Лекция 14 Лекарственные средства производные пиридина. Производные изоникотиновой кислоты как противотуберкулезные средства. Производные пиридина как слабительные, - презентация

1 Лекция 14 Лекарственные средства производные пиридина. Производные изоникотиновой кислоты как противотуберкулезные средства. Производные пиридина как слабительные, кардиотонические средства К. фарм. н. Поляк О.Б. К. фарм. н. Поляк О.Б.

2 ПЛАН 1. Лекарственные средства из группы производных пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты: диэтиламид никотиновой кислоты, кордиамин, никодин. 2. Производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты как противотуберкулезные средства: изониазид, фтивазид, флуренизид и др. 3. Производное акридина – этакридина лактат (риванол).

3 Лекарственные средства из группы шестичленных гетероциклов К шестичленным гетероциклам с одним гетероатомом Нитрогена принадлежит пиридин: Полностью гидрированный пиридин называют пиперидин :

4 Строение и химические свойства пиридина В молекуле пиридина атом Нитрогена находится в состоянии sp 2 -гибридизации и надает в ароматический секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов на sp 2 -гибридной орбитали обуславливает свойства пиридина как основания. Атом N с таким электронным строением называют пиридиновым. В результате большей электроотрицательности сравнительно с атомом Карбона пиридиновый атом N понижает электронную плотность на атомах Карбона ароматического ядра. Поэтому пиридин и др. гетероциклические соединения с пиридиновым атомом N являются электроно-дефицитными. Они значительно труднее, нежели бензол, вступают в реакции электрофильного замещения, причем электрофил занимает -положение относительно атома Нитрогена. Он окисляется труднее, но легче гидрируется.

5 Низкая реакционная способность пиридина обусловлена и тем, что в сильно кислых средах, в которых происходит электофильное замещение, пиридин существует в протонной форме в виде катиона пиридиния, что существенно утрудняет электрофильную атаку.

6 Пиридин – это бесцветная жидкость (температура кипения 115 °С ), ядовитая, с характерным запахом, смешивается с водой и органическими растворителями. В небольших количествах пиридин и его гомологи содержатся в каменоугольной смоле. Имеет сильное бактерицидное действие, однако из- за токсичности в медицине не применяется. Водные растворы пиридина окрашивают лакмус в синий цвет (основные свойства); при действии кислот образуются кристаллические соли пиридиния: основание пиридина пиридин соль пиридиния

7 Гомологи пиридина легко окисляются с образованием соответствующих производных пиридинкарбоновых кислот; при этом пиридиновый цикл не разрушается. Например, окисление 3-метилпиридина (β-пиколина) и 4- метилпиридина (γ-пиколина) до соответствующих кислот – никотиновой (пиридин-3-карбоновой или β- пиридинкарбоновой) и изоникотиновой (пиридин-4- карбоновой или -пиридинкарбоновой) – можно представить такими схемами:

8 Лекарственные средства –производные никотиновой кислоты Никотиновая к-та (пиридин-3-карбоновая к-та, витамин РР) была получена еще в 1867 г., однако ее специфическое витаминное действие было установлено лишь в 1937 г. Это белый крист. порошок, трудно растворим в холодной воде, растворим в горячей воде. Проявляет амфотерные свойства, из-за на наличия атома N в пиридиновом цикле (основные св-ва) и подвижного атома Н в группе –СООН (кислотные св-ва), поэтому растворяется в р-рах к-т и щелочей. Содержится в овощах, фруктах, гречихе, печени, молоке, рыбе, дрожжах как продукт превращения никотинамида. Формы выпуска: порошок, таблетки, р-р для инъекций. Детально будем изучать в группе витаминов.

9 В медицинской практике применяют не только к-ту никотиновую, но и ряд ее производных: никотинамид, диэтиламид никотиновой кислоты, кордиамин (25 % раствор диэтиламида никотиновой кислоты), никодин, коамид, феррамид и др. Общая формула препаратов производных никотиновой кислоты У этих препаратов преобладают основные свойства