусов. При некоторых заболеваниях вирусной этиологии с успехом применяются вакцины. Существует и с успехом применяется ряд препаратов, обладающих специфичным противовирусным действием и оказывающих угнетающее влияние на различные стадии репродукции вируса.

5 Первых лицензированных антивирусных препарата idoxuridine (1963), пиримидиновые аналог, который подавляет синтеза вирусной ДНК. До сих пор применяют местно для эпителиальных герпетического кератита, но в основном была заменена, поскольку другие препараты менее токсичны. Она является токсичным, поскольку она не хватает конкретности, т. е. препарат угнетает полимеризации ДНК клетки-хозяина, а также, что от вируса.

6 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Классификация противовирусных препаратов по спектру действия Действующие на ДНК-содержащие вирусы Действующие на герпес – вирусы (ацикловир, идоксуридин, видарабин) Действующие на гепаднавирусы (интерфероны) Действующие на покс-вирусы (метисазон) Действующие на РНК-содержащие вирусы Действующие на ортомиксавирусы (мидантан, ремантадин, арбидол) Действующие на ретровирусы (зидовудин) Действующие на ДНК- и РНК-содержащие вирусы Интерфероны Оксолин По химическому строению Синтетические средства Аналоги нуклеозидов (ацикловир, видарабин, идоксуридин, зидовудин) Производные адамантана (мидантан) Производные тиосемикарбазона (метисазон) Другие Аналоги эндогенных противовирусных веществ Интерфероны Вакцины

7 Возможные фазы жизненного цикла вирусов, которые могут быть подвержены влиянию противовирусных средств 1) Присоединение к клеточной поверхности 2) Поглощение внутриклеточными везикулами (эндосомами) 3) Выход вирусной нуклеиновой кислоты из оболочки(потеря белковой оболочки, слияние с липидной мембраной мембраны эндосомы с лизосомой: роль рН) 4) Транскрипция генома (мишень – полимераза) 5) транскрипция mRNA 6) Процессинг mRNA (метилирование, сплайсинг) 7) Трансляция белка 8) Посттрансляционная модификация белков (гликозилирование, фосфорилирование, ацилирование, протеолиз). 9) Сборка из компонентов целого вируса

8 Возможные этапы жизненного цикла ПО КОТОРЫМ АНТИ-вирусной атаки могут быть запущены Жизненный цикл вируса состоит из нескольких этапов, таких как привязка к поверхности клетки, репликация, синтез белков и т.д. Все эти этапы могут стать мишенью противовирусных препаратов. Среди этапы жизненного цикла, ориентированных на потенциальных терапевтических агентов: Приложение вируса к поверхности клетки, возможно, в результате конкуренции с конкретным вирусных рецепторов. Поглощение в внутриклеточных везикул (эндосомы) Uncoating вируса (потеря белка пальто, слияния липидной мембраны с ядрышко / лизосом). Примечание: ядрышко / лизосом отделение кислых и ингибирование окисления данного отсека может быть хорошей мишенью. Интеграция вирусной ДНК в хромосомную ДНК клетки-хозяина (там, где это происходит). Транскрипция генома нового РНК или ДНК (полимеразы цель). транскрипцию мРНК мРНК (поли adenylation, метилирование, укупорки, сплайсинга) Перевод с белком После поступательного модификации белков (гликозилирование, фосфорилирование, жирных ацилирование, протеолиза). Некоторые из них имеют важное значение для функционального, инфекционного вирусного потомства. Ассамблея компонентов в целом вирус

9 Свином гриппе H1N1 вируса гриппа 4,0

10 создание молекул, которые ингибируют фермент фосфорилазы нуклеозида пурина (PNP).

11

12

13 Противовирусные средства 1. Ингибиторы внеклеточных форм вирусов (Оксолин,Теброфен) 2. Ингибиторы виропексиса 2.1. Иммуноглобулины –Вакцины (Энджерикс-В, Флюарикс) 2.3. Амантадин 2.4. Ингибиторы вирусной нейроаминидазы – (занамивир, озельтамивир).

14 3. Ингибиторы репродукции вирусов 3.1.Вирусстатические антиметаболиты (Ацикловир, Валцикловир, Ганцикловир, Фамцикловир, Зидовудин, Идоксуридин, Метисазон) 3.2.Ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы (Фоскарент) 3.3.Ингибиторы протеаз (Саквинавир, Ритонавир, Индинавир, Нельфинавир)

15 Интерфероны (Бетаферон, Роферон-А, Виферон, Интрон-А, Реальдирон) Индукторы синтеза интерферонов (Полудан, Амиксин ) Иммуномодуляторы (Дибазол, Левамизол, Т-активин, Тимозин, Арбидол)

16 Противогерпетические средства DRUG NAME Механизм действияПобочные эффектыХимическая структура АцикловирОбрыв цепи & ингибирование вирусной ДНК-полимеразы. Необходимо фосфорилование – ативен в виде трифосфата. Для этого используется вирусная тимидинкиназа, в инфицированных клетках. Минимальная токсичность (после в/в введения изменения со стороны ЦНС, ЖКТ, сердца). Производное гуанозина ВалцикловирТо же (пролекарство ацикаловира превращается в ацикловир и L- валин). То же.Производное гуанозина ФамцикловирТо же (превращается в пенцикловир с кишечной стенке и печени). То же.Производное гуанозина ГанцикловирТо же (не зависит от вирусной тимидинкиназы для начального фосфорилирования). Значительные нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лихорадка, сыпь, гепатотоксичность) Производное гуанозина ИдоксуридинИнгибирование синтеза клеточной и вирусной ДНК. Малотоксичен при наружном применнии. Аналог тимидина

17 Противогриппозные средства DRUG NAME Механизм действияПобочные эффектыДополнительная информация РибавиринИнгибирование синтеза ДНК & РНК. Точный механизм неизвестен. Минимальны, если в виде аэрозоля. После в/в или п/о введения анемия. Аналог гуанозина АмантадинИнгибирование выхода вирсуной РНК в клетке. Обратимое влияние на ЦНС. Не подавляет иммунный ответ на вакцины. РимантадинТо жеТо же, но слабее.То же. Занамавир Осельтамиви р Ингибитор нейраминидазы.Для вирусов гриппа A & B.

18 DRUG NAMECLASSMECHANISMADVERSE EFFECTS OTHER 1.ЗидовудинНуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы 1.Ингибирование обратной транскриптазы и обрыв ДНК цепи 1.Гематологические изменения, миалгия, влияние на сердце 1.Произво дное тимидина 1.Невирамин 2.Эфавиренц Не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Непосредственное связывание с обратной транскриптазой. Сыпь, лихорадка, гепатотоксичность, кардиотоксичность, нейротоксичность 1.Саквинафир 2.Ритонавир 3.Индинавир 4.Нельфинавир Ингибиторы протеазы Ингибирование вирусной протеазы, которая необходима для созревания вирусных белков. Диабет, диарея, гепатотоксичность Препараты против вируса иммунодефицита

19 Аналоги пурина и пиримидина с противовирусной активностью

20 ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М2-каналов - амантадин, римантадин – и ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, осельтамивир. Римантадин был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В России используется также арбидол, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как, дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.

21 Амантадин и римантадин имеют тропность к лизосомам. Раньше предполагали, что они ингитбируют закисление эндосом. Теперь появились данные, что они могут влиять на созревание вирусов и аппарате Гольджи, для чего также нужно кислое рН (резистентные клетки имеют мутацию в аппарате Гольджи). Эти препараты влияют на созревание гликопротеина вируса гриппа А. Они эффективны для профилактики вируса гриппа А, но не В. Они – хорошая альтернатива вакцинации у больных с иммунодефицитом и у пожилых лиц. Other than this, they are not used much in western countries. Prophylactic rimantadine has been used a lot in countries of the former USSR. Both of these drugs are licenced for use in US.

22 Ингибиторы нейроаминидазы Механизм действия Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные появления вирусной инфекции (лихорадка и др.). Спектр активности Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

23 Арбидол Есть опыт клинического применения, который свидетельствует о его эффективности и хорошей переносимости. Механизм действия Механизм противовирусного действия точно не установлен. Полагают, что препарат препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает также интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами, усиливает фагоцитарную функцию макрофагов. Спектр активности Вирусы гриппа А и В. Фармакокинетика Арбидол довольно быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1–1,5 ч. Частично метаболизируется в печени. Около 40% препарата выводится из организма в неизмененном виде, преимущественно с калом. Период полувыведения - 17 ч. Показания Лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусами А и В.

24 Интерфероны называют группу эндогенных низкомолекулярных белков (молекулярная масса от до ), обладающих противовирусными, иммуномодулирующими и другими биологическими свойствами, в том числе противоопухолевой активностью. Впервые интерферон был открыт в 1957 г., когда было обнаружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выдеять в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов в клетках. Чем больше вырабатывается в организме интерферона, тем больше он защищен от вирусной инфекции. интерферон гриппа интерферона

25 Интерфероны (ИФН) группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом активацией клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК) и обладающие иммуномодулирующим эффектом способностью усиливать экспрессию антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличивать активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса и оказывающему преимущественно противовирусный эффект, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и один подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

26 классы ИФН Существует три иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В- лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются; фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека, и Т- лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ).

27 интерфероны Основными из них являются a-интерферон (с разновидностями a 1 и a 2), b-интерферон, g- интерферон. a-Интерферон является протеином, а b- и g-интерфероны ликопротеинами. a-Интерферон продуцируется главным образом b-лимфоцитами периферической крови и лимфобластомными линиями, b-интерферон ибробластами, а g-интерферон - Т-лимфоцитами периферической крови. Первоначально в качестве противовирусного средства стали использоать интерферон (a-интерферон), вырабатываемый лейкоцитами донорской крови человека под воздействием вируса - интерфероногена. В последее время различные виды интерферонов получают искусственным путем, методом генной инженерии. Так получен ряд рекомбинантных a- интерферонов (Реаферон, Интрон А, Роферон-А и др.), b-интерферонов (Бетаферон), g-интерферонов (Имукин ). Эти препараты нашли применение при лечении различных вирусных инекций, онкологических и других заболеваний. интерферон интерфероногена интерфероновРеаферон

28 рекомбинантные ИФН Среди выделяют ИФН-α-2а (роферон-А), ИФН-α-2b (интрон-А), ИФН-α-2с (бероферон). Коммерческое название препарата лимфобластоидного ИФН-α веллферон, а человеческого лейкоцитарного интерферона реаферон. В в клинической практике начали использоваться препараты рекомбинантных ИФН- α пролонгированного действия (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов пегасис и пегинтрон. Пегасис это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кDa, пегинтрон препарат ИФН- α-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кDa. Данные препараты обладают наибольшей противовирусной активностью среди всех рекомбинантных ИФН-α.

29 Механизм действия и нтерферонов

30 ИФН-терапия Оценка эффективности ИФН-терапии хронических вирусных гепатитов: нормализация уровня трансаминаз, устранение маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологические изменения ткани печени до и после курса лечения. На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее распространенным из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии). Кроме того, у пациентов отмечаются диспепсические явления, нарушения сна, потеря веса, слабость, лейкопения, тромбоцитопения у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза.

31 терапия ИФН-α Эффективность довольно высока. Примерно у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). Вместе с тем большинство авторов сегодня разделяют мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться с помощью одной только ИФН-терапии. Стала очевидной необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.

32 Индукторы интерферонов. Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов.

33 Индукторы интерферонов Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН. Индукторы интерферонов не обладают антигенностью. Естественный, но стимулированный синтез эндогеннного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии, которая нередко возникает при использовании рекомбинантных ИФН, что в свою очередь приводит к побочным эффектам. Однократное введение индукторов интерферонов обеспечивает длительную циркуляцию интерферонов на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных интерферонов требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН. Рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека. Некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают уникальной способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что предпочтительнее, чем поликлональная стимуляция иммуноцитов рекомбинантными ИФН.

34 Неовир низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов. Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС- вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

35 Циклоферон метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, препарат хорошо сочетается с традиционными средствами терапии.

36 Полудан (полиаденур ) синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепатите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию ИФН-α.

37 Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов. · Цитокины-интерлейкины. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т- лимфоцитов. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов. Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK- клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2. ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2 5 раз в неделю на 4 6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных.

38 Вакцины Вакцины применяют преимущественно для профилактики инфекционных заболеваний с целью создания активного иммунитета. Как правило, прочная и относительно продолжительная невосприимчивость развивается после двух- или трехкратного применения убитой вакцины; большинство живых вакцин оказывает не меньший эффект при однократной иммунизации. При применении как убитой, так и живой вакцины необходима ревакцинация соответственно через 1 3 года или 510 лет. Вакцины, как правило, вводят п/к и/или в/м. Некоторые живые вакцины применяют внутрь, и/н и накожно (скарификация).

39 Календарь профилактических прививок России

40 Антирабические вакцины Иммунобиологические свойства. Обеспечивают формирование иммунитета против бешенства. Показания. Лечебно-профилактическая иммунизация лиц, имевших контакт или пострадавших от укусов бешеными или неизвестными животными. При тяжелых укусах одновременно с первой вакцинацией вводят человеческий антирабический иммуноглобулин или иммуноглобулин антирабический из сыворотки крови лошади жидкий. Профилактическая иммунизация с 16 лет лиц с повышенным риском заражения.

41 Вакцины для профилактики гриппа Выпускают живые и инактивированные гриппозные вакцины. Последние состоят из цельных (цельновирионные вакцины) либо разрушенных (расщепленные, или сплит-вакцины) вирионов, а также из смеси выделенных из вируса и очищенных поверхностных вирусных белков гемагглютинина и нейраминидазы (субъединичные вакцины). Живые вакцины ·Вакцина гриппозная аллантоисная живая сухая интраназальная для взрослых (Россия) Инактивированные вакцины ·Вакцина гриппозная тривалентная полимер- субъединичная жидкая (Гриппол) (Россия) Вакцина

42 Мишени для противовирусных средств. Антитела (Ab) или растворимые рецепторы (Rc) могут ингибировать проникновение вирусов в клетку. Антисмысловые олигонуклеотиды (AS-ONs), рибозимы (Rz) или siRNA (SI), комплементарные к геномной ДНК, РНК или мРНК также как и антисмысловые олигонуклеотиды могут блокировать рекомбинацию, трансляцию и транскрипцию или индуцируют деградацию при участии РНКаз (RNaseH). Рибозимы (Rz) обладают каталитической активностью и расщепляют РНК.

43 ВИРУСЫ И ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ Векторы на основе вирусов - наиболее эффективные средства для доставки генетических конструкций в клетки. Это связано с природной способностью вирусов успешно доставлять и интегрировать чужеродный генетический материал в геном клетки хозяина. Вирусы по своей сути являются наноразмерными ( нм) супрамолекулярными биологическими системами, которые состоят из молекул нуклеиновой кислоты и белка, формирующих правильно упорядоченные структуры. Вирусы обеспечивают избирательность доставки генетического материала в строго определенные ткани и клетки, поскольку каждый вирус способен репродуцироваться только в клетках определенного типа. Векторные системы, сконструированные на основе вирусов, используются более чем в 70% клинических испытаний генной терапии во всем мире.

44 Для создания генно-терапевтических векторов наиболее перспективны ретровирусы – РНК- геномные вирусы, которые легко интегрируют в геном клетки-хозяина, тем самым обеспечивая долговременную экспрессию необходимого гена. Использование ретровирусных векторов, не способных к самостоятельной репликации, обеспечивает стабильное и эффективное встраивание чужеродной ДНК в геном и постоянство генетических изменений. Преимуществами ретровирусов является то, что интеграция происходит по известному механизму, в один сайт на хромосоме встраивается только одна копия и не происходит перегруппировок встроенного материала. Еще одно их достоинство - легкость доставки на различных стадиях развития и относительно низкая иммуногенность.

45 Недавно были продемонстрированы положительные результаты применения ретровирусной терапии in vivo. В результате внутривенной иньекции псевдотипированного ретровирусного вектора, несущего ген интерлейкина-2, у собак, страдающих иммунной недостаточностью, наблюдали восстановление иммунитета Особое место среди ретровирусных систем трансгенного переноса занимают лентивирусные системы, созданные на базе вирусов семейства Lentiviridae, поскольку они способны доставлять гены в неделящиеся клетки млекопитающих.

46 Исследования на животных показали, что векторы, сконструированные на основе вируса иммунодефицита человека I типа (HIV-1), эффективно и стабильно трансдуцируют ex vivo и in vivo клетки головного мозга, гепатоциты, синовиальные и мышечные клетки. Наряду с несомненными достоинствами ретровирусные векторы имеют и ряд существенных недостатков. Это ограничение размера ДНК, которую можно переносить с их помощью (до 8000 пар оснований). Кроме того, эти векторы (кроме лентивирусных) встраиваются только в делящиеся клетки, могут вызывать инсерционные мутации, дают сравнительно низкие титры рекомбинантного вируса, а уровень экспрессии встроенного гена, интегрированного в геном клетки-хозяина случайным образом, зависит от эффекта положения. Ретровирусные системы представляют потенциальную опасность для здоровья человека, поскольку способны активировать онкогены и блокировать опухолевые супрессорные гены в инфицированных клетках.

47 В отличие от ретровирусных векторов, аденовирусные векторы, сконструированные на базе ДНК-содержащих вирусов позвоночных, могут переносить достаточно длинные гены (кодирующая ёмкость трансгенов до пар оснований). Они способны с высокой эффективностью инфицировать широкий спектр клеток организма человека, нередко достигая 100% эффективности in vitro, трансдуцировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки. Аденовирусы относительно стабильны и имеют высокий титр при наработке в культуре Аденовирусные векторы успешно используются для генотерапии различных заболеваний у животных, включая диабет, ревматоидный артрит и миокардит. Значимые успехи достигнуты и при лечении людей. Получены положительные результаты клинических испытаний препарата BioBypass, созданного на основе аденовирусного вектора, несущего трансген, кодирующий фактор роста эпителиальных клеток кровеносных сосудов. Этот препарат применялся для улучшения кровообращения в сердце и других органах путем стимуляции образования кровеносных сосудов

48 В Китае разрешен к использованию первый коммерческий препарат для проведения генной терапии Гендецин, полученный на базе аденовирусного вектора, несущего ген р53. Он предназначен для лечения чешуйчатого рака кожи. Однако серьезным препятствием к использованию аденовирусных систем является то, что они могут продуцировать токсичные вирусные белки и вызывать сильный иммунный ответ.

49 Единственными из известных вирусов млекопитающих, способными к стабильной сайт- специфической интеграции в геном, являются адено-ассоциированные вирусы, которые относятся к парвовирусам человека. Исследования с использованием адено-ассоциированных рекомбинантных векторов in vitro показали, что трансдуцируются и делящиеся и неделящиеся клетки Продемонстрирована in vivo эффективная трансдукция клеток печени, легких, мозга, скелетных мышц, гематопоэтических стволовых и других клеток экспериментальных животных. Положительные результаты были получены при терапии тяжелой формы болезни Паркинсона у пациентов, которые были невосприимчивы к традиционной терапии

50 Вирус простого герпеса - крупный ДНК-содержащий вирус, который при трансформации не интегируется в геном, формируя в ядрах эписомные структуры. Уникальной особенностью этого вируса является его выраженная тропность к клеткам нервной системы, что делает вирус простого герпеса перспективным вектором для лечения опухолей мозга, болезни Паркинсона и многих других. Его известное преимущество - достаточно большая пакующая способность (кодирующая ёмкость трансгенов до пар оснований). В последнее время на основе вируса простого герпеса стали получать его искусственные производные, так назывемые ампликон-продукты, лишенные практически всех генов вируса, но способные к репликации. Ампликоны используются для переноса генов в нейроны in vitro и клетки мозга in vivo. В настоящее время активно разрабатываются системы для использования этих вирусов в гематологии, однако цитотоксичность вируса простого герпеса ограничивает его использование в клинических испытаниях.

51 Cellular targets for drugs

52 AMD3100

53 Arildone

54 Human rhinovirus with WIN V1 (arrows) buried in a pocket in the VP1 protein

55 Arildone Pleconaril

56 Amantadine (left) Rimanadine (right)

57 Acyclovir is phosphorylated first by a viral kinase to acycloGMP and then by cellular kinases to acycloGDP and acyclo GTP

58 Three phosphates are added to thymidine. The first is added by the viral enzyme and the remainder by cellular enzymes

59 Acyclovir

60 Chain termination

61 Acyclovir Gancyclovir

62 Adenosine arabinoside Chemical name: 9-beta-D- Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amine Other names: Vidarabine, Ara-A

63 Zidovudine Chemical name: 3-azido-2,3- dideoxythymidine Other names: Azidothymidine, AZT, Retrovir®

64 Cidofovir Chemical name: 1-[( S )-3-hydroxy- 2- (phosphonomethoxy)propyl]cytosin e dihydrate (HPMPC) Other names: Vistide®

65 Dideoxyinosine Chemical name: 2,3- dideoxyinosine Other names: DDI, Didanosine, Videx® This is licensed for use against HIV in AZT-resistant patients and in combination drug treatments along with AZT.

66 Zalcitabine Chemical name: 2,3- dideoxycytidine Other names: Dideoxycytosine, DDC, Hivid®, DDC is also licensed for use with AZT in HIV patients. Again, as with AZT, there is pronounced toxicity because of lack of specificity to the viral polymerase and the rapid emergence of resistant HIV mutant strains.

67 Stavudine Chemical name: 2,3-didehydro-2,3- dideoxythymidine Other names: d4T, Zerit®. This is also used in combination therapy, particularly in advanced HIV disease.

68 Lamivudine Chemical name: ()-β- L -3-thia-2,3- dideoxycytidine Other names: 3TC, Epivir®, Zeffix®). This is active against HIV types 1 and 2 and also against hepatitis B virus. In both cases it acts as a chain termination during reverse transcription. For HIV, 3TC can be administered with AZT in a combination drug (Combivir®) or with AZT and Abacavir (Trizivir®).

69 Abacavir Chemical name: (1S,4R)-4-[2-amino-6- (cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2- cyclopentene-1-methanol succinate Other names: ABC, Ziagen®

70 2) Базы изменения Эти пиримидиновых аналогов, которые включены в ДНК вирусной ДНК-полимеразы. Они образуют неустойчивые пар оснований и неправильного перевода результатов в мутантных белков. Они конкурентные ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы после внутриклеточного фосфорилирования. Bromovinyl дезоксиуридина (Brivudin) Химическое название: (E) -5 - (2-bromovinyl) -2 '- дезоксиуридина, bromovinyldeoxyuridine Другие названия: BVDU, Zostex ®, Zonavir ®, Zerpex ®. BVDU используется для лечения HSV (тип 1) и VZV. Препарат изначально phosphoryalted вирусной тимидинкиназы, следовательно, ее специфика. Он используется различными HSV и VSV инфекций, включая HSV кератит и генитальный герпес. Это может быть предоставлена в устной или местно.

71 Йодо-дезоксиуридина (Idoxuridine) Химическое название: 5-йодо-2'- дезоксиуридина Другие названия: ПИН, IUdR, Herpid ®, Stoxil ®, Idoxene ®, Virudox ® - Цифра 14 Это похоже на BVDU и в настоящее время используется в основном в глазные капли или кремов для HSV кератит.

72 Trifluorothymidine (Trifluridine) Химическое название: 5-трифторметил-2'- дезоксиуридина Другие названия: TFT, Viroptic ®. - Цифра 15 Это похоже на способ его действий по BVDU и ПИН. Кроме того, активизируется вирусной тимидинкиназы. TFT используется в качестве кремов или глазные капли для HSV кератит.

73

74 Неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы

75 Невирапин Химическое название: 11-цикло-5,11- дигидро-4-метил-6H-dipyrido [3,2-B: 2 ', 3'-е] [1,4] diazepin-6-1 Другие названия: НВП или BIRG-587, Viramune ® В монотерапии, этот препарат вызывает первоначальное падение числа вирионы ВИЧ, но сопротивление множеств и вирусных титров подняться на высокий уровень. Этот препарат был одобрен для терапии у больных СПИДом.

76 Delavirdine Химическое название: 1 - (5- methanesulfonamido-1H-индол-2-ил- карбонил) -4 - [3 - (1-methylethyl-амино) пиридинил) пиперазина monomethane сульфанат Другое имя: Рескриптор ®. Это бис (гетероарил) пиперазина соединения. Значительное увеличение наблюдается в CD4 + клеток в сочетании терапии с использованием этого препарата АЗТ и 3TC. Там были обнадеживающие результаты у пациентов с очень низкими CD4 + клетки, которые до лечения АЗТ. В сочетании с АЗТ и 3TC DLV может задержать появление устойчивости к АЗТ. Препарат быстро впитывается. DLV используется в комбинации с аналогами нуклеозидов, такие как АЗТ и ингибиторы протеазы, обсуждается ниже.

77 Эфавиренц Химическое название: (-) 6-хлор-4-cyclopropylethynyl-4- трифторметил-1,4-дигидро-2H-3,1-Benzoxazin-2-1 Другие названия: Sustiva ®, Стокрин ®. Ранее известный под названием DMP цифра 17 Эфавиренц используется в комбинации с другими препаратами, могут подавлять вирусную нагрузку по крайней мере, а также ингибитор протеазы Индинавир в эквиваленте сочетании с ингибиторов обратной транскриптазы. При сравнении вирусной нагрузки сокращения с ифавиренцем плюс АЗТ плюс 3TC, против стандартов по уходу контрольной группе относились с Индинавир плюс АЗТ плюс 3TC, сочетание Эфавиренц подавлены вирусной нагрузки до уровня ниже 400 копий в значительно большей мере добровольцев чем контроль руку на всех временных точках между неделю 2 недели и 24.

78 Эфавиренц (Стокрин) Рисунок 17

79 4) Другие ингибиторы ненуклеозидный полимеразы Это конкурентный ингибитор полимеразы ДНК - он связывается с пирофосфата сайт. Вирусной ДНК-полимеразы подавляется на x меньшей концентрации, чем сотовые ДНК-полимераз, давая некоторые селективности. Применяется внутривенно по ЦМВ ретинит является СПИД больных и в других больных с иммунодефицитом. Это полезно, когда заражение вирусом приобрел резистентность к другим препаратам, таких как ацикловир

80 Foscarnet Chemical name: trisodium phosphonoformate Other names: Foscarnet sodium, Foscavir ®, PFA, phosphono formic acid

81 ДНК ИНТЕГРАЦИИ Ретровирусов скопировать их РНК-геном в ДНК с помощью обратной транскриптазы. ДНК может оставаться круговой провируса или могут быть интегрированы в клеточной ДНК. А второй необходим для транскрипции генома и РНК. Таким образом, интеграция, необходимые для репликации вируса. Интеграция вирусной ДНК осуществляется с помощью энзима интегразы, которая закодирована в поли гена. Необходимость интеграции для репликации означает, что интегразы будет избирательным мишень для лекарственных препаратов. В последнее время специфического ингибитора интегразы была одобрена.

82 Raltegravir Химическое название : является N-[(4-Fluorophenyl) метил] -1,6-дигидро-5- гидрокси-1-метил-2-[1-метил-1-[[(5-метил-1,3,4- оксадиазол- 2-ил) карбонил] амино] этил]-6-оксо-4- pyrimidinecarboxamide monopotassium соли. Другие названия: Isentress ®, MK рисунок 19а Isentress могут быть использованы как часть схемы ВААРТ, когда пациент находится резистентных к терапии, такие как ингибиторы протеаз. Это сопоставимо с Sustiva (стандарт медицинской помощи) в ВААРТ в течение 24 недель. Более 80 процентов тех, кто принимал препарат показал снижение в крови уровня вируса, к едва уловимым уровнях Он не одобрен для ВИЧ-инфицированных детей.

83 ИНГИБИТОРЫ РНК СИНТЕЗ Рибавирин Химическое название: 1-β- D -Ribofuranosyl-1H-1,2,4-Триазол- 3-carboxamide Другие названия: Virazole ®, Virazid ®, Viramid ® - 19b фигура Этот препарат не пиримидина или пурина. Он подавляет РНК-полимеразы гриппа без проведения конкурентных в пробирке но плохо в естественных условиях. Она может выступать в качестве гуано аналоговых и тормозят 5 "предел образование на мРНК. Шапка обычно содержит метиловый гуано. Тем не менее, рибавирин, как известно, тормозят производство вирус полиомиелита, а этот вирус не имеет крышки бромистого гуано, так должно быть альтернативных механизмов действия рибавирина. Вполне вероятно, что этот препарат вводится несколько мутаций в вирусной РНК, что делает его неспособным нового раунда инфицирования клеток

84 Neplanocin Химическое название: 4-Cyclopentene-1,2-диол, 3 - (6- амино-9H-пуринового-9-ил) -5 - (гидроксиметил) -, (1S, 2R, 3R) - Другие названия: dihydropropyl аденин, Vidarabine Этот препарат, который является сильнодействующим ингибитором S-adenosylhomocysteine гидролазы, также могут препятствовать укупорки мРНК. S- adenosylhomocysteine гидролазы ингибиторы было показано, оказывают анти-вирусной активностью против оспы-, paramyxo-, rhabdo-, фило-, Баня-, арене, и reoviruses. Кроме того, они мешают распространению ВИЧ торможение процесса трансактивация Tat.

85 ФЕРМЕНТЫ расщепления РНК Рибозимы являются молекулы РНК, которые каталитические свойства, среди которых конкретные расщепления нуклеиновых кислот. Heptazyme является рибозим, расщепляет РНК гепатита С в хорошо сохранились и регионы (тем самым снижая вероятность развития резистентности). Он признает, и сокращение всех известных типов вируса гепатита C, тем самым остановки репликации вируса. Heptazyme не была успешной в клинических испытаниях.

86 Ингибиторы синтеза белка Незначительный прогресс был достигнут в разработке лекарств, которые тормозят синтез белков вирусного поскольку вирусы используют механизмы принимающей ячейки перевода. Тем не менее, один препарат в этом классе не используется. Fomivirsen Химическое название: Антивирус смысле олигонуклеотидных Другие названия: ISIS 2922, Vitravene ®. Fomivirsin является анти-смысле олигонуклеотидных из 21 нуклеозидов, которые фосфоротиоат стабилизировалась. Он может применяться в качестве внутри глазных инъекций для ЦМВ ретинит. Он, в частности скрещивается с мРНК ЦМВ немедленного раннего 2 белка, блокируя его перевод.

87 Ингибиторы протеазы Многие вирусы должны расщеплять белки, которые они делают. В случае поверхностных гликопротеинов, это, как правило, осуществляется принимающей протеазы в секреторных пути (например, в Гольджи тела). В случае внутренних белков, таких как полимеразная или группы антигенов (ГАГ) ретровирусов и некоторых других вирусов, есть вирусной протеазы, закодированной в гене POL (рис. 20).

88 Процесс ретровируса протеазы, в котором начинается протеазы в составе полипротеина POL, а затем расщепляет полипротеина Рисунок 20

89 Саквинавир (SQ) Химическое название: СНГ-N-трет-Бутил-декагидро-2-[2 (R)-Гидрокси-4-фенил-3 (S) - [[N-2-quinolylcarbonyl- L -Asparaginyl]-амино] бутил] - (4aS-8aS)-изохинолина-3 (S)- Carboxamide метана сульфанат Другие названия: Снова рекомендуется ® (Твердых желатиновых капсул, гель), Fortovase ® мягких желатиновых капсул. (Hoffman-La Roche, рисунок 21). Это аналоговый гидроксиэтиламином переходного состояния на сайте расщепления белков признаны протеазы ВИЧ. Это наименее био-доступными настоящее ингибиторов протеазы и является наименее эффективным. Тем не менее, SQ + + АЗТ DDC сокращение виремии с ростом T4 клеток у пациентов с клеток Т /mm 3. Ритонавир Химическое название: [5S-(5R, 8R, 10R, 11R)]-10-гидрокси-2-метил-5-(1-methylethyl) -1 - [2 - (methylethyl)-4-тиазолил] -3,6-диоксокомплекс 8,11-бис (phenylmethyl) -2,4,7,12- tetraazatridecan-13-ОИК кислоты 5-thiazolylmethyl эфира Другие названия: Norvir ® (Аббат Labs). Этот препарат снижает СПИД-индикаторных осложнений и смерти на 58% по сравнению с плацебо. Это вызывает тошноту у 25% больных. Он используется в рамках тройного наркотиков весьма антиретровирусной терапии (ВААРТ).

90 Индинавир Химическое название: [(1S, 2R, 5 (S) -2,3,5-Trideoxy-N- (2,3-дигидро-2-гидрокси- 1H-Инден-1-ил) -5 - [2 - [[(1,1-dimethylethyl) амино] карбонил]-4-pyridinylmethyl)-1- piperazinyl] -2 - (phenylmethyl--Эритроциты) pentonamide Другие названия: Crixivan ®. (Мерке). Индинавир плюс 2 по борьбе с наркотиками РТ (ВААРТ) снижает ВИЧ до такой степени, что ПЦР не может обнаружить вирус у 85% пациентов Amprenavir Химическое название: 3S)-Тетрагидро-3-фурилового-N- [(S, 2R) -3 - (4-амино-N- Isobutylbenzene-sulfonamido)-1-бензил-2-гидроксипропил] карбамата Другие названия:, Agenerase ®, Prozei ® (Glaxo) Это является другим ингибитором протеазы в комбинации ВААРТ терапия Нелфинавир Химическое название: [3S- (3R, 4аR, 8аR, 2 'S)] -2 - [2'-гидрокси-3'- phenylthiomethyl-4'-аза-5'-оксо-5'-[2'-метил-3'-гидроксифенил)-пентил] -3 - (N- (трет-Бутил)-carboxamide)-декагидро изохинолина метана сульфанат Другие названия: Вирасепт ®.

91 Лопинавир Химическое название: N- (4 (S) - (2 - (2,6-dimethylphenoxy)-ацетиламино) -3 (S)-Гидрокси-5-фенил-1 (S)- Benzylpentyl)-3-метил-2 (S) - (2-оксо-(1,3-diazaperhydroinyl) butanamine Другие названия:ABT-378 / т, Калетра ®. Лопинавир осуществляется в сочетании с ритонавира, другим ингибитором протеазы на 4 / 1 соотношение. Опять же, он используется как часть антиретровирусной терапией. Атазанавир Химическое название: 1 - [4 - (пиридин-2-ил) фенил] -5 (S) -2,5-Бис-([N- (Метоксикарбонил) --трет-Leucinyl] амино) -4 (S)-Гидрокси-6-фенил-2-azahexane Другие названия: CGP 73547, BMS , Реатаз ®. (Bristol-Myers Squibb) Bevirimat Химическое название: 3-O-(3 ', 3'-dimethylsuccinyl) бетулиновой кислоты Другие названия: PA-457 (фармацевтика Panacos) Ингибиторов протеазы, описанные выше, общее ингибиторов протеазы ВИЧ aspartyl. Bevirimat является более конкретным, а также участвует в созревании вируса. Монтаж вируса ВИЧ расцвел от клетки в инфекционных вирионов зависит от Pr55Gag, предшественник белков кляп. Pr55Gag собирается в вирусной частицы которых почки из клеток и в то же время созревания происходит процесс, в котором вирусной протеазы расщепляет P55Gag генерировать несколько меньше белков, включая незрелые капсид белков, матрица белка, белка и нуклеокапсида p6. Незрелые капсид белков (P25) расщепляется в форме пожилые капсид белков (p24). Этот процесс созревания результате структурной перестройки, в котором электронно-плотных конических основных зрелых вирионов формируется. Bevirimat подавляет расщепление, что происходит в созревании P25 р24. В частности, разрыв P25 р24 нарушается, что приводит к формированию дефектных, неинфекционные вирусные частицы.

92 Высоко антиретровирусной терапии (ВААРТ) Combination терапии (тройной коктейль наркотиков, ВААРТ) очень эффективен и может снизить вирусную нагрузку у пациента ниже границы определения уровня означает, что репликации ВИЧ перестал. Один из таких коктейлей ВААРТ состоит из зидовудин (АЗТ), ламивудин (3TC), как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и Индинавир, ингибитор протеазы. РНК вируса уровнях до начала лечения, которые могут быть выше, чем 11 миллионов копий / мл, снижаются до неопределяемого уровня в течение нескольких недель этот препарат комбинации (мы можем оценить как низкий, как 20 копий / мл) (рис. 23). Данные свидетельствуют о том, что нет репликации вируса у этих больных, и это сохраняется в течение нескольких лет. После прекращения лечения, однако вирус вернется из-за латентного вируса в Т-клеток памяти и, возможно, другие клетки.

93 Уровень РНК ВИЧ в сыворотке крови, как измеряется с помощью ПЦР после лечения ВААРТ

94 Другая тройная комбинация препарата состоит из двух нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (тенофовир, (R) -9 - (2-Phosphonylmethoxypropyl) аденин) и эмтрицитабин (2 ', 3'-дидезокси-5-фтор-3'-thiacytidine), а также ненуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы, эфавиренц (Sustiva). Беда всех этих сложных схем наркотиков соблюдения. Компоненты ВААРТ должны быть приняты в разное время, иногда в середине ночи, а также в течение дня песок должны быть приняты в различных продуктах питания. Так, например, непринятие пациентки в течение 2 часов с высоким содержанием жира муки не приведет к поглощению наркотиков. С другой стороны, должны быть Индинавир попадает с минимальным потреблением пищи

95 У пациентов, которые не принимают наркотики 3 за неделю, наблюдается значительное повышение вирусной нагрузки. Несоблюдение протеазы терапии ингибитором вызывает серьезную озабоченность, поскольку новый вирус, который возникает устойчив к ингибитора принимаются, а также резистентность к другим ингибиторам протеазы. Это является серьезной проблемой, поскольку новые устойчивых мутантов может быть передана третьим лицам. Таким образом, если пациент, как известно, может быть несоблюдения он / она, вероятно, не будет предоставлена наркотиков с сопротивлением может возникнуть так быстро и может распространяться в список контактов. ВААРТ стоит очень дорого, например, комбинированный препарат зидовудин / ламивудин / ингибитор протеазы стоит $ в год.

96 ИНГИБИТОРЫ PROTEIN МОДИФИКАЦИЯ Гликозилирование 2-deoxyglucose и D-глюкозамина вмешиваться гликозилирования в пробирке но, не удивительно, мало влияет в естественных условиях. Castanospermine (природный продукт, полученный из видов австралийских каштан) сталкивается с гликозилирования ВИЧ-инфекции и других ретровирусов. Это приводит к резкому снижению синцитиев. Интерес к этому наркотику в качестве агента по борьбе с ВИЧ на убыль.

97 Фосфорилирование Ничего хорошего лекарственных средств, предназначенных вирусов путем изменения их фосфорилирования белков были обнаружены Sialidation Два гликопротеинов находятся на поверхности вирусов гриппа; гемагглютинина и нейраминидазы (нейраминидазной). Последний имеет несколько функций. Это позволяет вирусу перейти через слизистые выделения в дыхательных путях, так что он может инфицировать новые клетки. С сиаловых кислот гриппа рецепторов, необходимо удалить сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки и вируса так, что вирусные частицы могут бежать (рис. 24). Нейраминидазы Поэтому очень важно с точки зрения распространения вируса от клетки к клетке.

98

99

100 Требование нейраминидазы в жизненном цикле вируса гриппа

101 Нейраминидазы вируса гриппа комплексе с Реленза. Слева: фермента показали, как жил. Реленза мало места заполнены. Одной N-ацетил глюкозамин вычетов, на каждой цепи димера показан как мяч и пряника. Справа: фермент пространства заполненные показывая ингибитора в активном центре в щель на поверхности молекулы.

102 Занамивир Химическое название: 4-гуанидин-2,4-дидезокси-2,3-didehydro-N- Ацетилнейраминовой кислоты, 5-ацетиламино-4-[(aminoiminomethyl) амино] - 2,6-ангидро-3,4,5-trideoxy- D -Глицеро- D Галакто-нон-2-enonic кислоты Другие названия: CG 167, Реленза ® Занамивир является анти-вирусного агента гриппа объявлено осенью 1997 года. Это мощный ингибитор вирусной нейраминидазы типов А и B вирусов гриппа (рис. 25). Это важно, поскольку ранее доступные препараты, такие как ремантадин неэффективны против гриппа типа B. дизайн занамивир основана на 3-мерной структуры нейраминидазы. Лечение внебольничной типа А и B гриппа занамивир сокращает длительность основных симптомов приблизительно один день в основной группе в целом, а около трех дней, если более серьезно больных пациентов препарат начал рано. Поскольку ни один антивирусный препарат был одобрен для лечения или профилактики гриппа B, занамивир может заполнить нишу в борьбе с гриппом, но типа B вызывает лишь о 35 процентах случаев. Кроме того, это недостаток, требующий аэрозольную доставку в дыхательные пути, подхода, который может оказаться затруднительным для многих. Озелтамивир

103 Озелтамивир Химическое название: этилового эфира (3R, 4R, 5S)- 4-ацетамидо-5-амино-3-(1-ethylpropoxy)-1- циклогексан-1-карбоновой кислоты Другие названия: С. 4104, Ро "Тамифлю" ® Другой ингибитор нейраминидазы, Озелтамивир карбоциклические сиаловых аналог кислоту, которая может быть предоставлена в устной форме.

104 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).

105 Классификация противогрибковых препаратов

106 Основные противогрибковые препараты 1. Полиены: Нистатин Леворин Амфотерицин В 2. Азолы: Для системного применения Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Для местного применения Клотримазол Миконазол Бифоназол Эконазол Изоконазол

107 3. Аллиламины: Для системного применения Тербинафин Для местного применения Нафтифин

108 4. Препараты разных групп: Для системного применения Гризеофульвин Калия йодид Для местного применения Аморолфин Циклопирокс

109 Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности системных микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения. Имеет значение также более частое проведение инвазивных медицинских процедур и использование (нередко неоправданное) мощных АМП широкого спектра действия.

110 Полиены Механизм действия Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности (образование пор), потере содержимого цитоплазмы (низкомолекулярных водорастворимых соединений) и гибели клетки Спектр активности Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro. При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp. (среди C.lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (A.terreus может быть устойчивым), C.neoformans, возбудители мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.brasiliensis) и некоторые другие грибы. Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны также в отношении некоторых простейших трихомонад (натамицин), лейшманий

111 Азолы Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов кетоконазол после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно. Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

112 Азолы Механизм действия Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р- 450-зависимой 14α-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно. Спектр активности Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C.glabrata и C.krusei.

113 Азолы Фармакокинетика Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч. Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%. Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

114 Препараты разных групп Гризеофульвин Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами. Механизм действия Обладает фунгистатическим эффектом, который обусловлен ингибированием митотической активности грибковых клеток в метафазе и нарушением синтеза ДНК. Избирательно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, гризеофульвин придает вновь образуемому кератину устойчивость к грибковому поражению. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому клинический эффект развивается медленно. Спектр активности К гризеофульвину чувствительны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Другие грибы устойчивы. Фармакокинетика Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность увеличивается при приеме с жирной пищей. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 ч. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (36% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения 15–20 ч, при почечной недостаточности не изменяется.

115 Калия йодид В качестве противогрибкового препарата калия йодид используется внутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия точно неизвестен. Спектр активности Активен в отношении многих грибов, но основное клиническое значение имеет действие на S.schenсkii. Фармакокинетика Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Распределяется преимущественно в щитовидную железу. Накапливается также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, молочных железах. Концентрации в слюне, желудочном соке и грудном молоке в 30 раз выше, чем в плазме крови. Экскретируется в основном почками. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Эндокринная система: изменения функции щитовидной железы (необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль). Реакции йодизма: сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит.

116 ГЕЛЬМИНТЫ

117 Антипротозойные средства (antiprotozoica; анти- + биол. protozoa простейшие) – это ЛС, подавляющие жизнедеятельность простейших и применяемые при лечении протозойных инфекций (> 1000 видов): лямблиоз (жардиаз), трихомоноз, токсоплазмоз, амебиаз, баланти-диаз, малярия, лейшманиоз и др.

118 Противомалярийные средства химиотерапевтические ЛС, применяемые для лечения и химиопрофилактики малярии. Возбудители малярии - плазмодии: - трехдневной - Р. vivax и Р. ovale, - тропической - Р. falciparum, - четырехдневной - Р. malariae. Малярийный плазмодий проходит два цикла развития: бесполый - шизогония (в организме человека) и половой - спорогония (в теле комара). Источник – цыгане «люли» (Таджикистан) – 90%

119 В соответствии с рекомендациями ВОЗ различают: 1. Средства для купирования клинических признаков малярии (лихорадки). 2. Средства для радикального лечения малярии. 3. Средства для личной химиопрофилактики - радикальные (каузальные) и клинические (паллиативные). 4. Средства для общественной профилактики. 5. Средства для межсезонной профилактики. По оценке ВОЗ – подделывается 2,5% противомалярийных ЛП, в том числе ЛС, содержащих артесунат (нет регистрации в РФ)– более 38%. В 21 стране Африки и Азии: не соответствуют требованиям качества – от 20% до 90% противомалярийных ЛС. Из них 24% ЛП вообще не содержали ЛВ, а в 68% - в неадекватно низком количестве. Контрафактных – более 90% В России – более 70% фальсификатов – это зарубежные препараты.

120 Противомалярийные средства: 1. Шизотропные (шизонтоцидные) ЛС - на бесполые формы: А. Гематошизотропные (кровяные шизонтоциды, протозоацидные) активны в отношении бесполых эритроцитных форм - прекращают их развитие в эритроцитах или препятствуют ему (купируют клинику). Б. Гистошизотропные (тканевые, или внеэритроцитарные шизонтоциды) – действуют на ранние преэритроцитные формы (в печени), и на формы, которые сохраняются в организме вне эритроцитов в латентном состоянии на протяжении периода, предшествующего отдаленным проявлениям малярии, вызываемой Pl. vivax и Pl. Ovale (болезнь Брилля). 2. Гамотропные ЛС - на половые формы в период их развития в крови зараженного человека: А. Гамонтоцидные - вызывают гибель половых форм Б. Гамостатические – повреждают половые формы плазмодия.

121 Классификация (по хим.строению – из Регистра!): А. Гематошизотропные (все - купируют клинику малярии): 1.Препараты хинина – Хинин (нарушает функции лизосом и блокирует синтез ДНК в клетках плазмодиев) 2.4-амино-хинолины (тормозят синтез ДНК и нарушают внутриклеточный обмен у эритроцитных форм плазмодиев, вызывая дефицит аминокислот и образование цитолизосом) – Хлорохин (Делагил, Хингамин) - клиническая личная профилактика, Гидроксихлорохин (Плаквенил) 3.9-амино-акридины - Акрихин 4.Сульфаниламиды (нарушают биосинтез фолиевой кислоты) - Сульфазин, Сульфадиметоксин, Сульфапиридазин, Сульфален 5.Сульфоны - Диафенилсульфон В Руководстве – больше ЛВ

122 Б. Гистошизотропные: 8-амино-хинолины (угнетают функции митохондрий внеэритроцитных форм плазмодиев) – Примахин* (Примаквин) - для радикального лечения, общественной и межсезонной профилактики. В. Гематошизотропные + Гистошизотропные: 1. Ди-амино-пиримидины (нарушают биосинтез фолиевой кислоты) – Пириметамин* (Дараприм, Хлоридин) - клиническая и радикальная личная и общественная профилактика, Триметоприм 2. Бигуаниды – Прогуанил* (радикальная личная и общественная профилактика) * - Гамотропные

123 Хинин (таб.и капс. 0,2-0,5 и 50%-1 мл) - для всех форм P.falciparum, включая резистентные к хлорохину, кроме умеренно устойчивых штаммов в Юго-Вост. Азии) - отличается более высокой токсичностью по сравнению с другими ЛС + слабое анальгезирующее и жаропонижающее дей-е. Показание – только лечение тропической М. Препарат 1-го ряда при полирезистентной (к хлорохину, пириметамину/сульфадоксину и мефлохину), и «завозной» М. Суточная доза – не более 1 грамма. Побочное действие - шум в ушах, тошнота, рвота, бесоница, маточные кровотечения. При передозировке («цинхонизм», Сплазм. > 7-10 мг/л) - головная боль и другие нарушения со стороны ЦНС, коллаптоидные реакции. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-ФДГ - гемоглобинурийная лихорадка.

124 Хлорохин (Сhloroquine, Делагил, Хингамин) Таб.0,25 и 5%- 5 мл Противомалярийный + медленный: иммунодепрессивный, противовоспалительный и антиаритмический эффекты – наиболее широко применяемый для лечения и профилактики. Эффективен в отношении всех форм P.vivax и P.malariae, эритроцитарных форм большинства штаммов P.falciparum (сейчас – часто резистентность), тканевых форм дизентерийной амебы. Фармакокинетика: Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в крови через 2-6 ч. Постоянный уровень в плазме - через 7 дней после начала приема. Легко проникает через ГЭБ и плаценту. В раз сильнее накапливается в эритроцитах с плазмодиями Выделяется почками (медленно, на 50% в неизмененном виде). Подкисление мочи ускоряет выведение, подщелачивание - снижает. T 1/ суток.

125 Показания для хлорохина - индивидуальная профилактика и лечение всех видов малярии, внекишечного амебиаза, в составе комбинированной терапии при хронической и подострой формах СКВ, склеродермии, ревматоидном артрите, фотодерматозах, поздней кожной порфирии, экстрасистолия, пароксизмальная форма мерцательной аритмии. Ограничения к применению: дефицит глюкозо-6-ФДГ, ретинопатия, эпилепсия, хронический алкоголизм. Противопоказания: P.vivax в Новой Гвинее, Индонезии, Мьянме (Бирме), Вануату. P.falciparum – в Африке. гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, выраженные поражения сердечной мышцы (с нарушением ритма), болезни крови, нервной системы, псориаз, порфиринурия, заболевания сетчатки и роговицы глаза, беременность. Побочное действие: чаще - со стороны ЖКТ (снижение аппетита, боль в животе) + головная боль, головокружение, расстройства сна. При длительном назначении - помутнение роговицы, нарушение зрения, поседение волос, дерматиты, фотосенсибилизация. Редко - поражения миокарда и мышц, снижение АД, психозы, судорожные припадки, лейкопения, тромбоцитопения.

126 Лекарственное взаимодействие: Сочетание с другими противомалярийными средствами может дать антагонистический эффект. Несовместим с препаратами золота, пеницилламином, фенилбутазоном, цитостатиками, левамизолом (возрастает нейротоксичность и вероятность возникновения кожных реакций). Способ применения и дозы (внутрь, в/в капельно): Профилактика малярии - в первую неделю по 500 мг 2 раза во время или сразу после еды, затем 1 раз в один и тот же день недели - по 500 мг. Лечение малярии: 1-й день однократно - 1 г, затем, спустя 6-8 ч, - еще 500 мг, на 2 и 3 дни - по 750 мг ежедневно в 1 прием. При необходимости вводят в/в капельно. НЕ ЗАГОРАТЬ ! (УФ=дерматит)

127 Гидроксихлорохин Hydroxychloroquine, Плаквенил В отличие от хлорохина - не оказывает гамонтоцидного действия на P. falciparum. (возбудитель тропической м.). Фармакодинамика: Нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия. Фармакокинетика: После приема внутрь быстро и полностью всасывается. C max достигается через 1-2 часа. Накапливается в тканях с высоким уровнем анаболизма: печень, почки, легкие, селезенка (в этих органах концентрация превышает плазменную в раз), ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах и тканях, богатых меланином. Проходит через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. T 1/ ч. Экскретируется преимущественно почками (до 25% в неизмененном виде) и с фекалиями (менее 10%).

128 Показания: малярия, РА, СКВ, БА, синдром Шегрена. Противопоказания: гиперчувствительность, поражение печени, почек, костного мозга, ЦНС и сердца, патология сетчатки, психоз, порфирия, беременность, кормление грудью (на время лечения прекращают), детский возраст (исключается длительная терапия). Побочное действие: эмоциональная лабильность, головная боль, нистагм, судороги, отек роговицы, диспигментация сетчатки, атрофия зрительного нерва, уменьшение проводимости и сократимости миокарда, нарушение нейромышечной проводимости, понижение массы тела, алопеция, диспепсия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-ФДГ), дерматиты. Лекарственное взаимодействие Усиливает побочные эффекты глюкокортикоидов, салицилатов, хинидиноподобных антиаритмиков, гемато-, гепато- и нейротоксичных средств.

129 Передозировка Симптомы: головная боль, головокружение, изменение зрения, сердечно- сосудистая недостаточность, различные нарушения проводимости, желудочковые аритмии, расстройства сознания. Лечение: многократное промывание желудка (до чистых промывных вод), назначение активированного угля, поддержание жизненно важных функций. Меры предосторожности На протяжении всего курса необходим постоянный контроль за функцией зрения и клеточным составом крови. Способ применения и дозы: внутрь. Малярия: в первый день 0,8 г и через 6-8 ч - 0,4 г; на вторые и третьи сутки - по 0,4 г однократно. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка, коллагенозы: по 0,2 г 2 раза в сутки.

130 Пириметамин Рyrimethamine, Дараприм, Хлоридин - Ингибирует дигидрофолатредуктазу, нарушает образование тетрагидрофолиевой кислоты и останавливает катализируемые процессы (перенос одноуглеродистых фрагментов). Эффективен в отношении токсоплазм, лейшманий, малярийных плазмодий (P. falciparum, P. vivax, P. malariae). Влияет на бесполые эритроцитарные, тканевые преэритроцитарные формы и повреждает гамонты всех видов плазмодия, блокирует спорогонию в организме комара и препятствует циклическому распространению малярии; устойчивость плазмодий к пириметамину развивается быстро. Фармакокинетика: Прием внутрь, Cmax - через 2-7 ч. Длительно циркулирует в крови (в течение 1 нед после однократного применения). Накапливается в почках, печени, селезенке. T 1/ ч. Выводится почками, частично в виде метаболитов. Небольшое количество экскретируется с грудным молоком.

131 Показания: малярия (лечение и профилактика); токсоплазмоз. Противопоказания: гиперчувствительность, заболевания кроветворных органов и почек, I триместр беременности, кормление грудью (на время лечения исключено), грудной возраст (до 2 мес). Побочное действие: - при дозе 75 мг и выше - нарушения сердечного ритма, гематурия, - в более высоких дозах - циркуляторный коллапс, изъязвления в полости рта, мегалобластная анемия, лейкопения, атрофический глоссит, у новорожденных с врожденным токсоплазмозом -гиперфенилаланинемия, при длительном лечении токсоплазмоза - риск развития опухолей. Способ применения и дозы: - Химиопрофилактика малярии: внутрь (после еды) 1 раз в неделю: взрослым и детям старше 10 лет - 25 мг, детям от 4 до 10 лет - 12,5 мг, новорожденным и детям до 4 лет - 6,25 мг (по возвращении в район, где отсутствует опасность заражения малярией, прием препарата продолжают 4 нед). - Лечение малярии (совместно с сульфаниламидами): в течение 2- 4 дней взрослым мг; детям от 10 до 14 лет - 50 мг; от 4 до 10 лет - 25 мг.

132 Другие антипротозойные средства: 1.Средства для лечения трихомоноза, бак.вагиноза и неспецифического уретрита: метронидазол, орнидазол, трихомонацид. 2.Средства для лечения лямблиоза (жардиаза): метронидазол, орнидазол, фуразолидон, аминохинол. 3.Противоамебные средства - метронидазол, орнидазол, эметин, дилоксанида фуроат, этофамид, тетрациклин 4.Средства для лечения токсоплазмоза: пириметамин, сульфаниламиды. 5.Средства для лечения лейшманиоза: солюсурьмин (при висцеральной и кожной формах), мономицин, паромомицин, меглюмина антимонат, мепакрина гидрохлорид (акрихин).

133 Низкомолекулярные 5-нитро-имидазолы (12) ПРЕПАРАТЫ Метронидазол (60-е гг.) Тинидазол Секнидазол Орнидазол (90-е гг.) Ниморазол Панидазол, Ронидазол R 1 CH 2 CH 2 OH СН 2 СН 2 SO 2 C 2 H 5 СH 2 CH(OH)CH 3 СH 2 CH(OH)CH 2 Cl T 1/2 7 11, Биодоступность 90 %, проникновение в ткани, жидкости и внутрь клеток– % от уровня в крови. ТС мах = 2 часа. Связь с белками – 15% Выводение метаболитов: Почки – 65 % Желчь – 22 % J01XD03 Атом галогена в молекуле орнидазола обеспечивает ему высокую биодоступность, способность проникать внутрь клеток и преодолевать микробную резистентность. (СН 3 )

134 Восстановление нитрогруппы микробными нитроредуктазами в анаэробных условиях Синтез свободных радикалов, повреждающих ДНК Нарушение репликации и транскрипции ДНК Угнетение синтеза белка и деградация микробной ДНК Нарушение клеточного дыхания МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИМИДАЗОЛОВ

135 Спектр активности: Простейшие Трихомонады (Trichomonas vaginalis), Лямблии (Lamblia intestinalis, Giardia lamblia), Амебы (E.histolytica), Лейшмании (Leishmania spp.). Облигатные и факультативные анаэробы (Грам «+», Грам «-», микроаэрофилы) Бактероиды (включая Bacteroides fragilis), Клостридии (включая Clostridium difficile), Фузобактерии, Эубактерии, Пептострептококки, Пептококки (P.niger), Гарднереллы (G.vaginalis). Не влияет на: аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы Орнидазол

136 Трихомоноз, бак.вагиноз, неспецифический уретрит, лямблиоз, балантидиаз, амебиаз. Периоперационная профилактика при интраабдоминальных вмешательствах. Анаэробные или смешанные аэробно- анаэробные инфекции различной локализации: брюшная полость; малый таз; кожа; мягкие ткани; кости и суставы; нижние дыхательные пути; полость рта; ЦНС и др. Показания к назначению ДОЗА -3х1 или 1х2 (5 дней), детям – 25 мг/кг однократно

137 Отличия Орнидазола от Метронидазола Трихопол (метронидазол, Польфарма С.А.) – лидер среди фальсификатов ЛП в РФ в I полугодии 2006 года. Эффективность при трихомониазе % (у метронидазола – %) Безопасность: лучшая переносимость. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не нужна коррекция дозы. Не увеличивает интервал Q-T, не аритмогенен. Нет сульфирамоподобных реакций на алкоголь. Удобство применения: Более короткий курс лечения (не 7 дней, а 5 дней).

138 ИЗОМЕРЫ НИТРОРЕДУКТАЗЫ Метронидазол Орнидазол III

139 Взаимодействия Расширяет возможности -лактаминов, фторхинолонов, макролидов, аминогликозидов, ванкомицина, СА. Вытесняет из связи с альбуминами непрямые антикоагулянты и противоэпилептические средства Противопоказания Гиперчувствительность, заболевания ЦНС Беременность (I триместр) и лактация Орнидазол + _

140 Противогельминтны е (антигельминтные) ЛС – средства, парализующие нервно- мышечную систему или подавляющие метаболизм паразитирующих в организме человека червей (гельминтов, известно > 250 видов). Наиболее известные гельминтозы человека (инвазии): аскаридоз, энтеробиоз, тениоз, фасциолез.

141 Противоглистные средства (по механизму действия): 1. Клеточные яды: четыреххлористый этилен. 2. Нарушающие функцию нервно-мышечного аппарата у нематод: пирантела памоат, пиперазин, дитразин, левамизол, нафтомон. 3. Парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей (цестод) и разрушающие их покровные ткани: фенасал, битиопол. 4. Тормозящие энергетические процессы гельминтов - аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол.

142 Противоглистные средства 1. При кишечных гельминтозах (нематодозы): - аскаридоз - мебендазол, пирантел, альбендазол, левамизол, пиперазин, нафтомон - энтеробиоз (острицы) - мебендазол, пирантел, альбендазол, пиперазин, пирвиния памоат - трихоцефалез - мебендазол, альбендазол - анкилостомидоз - мебендазол, пирантел 2. При внекишечных гельминтозах: Нематодозы: филяриатоз - ивермектин, дитразин; трихинеллез - мебендазол. Трематодозы: клонорхоз и шистосомоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат; фасциолез - празиквантель, хлоксил; описторхоз - празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил.

143 Мебендазол (Вермокс, таб. 0,1, 1-3 раза) – широкий спектр Препятствует синтезу клеточного тубулина, нарушает утилизацию глюкозы и тормозит образование АТФ у гельминтов. Медленно и неполно (5-10% дозы) всасывается из ЖКТ. T 1/2 - 2,5-5,5 ч. В крови на 90% связывается с белками. Накапливается в жировой ткани, печени, личинках гельминтов. В печени биотрансформируется до 2-аминопроизводного. Более 90% дозы выводится в неизмененном виде через ЖКТ. Показания - энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидозы, стронгилоидоз, трихоцефалез, множественные нематодозы, тениоз, капилляриоз, гнатостомоз, трихинеллез, смешанные гельминтозы. Эхинококкоз, альвеококкоз (личиночные стадии) Противопоказания - гиперчувствительность, НЯК, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, ЩФ и мочевины крови, снижение уровня Hb, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет.

144 Побочное действие - головная боль, нарушение функций ЖКТ, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах), аллергические реакции: сыпь, зуд. Лекарственное взаимодействие - карбамазепин и др. индукторы метаболизма понижают, а циметидин - повышает концентрацию в тканях. Способ применения и дозы – внутрь: Энтеробиоз - взрослым и подросткам по 100 мг, детям 2-10 лет мг однократно и повторно через 2-4 нед в тех же дозах. Аскаридоз, трихоцефалез, анкилостомидоз, тениоз, стронгилоидоз и смешанные гельминтозы - по 100 мг утром и вечером в течение 3 дней. Трихинеллез мг 3 раза в сутки в течение 3 дней, а с 4-го по 10-й - по мг 3 раза в сутки. Эхинококкоз - по 500 мг 2 раза в сутки первые 3 дня и 3 раза в сутки в последующие 3 дня. В дальнейшем назначают по мг/кг в сутки в 3-4 приема. Левамизол – слабее, Албендазол – сильнее + на цестоды

145 Пирантел Pyrantel, Гельминтокс, Комбантрин, Немоцид - Действует только на круглых червей - на мускулатуру кишечных нематод путем деполяризации их нервно- мышечного соединения и блокады действия холинэстеразы - вызывает паралич мускулатуры. Показания - энтеробиоз, анкилостомидоз, некатороз, трихоцефалез (в меньшей степени). Действует на половозрелых, и на неполовозрелых особей обоего пола, не действует на личинки во время их миграции в тканях. Практически не абсорбируется в ЖКТ и выделяется кишечником (более 50% - в неизмененном виде). Противопоказания - гиперчувствительность, печеночная недостаточность, беременность. Побочное действие - тошнота, рвота, диарея, анорексия, головная боль, головокружение, сонливость, кожная сыпь.

146 Особые указания - не назначают со слабительными. Меры предосторожности - не следует комбинировать с пиперазином. Способ применения и дозы: внутрь, после завтрака (таблетки перед проглатыванием необходимо разжевать). При аскаридозе назначают однократно взрослым и подросткам мг (при массе тела более 75 кг - 1 г) или 6 мерных ложек суспензии (при массе более 75 кг - 8). Детям мг/10 кг или 1 мерную ложку суспензии на 10 кг. Во избежание самоинвазии рекомендовано повторение курса через 3 недели после первого приема. При сочетании некатороза с аскаридозом или при др. сочетанных гельминтных поражениях: принимают в течение 3 дней по 10 мг/кг/сут или в течение 2-х дней - по 20 мг/кг/сут.

147 Празиквантель (Азинокс, Билтрицид, таб. 0,6) - Активен в отношении шистосом и трематод, свиного, бычьего и карликового цепней, широкого лентеца и др. Повышает проницаемость мембран клеток гельминтов для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита, переходящее в стойкий паралич, ведущий к гибели гельминта. Фармакокинетика: Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Cmax - через 1-3 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных моно- и полигидроксилированных метаболитов. T 1/2 - 0,8-1,5 ч для препарата и 4-6 ч - для его метаболитов. Выводится почками: за 24 часа экскретируется 72%. Показания - клонорхоз, описторхоз, шистосомоз, цистицеркоз, нейроцистицеркоз, дифиллоботриоз, гименолепидоз, метагонимоз, парагонимоз, тениоз.

148 Ограничения к применению Кормление грудью (должно быть прекращено). Нет сведений о безопасности у детей до 4 лет. Противопоказания - гиперчувствительность, глазной цистицеркоз, поражение печени, беременность. Побочное действие - головокружение, головная боль, сонливость, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея с примесью крови и др.), повышенная потливость, аллергические реакции. Способ применения и дозы: внутрь, после еды - по мг/кг 1-3 раза в сутки. Таблетки проглатывают целиком, с небольшим количеством жидкости. При разовых дневных дозах лучше принимать таблетки вечером, при 2- 3-разовом назначении перерыв между приемами должен составлять 4-6 ч. Слабительное при приеме не назначают. Сидеть на теплом горшке!

149 Диэтилкарбамазин Diethylcarbamazine, Хлоксил Показания к применению: гельминтозы печени (описторхоз, фасциолез, клонорхоз). Способ применения и дозы: цикл лечения - 2 дня. Через 1 ч после легкого завтрака (стакан сладкого чая, 100 г белого хлеба) больной принимает препарат внутрь в виде порошка (в 1/2 стакана молока). Дневная доза 0,1-0,15 г/кг массы тела (6-10 г взрослому); принимают по 2 г через каждые 10 мин. За 2 дня больной получает г препарата. Побочное действие - боли в области печени, головокружение, сонливость, аллергические реакции. Противопоказания - заболевания печени, поражения миокарда (сердечной мышцы), беременность.

150 АНТИГРИБКОВЫЕ ЛС - классификация 1.Антибиотики А. Полиеновые антибиотики – Амфотерицин В (Микогептин), Нистатин, Леворин. Б. Гризеофульвин. 2. Синтетические средства А. Производные имидазола – Кетоконазол, Клотримазол, Миконазол, Эконазол. Б. Производные триазола – Флуконазол, Итроконазол. В. Производные N-метилнафталина – Тербинафин. Г. Производные ундециленовой кислоты – Ундецин, Цинкундан, Микосептин. Д. Бис-четвертичные аммониевые соли – Деквалиния хлорид.

151 АНТИГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ У них практически нет антибактериальной активности, но действуют на грибы рода Candida. Применяются в сочетании со средствами действующими на кишечную флору Нистатин Плохо всасывается, активность снижается в присутствии 2-х валентных ионов, применяется энтерально по 0.5 Леворин Дополнительный эффект против трихомонад. Гепатотоксичен, вызывает нарушения ЖКТ.

152 Амфотерицин В Применяется для борьбы с грибками устойчивым к Нистатину и Леворину. Продолжительность действия до 8 часов, при нарушении функции почек - до 15 дней, склонен к кумуляции. Применяется при генерализованном кандидосепсисе, грибках резистентных к Леворину и Нистатину. Побочные: аллергия, нефротоксичность. Микогептин Аналог Амфотерицина, применяется энтерально, Хорошо всасывается и проникает в ткани, препарат выбора для висцеральных кандидозов

153 Классификация противовирусных препаратов 1. Аналоги нуклеозидов - Зидовудин, Ацикловир, Видарабин, Ганцикловир. 2. Производные пептидов – Саквинавир. 3. Производные адамантана - Мидантан, Римантадин. 4. Производные фосфорномуравьиной кислоты – Фоскарнет. 5. Производные тиосемикарбазона – Метисазон. 6. Препараты иммуноглобулинов - Интерфероны.

154 * простуда = переохлаждение + инфекция Особенно тяжело болеют дети и пожилые люди ОРЗ - простудные* заболевания с воспалительным поражением преимущественно органов дыхания. Признаки ОРЗ (симптомы): общее недомогание (интоксикация), повышение температуры, кашель, катаральные явления

155 НОЗОЛОГИЯ (ПРЕИМУЩЕСТВЕННАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ)

156 ОРВИ - это ОРЗ, вызываемые вирусами респираторной группы (6 классов). ОРВИКлиника ГРИПП, птичий грипп Ринит, фарингит, ларингит, трахео- пневмония, капиллярит, неврит ПарагриппАналогично (легче), ларингит (круп) АденовирусыКонъюнктивит, ринит, тонзиллит, аденоиды, лимфаденопатия, энтерит РиновирусыРинит, у детей - фарингит, бронхит Респират.-синтиц.Эпителий нижних отделов - бронхиолит, пневмония МикоплазмаРинит, отит, фарингит, бронхит, бронхиолит, пневмония Патогенез – капилляротоксикоз

157 ОРВИКлиника Энтеровирусы: ЕСНО («эхо») «Летний грипп» - температура + поражение нервной системы Энтеровирусы: группа Коксаки Конъюнктивит, фарингит, поражение нервной системы, сердца (миокардит) РЕО-вирусы (птицы, растения) Ринит (без конъюнктивита), фарингит, энтерит КоронавирусыРинит, фарингит, редко бронхит, бронхиолит, пневмония Герпес: I и II тип, цитомегаловирус, Эпштейн-Барр Хронические инфекции - стоматит, простуда на губах, фарингит, инфекционный мононуклеоз У детей до 3 лет ЛЮБОЙ вирус может вызвать СТЕНОЗ ГОРТАНИ (круп) или БРОНХООБСТРУКТИВНЫЙ АСТМАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, что может привести к смерти.

158 Бактерии респираторной группы. Бактериальн. ОРЗКлиника СтрептококкТонзиллит, синусит, отит, нефрит, скарлатина, рожа, ревматизм ПневмококкСамая частая «типичная пневмония» Патогенный стафилококк «Госпитальные инфекции» - пневмония, сепсис Гемофильная палочка (Hib) Ранее считалась возбудителем гриппа (инфлюэнца), также - пневмония, отит

159 Бактериальн. ОРЗКлиника Клебсиелла, про-тей, энтерококки У курильщиков и ослабленных - фарингит, пневмония, сепсис, неврит ХламидияФарингит, бронхит, пневмония ЛегионеллаБронхит, атипичная пневмония МоракселлаФарингит, отит, синусит Атипичная пневмония - это пневмония с преимущественным поражением не альвеол (как при типичной бактериальной), а соединительнотканной, сосудистой и нервной тканях легких. Возбудители - микоплазма, легионелла, моракселла, хламидии. Микоплазма (без клеточ.стенки) Врожденная патология плода, у детей - фарингит, синусит, альвеолит Условно-патогенная флора:

160 Человек не может иметь защиту от всех возбудителей ОРЗ (> 200) из-за огромного число вирусов и микробов, способных стать причиной болезни. ВопросВирусное ОРЗБактериальн. ОРЗ Как началось ОРЗОстроПостепенно Как определить причину заболевания ? Какая температура , Как самочувствиеОчень плохоеТерпимое Есть ли аппетитНетДа Что болитГолова, глаза, мышцы спины, рук и ног. Боль при глотании Когда стало лучшеЧерез 4-5 днейСпустя неделю и >

161 Лечение ОРВИ и гриппа «НАРОДНЫЕ» СРЕДСТВА (без врача) Отлежаться в тепле (пока повышена температура), Отоспаться, Переодеваться в сухую одежду, чаще умываться. Больше пить (в 1,5-2 раза), можно немного алкоголя, не рекомендуется кофе, какао и шоколад Есть мед, лук и чеснок Проветривать комнату 3-4 раза/день, Влажная уборка 1 раз в день 4-х слойная маска, менять (гладить) каждые 4 часа Если есть риск осложнений, если народные методы не помогают, или нужен больничный - ВЫЗВАТЬ ВРАЧА НА ДОМ

162 1. Иммунобиологические средства Вакцины для профилактики гриппа (с 6 мес.): 1.Живые – аллантоисная интраназальная сухая – 1 амп. в 1 мл воды – по 0,25 мл в каждый носовой ход. Противопоказания – аллергия к куриным яйцам, ХНЗЛ, ринит, онкозаболевания, иммунодефициты, беременность. 2. Инактивированные (цельные, разрушенные, субъединичные) – против гриппа А (H1N1), А (Н3N2) и В (Грипповак) - Гриппол, Ваксигрипп, Флюарикс, Бегривак, Агриппал S1, Инфлювак по 0,5 мл п/к или по 0,25 мл в каждый носовой ход. Противопоказания – те же + иные аллергии, системные заболевания соединительной ткани, заболевания надпочечников, дегенеративные заболевания ЦНС.

163 2. Этиотропные синтетические средства Есть только две группы таких препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: 1.Блокаторы М2-каналов (вируса гриппа А) Римантадин (основной в РФ), Амантадин 2. Ингибиторы нейроаминидазы (вирусов гриппа А и В) Занамивир, Озельтамивир Сомнительная эффективность (не изучена в РКИ) – Арбидол, Дибазол, Оксолиновая мазь, Теброфен, Флореналь, Интерферон (в виде носовых капель).

164 1. Блокаторы М 2 -каналов Амантадин (7 ЛП, 2 ЛС) Мидантан- табл. 0,1 г 10,20,50,100 – Беларусь ПК-Мерц - табл. 0,1 г 30, р-р для инфузий 200 мг/500 мл 2, 10 – Merz, Германия Римантадин (50 ЛП, 9 ЛС) Альгирем – сироп детский 0,2% 100 мл - РФ Полирем – субстанция, Россия Ремантадин, Ремантадин СТИ (Ирбит), УВИ (Уфа), ФПО (Облоненское)- табл. 0,05 г, Латвия, РФ. Механизм действия Блокада ионных М 2 –каналов вируса гриппа А - нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид (ингибируется стадия репликации вирусов). Амантадин оказывает дофаминергическое действие (может применяться при паркинсонизме). Спектр активности - только в отношении вируса гриппа А. С лечебной целью следует применять не позднее чем через 18–24 ч после появления первых симптомов, длительность - 5 дней. Для профилактики применяются в течение 2–4 нед. Частота резистентности к 5-му дню лечения может достигать 30%. Не нарушают выработку антител - не эффект вакцинирования ПК-Мерц р-р д/инф. 200 мг/500 мл; фл. ПЭ 500 мл кор. 10; /01, от Merz Pharma GmbH & Co. KGaA (Германия) Латинское название PK-Merz Действующее вещество Амантадин* (Amantadine*) АТХ: N04BB01 Амантадин Фармакологические группы Дофаминомиметики Противопаркинсонические средства Нозологическая классификация (МКБ-10) G20 Болезнь Паркинсона G21 Вторичный паркинсонизм G53.0 Невралгия после опоясывающего лишая S06 Внутричерепная травма T90.9 Последствия неуточненной травмы головы Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика Состав и форма выпуска Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.амантадина сульфат100 мг в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 3 упаковки. Раствор для инфузий мл амантадина сульфат200 мг во флаконах полиэтиленовых по 500 мл; в коробке 2 или 10 флаконов. Фармакологическое действие противопаркинсоническое, нейропротективное. Фармакодинамика Увеличивает выделение дофамина из нейронального депо и угнетает его обратный нейрональный захват, стимулирует дофаминергическую передачу. Тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС. Показания болезнь Паркинсона (ригидность, тремор, гипокинезия); паркинсонизм (интенсивное первичное лечение в тяжелых и опасных для жизни случаях, в т.ч. при акинетических кризах). дискинезии, обусловленные леводопой; потеря сознания при ЧМТ; остаточные явления после стереотаксических операций; замедление выхода из наркоза; невралгии при опоясывающем лишае. Противопоказания гиперчувствительность; глаукома; аденома предстательной железы; тиреотоксикоз; эпилепсия; психомоторное возбуждение; состояние пределирия или делирия; психозы в анамнезе; острые и хронические заболевания печени и почек; беременность (I триместр); грудное вскармливание. Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано в I триместре беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные действия Со стороны нервной системы и органов чувств: психические расстройства, сопровождающиеся зрительными галлюцинациями, двигательное или психическое возбуждение, головокружение, расстройства сна, понижение остроты зрения (очень редко). Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность, аритмия, тахикардия. Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота. Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи (у больных с аденомой предстательной железы). Прочие: очень редко появление голубоватой окраски кожи верхних и нижних конечностей. Взаимодействие Усиливает эффекты (в т.ч. побочные) других противопаркинсонических средств; при одновременной терапии амантадином и леводопой возможно уменьшение дозы леводопы. Одновременный прием с мочегонными средствами, содержащими триамтерен/гидрохлоротиазид, может привести к изменению концентрации амантадина в плазме. Способ применения и дозы Внутрь, после еды. Дозировка подбирается индивидуально, обычно 100 мг/сут в течение 3 дней, затем до 200 мг/сут с дальнейшим повышением на 100 мг в неделю (последний дневной прием перед ужином). Максимальная доза 600 мг/сут В/в, по 500 мл 1–2 раза в сутки в течение 3 ч со скоростью 55 капель в минуту. При сниженной функции почек предлагается следующая схема дозировки: Скорость гломерулярной фильтрации, мл/минДозировка, мгИнтервал между дозами, ч : 80–60 – – и 100 попеременно- Каждый второй день 50–40 – 100 – 24 30–20 – раза в неделю 20–10 – раза в неделю

165 Фармакокинетика Оба ЛС полностью (~100%) всасываются в ЖКТ, пища не влияет на биодоступность. C max в крови достигаются в среднем через 2–4 ч. Высокие уровни создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Римантадин примерно на 75 % метаболизируется в печени, выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не метаболизируется, выводится почками в активной форме. T 1/2 амантадина - 11–15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24–29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7–10 сут. T 1/2 римантадина - 1–1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2–2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.

166 Нежелательные реакции - ЖКТ: боль в животе, диспепсия. ЦНС: амантадин (14%), римантадин (3–6%): сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги. Показания - Лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусом А. Эффективность - 70–90%. Противопоказания - Гиперчувствительность. Кормление грудью. Предупреждения Беременность. Адекватных исследований не проводилось. Кормление грудью. Применение не рекомендуется. Педиатрия. Исследований у детей до 1 года не проводилось. Гериатрия. У людей старше 65 лет увеличивается риск развития НР со стороны ЖКТ и ЦНС, особенно при использовании амантадина, поэтому им не следует назначать его в дозе более 0,1 г/сут. Профилактическая доза римантадина в домах-интернатах для престарелых также не должна превышать 0,1 г/сут. Необходимо также учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

167 Нарушение функции печени. Поскольку римантадин метаболизируется в печени, у пациентов с выраженными нарушениями ее функции дозу этого препарата следует уменьшать до 0,1 г/сут. Заболевания ЦНС. У пациентов с эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС, характеризующимися повышенной судорожной готовностью, возрастает риск развития выраженного тремора и судорог, особенно при применении амантадина. Предпочтительным является римантадин. Лекарственные взаимодействия Усиливают нейротоксические эффекты - антихолинергические и антигистаминные ЛС, антидепрессанты, фенотиазины, алкоголь, L-допа, психостимуляторы, противоэпилептические ЛС, циметилин, гидрохлортиазид, триамтерен, хинин, хинидин и ко-тримоксазол. Ослабляют эффекты - адсорбенты, вяжущие и обволакивающие.

168 Информация для пациентов Амантадин и римантадин можно принимать независимо от приема пищи (до, во время или после еды), таблетки следует запивать достаточным количеством воды. Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечебного и профилактического приема. Не использовать препараты с истекшим сроком годности. Не употреблять алкогольные напитки в период приема амантадина или римантадина. Информировать врача при необходимости сопутствующего приема препаратов, влияющих на ЦНС. Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. Соблюдать осторожность при головокружении.

169 Режимы дозирования Амантадин Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч, у пациентов старше 65 лет - не более 0,1 г /сут - 5 дней Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема Римантадин Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч – 5 дней Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема Отличия от римантадина от амантадина: - метаболизируется в печени; - реже вызывает НР со стороны ЦНС и ЖКТ; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при болезни Паркинсона Амантадин в/в (ПК-Мерц) - по 500 мл 1–2 раза в сутки в течение 3 ч со скоростью 55 капель в минуту. При сниженной функции почек (скорость гломерулярной фильтрации от 80 мл/мин и менее – см.инструкцию. В тяжелых случаях доза может быть повышена с учетом оценки риска.

170 Ингибиторы нейроаминидазы Занамивир Реленза, Глаксо См.Кл - пор.для ингал. - ротадиски в раз. дозах по 5 мг. Озельтамивир Тамифлю, Хоффманн-Ля Рош - капс. 75 мг 10, суспензия 12 мг, Механизм действия Селективно ингибируют все подтипы нейраминидазы (сиалидаза) поверхностный фермент вируса гриппа, блокируют репликацию вирусов гриппа А и В: 1. Препятствуют высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток; 2. Препятствуют взаимодействию вирусов с поверхностью эпителиальных клеток дыхательных путей и их инфицированию. Не нарушают выработку антител - не эффект вакцинирования Спектр активности – Вирусы гриппа А и В - взрослые и дети старше 5 лет. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%. Реленза® пор. д/ингал. доз. 5 мг/доза; ротадиск с дискхалером фл. 5; ЛСР , от Glaxo Wellcome Production (Франция); пост.: GlaxoSmithKline (Великобритания); код EAN: Латинское названиеRelenza® Действующее вещество Занамивир* (Zanamivir*) АТХ: J05AH01 Занамивир Фармакологическая группа Противовирусные средства Нозологическая классификация (МКБ-10) J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа Z29.2 Другой вид профилактической химиотерапииСостав и форма выпуска1 доза порошка для ингаляций содержит занамивира 5 мг, а также лактозу в качестве наполнителя; в ротадиске из фольги 4 дозы, в коробке 5 ротадисков в комплекте с «Реленца Дискхалер». Фармакологическое действие противовирусное. Высокоселективно ингибирует нейраминидазу поверхностный фермент вируса гриппа, в т.ч. все известные подтипы нейраминидазы вируса гриппа А, блокирует репликацию вирусов гриппа А и В. Препятствует высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток, взаимодействию вирусов с поверхностью эпителиальных клеток дыхательных путей и их инфицированию. Показания Грипп А и В у взрослых и детей старше 5 лет (профилактика и лечение). Противопоказания Гиперчувствительность к компонентам препарата. Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказано в I триместре беременности, во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные действия Очень редко бронхоспазм, одышка, аллергические реакции (в т.ч. сыпь, крапивница, отек лица и слизистой оболочки ротоглотки). Способ применения и дозы Ингаляционно, с помощью специального устройства «Реленца Дискхалер». Лечение: по 2 ингаляции (5 мг x 2) 2 раза в сутки в течение 5 дней (максимальная суточная доза 20 мг); лечение рекомендуется начинать в течение первых двух дней заболевания. Профилактика: по 2 ингаляции (5 мг x 2) 1 раз в сутки в течение 10 дней (максимальная суточная доза 10 мг).Особые указанияВ случае развития бронхоспазма следует немедленно прекратить ингаляцию и обратиться к врачу. При наличии в анамнезе заболеваний дыхательных путей, сопровождавшихся бронхоспазмом, в течение всего периода лечения следует иметь при себе бронходилататоры (например, сальбутамол). Срок годности 5 лет Условия хранения При температуре не выше 30 °C. Дата согласования Тамифлю пор. д/сусп. для приема внутрь 12 мг/мл; фл. темн. стекл. 30 г с мерн. стак., шпр. доз. пач. картон. 1; ЛС , от Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария); код EAN: Латинское название Tamiflu Действующее вещество Озельтамивир* (Oseltamyvir*) АТХ: J05AH02 Озельтамивир Фармакологическая группа Противовирусные средства Срок годности 2 года Условия хранения При температуре не выше 25 °C.

171 Фармакокинетика Озельтамивир хорошо всасывается в ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (озельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому используется ингаляционно. При этом 10–20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3–5%. Метаболит озельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - в слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преимущественно с мочой. Т 1/2 занамивира - 2,5–5 ч, озельтамивира карбоксилата - 7–8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у озельтамивира (до 18 ч).

172 Нежелательные реакции Занамивир Бронхоспазм (у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом). ЦНС: головная боль, головокружение. Другие: синусит. Озельтамивир ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель. Показания Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Лечение следует начинать не позднее чем через 36 часов после появления первых симптомов. Профилактика гриппа (только озельтамивир).

173 Противопоказания Гиперчувствительность. Тяжелая почечная нед-ть (КК< 10 мл/мин). Предупреждения Беременность. Адекватных исследований не проводилось. Кормление грудью. Только в случаях крайней необходимости. Педиатрия. Адекватных исследований безопасности занамивира не проводилось у детей до 7 лет, а озельтамивира - у детей до 12 лет. Нарушение функции почек. Поскольку ЛП выводятся из организма с мочой в активной форме, у пациентов с почечной недостаточностью возможна их кумуляция и повышение риска токсичности. Дозы должны корригироваться с учетом понижения клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин озельтамивир противопоказан. Обструктивные заболевания легких. При БА и обструктивном бронхите - риск бронхоспазма при использовании занамивира. Гериатрия. Необходимо учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

174 Лекарственные взаимодействия Данные о взаимодействии занамивира и озельтамивира с другими ЛС отсутствуют. Оба препарата не влияют на выработку антител и не понижают эффективность профилактической вакцинации. Информация для пациентов Внимательно изучить и соблюдать инструкцию о правилах ингаляционного применения занамивира. Пациенты с бронхолегочными обструктивными заболеваниями, принимающие занамивир, всегда должны иметь при себе быстродействующий бронходилататор (β2-агонист). Остальное – как и для римантадина

175 Режим дозирования Занамивир - Ингаляционно Взрослые и дети старше 7 лет: 100 мг каждые 12 ч в течение 5 дней Озельтамивир - Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения - 0,075–0,15 г каждые 12 ч в течение 5 дней; для профилактики - 0,075 г/сут в течение 4 нед Широко применяемые препараты: АРБИДОЛ (27 ЛП) - Активен в отношении гриппа А и В капс. 0.1 г; уп. контурн. яч. 5 пач. картон. 2; произв.: ОАО «Щелковский витаминный завод» по заказу ЗАО «Мастерлек» (Россия); АТХ: L03AX Прочие иммуностимуляторы Фармакологические группы - Иммуномодуляторы Противовирусные средства Нозологическая классификация (МКБ-10) B00 Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex] D84.9 Иммунодефицит неуточненный J00-J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей J11 Грипп, вирус не идентифицирован J18 Пневмония без уточнения возбудителя J42 Хронический бронхит неуточненный Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика Описание лекарственной формы Таблетки: покрытые оболочкой от белого до белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, на поперечном разрезе видны 2 слоя. Капсулы: капсулы 1 бело-желтого цвета (корпус белого; крышечка желтого цвета). Фармакологическое действие противовирусное, иммуностимулирующее.Ингибирует слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой. Обладает интерферониндуцирующими свойствами, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Фармакокинетика Быстро всасывается из ЖКТ и распределяется по органам и тканям. Cmax в крови при дозе 50 мг достигается через 1,2 ч, при дозе 100 мг через 1,5 ч. T1/2 17 ч. Наибольшее количество препарата обнаруживается в печени. Экскретируется, в основном, с калом. Фармакодинамика Активен в отношении вирусов гриппа А и B. Оказывает длительное защитное действие, снижает симптомы интоксикации, выраженность катаральных явлений, укорачивает лихорадочный период и общую продолжительность заболевания. Предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обострений хронических заболеваний, нормализует иммунологические показатели. Показания Лечение и профилактика гриппа и других ОРВИ (в т.ч. осложненных бронхитом и пневмонией); ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром); хронический бронхит, пневмония, рецидивирующая герпетическая инфекция (в комплексном лечении); в комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии; для профилактики инфекционных осложнений и нормализации иммунного статуса в послеоперационном периоде. Противопоказания Гиперчувствительность, возраст до 2 лет. Побочные действия Аллергические реакции (редко). Взаимодействие Лекарственное взаимодействие с другими препаратами не описано. Способ применения и дозы Внутрь, до еды. Разовая доза: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г (2 табл. по 0,1 г или 4 табл. по 0,05 г). Для неспецифической профилактики. При непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г 1 раз в день в течение 10–14 дней. В период эпидемии гриппа и других ОРВИ, для предупреждения обострений хронического бронхита, рецидива герпетической инфекции: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г 2 раза в неделю в течение 3 нед. Для профилактики ТОРС (при контакте с больным): взрослым и детям старше 12 лет назначают по 0,2 г 1 раз в день в течение 12–14 дней. Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г за 2 сут до операции, на 2 и 5 сутки после операции. Для лечения. Грипп, другие ОРВИ без осложнений: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5 сут. Грипп, другие ОРВИ с развитием осложнений (бронхит, пневмония и др.): детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5 сут, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 нед. ТОРС: взрослым и детям старше 12 лет по 0,2 г 2 раза в день в течение 8–10 дней. В комплексном лечении хронического бронхита, герпетической инфекции: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет и взрослым 0,2 г 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5–7 сут, затем разовую дозу 2 раза в неделю в течение 4 нед. Комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 2 лет: детям от 2 до 6 лет 0,05 г, от 6 до 12 лет 0,1 г, старше 12 лет 0,2 г 4 раза в сутки (каждые 6 ч) в течение 5 сут. Срок годности 2 года Условия хранения Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Дата согласования

176 3. Другие «ЭТИОТРОПНЫЕ» СРЕДСТВА при ОРВИ: Лейкоцитарный интерферон или рекомбинантный интерферон-альфа (Реаферон) - капать в нос. при бактериальном ОРЗ: АБ широкого спектра действия: Амоксициллин+клавуланат, Флемоксин солютаб.

177 «ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ» СРЕДСТВА Физические: Переодевание в более легкую одежду, обтирание водно-уксусным раствором, прохладное питье (детям - холодная клизма), прикладывание холода ко лбу и вискам. Эти меры противопоказаны при ознобе, бледной коже, холодных руках и ногах. Лекарственные: Детям: Нимулид суспензия. Взрослым: Тофф-плюс - оптимум Колдрекс (мах. парацетамола) Колдакт, Ринза, Тера-Флю (min) Пожилым: Нимулид ЛТ

178 СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАСМОРКА Физические: Закапывание в носовые ходы физраствора (промывание), прогревание (крутым яйцом, солью), точечный массаж. Лекарственные: При отечности: Ксимелин, Нафтизин, Санорин, Галазолин, Тизин, Ринопронт. При обильных выделениях: Фервекс-спрей, Длянос, Виброцил, Каметон. «Желтые» сопли: Сунореф, Пиносол

179 ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Детям: Пертуссин, доктор Мом, горчичники, банки, согревающие растирания (Бом-Бенге), компрессы (с картошкой), сок редьки с медом Подросткам и взрослым: Геделикс, Синекод, Тусупрекс, Пакселадин, Глаувент, Либексин ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА (желательно под наблюдением врача) Ацетилцистеин, Амброксол, Бромгексин Дренажный массаж и дыхательные упражнения.

180 СРЕДСТВА ПРИ БОЛИ В ГОРЛЕ Фарингит: Полоскания настоем ромашки, мать-и- мачехи, шалфея, Фарингосепт, Кальцекс Ларингит: Не напрягать голосовые связки (МОЛЧАТЬ), паровые ингаляции (над содой, картошкой), маленькому ребенку - вызвать врача (круп) ! ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИТА, ПНЕВМОНИИ АБ ТВС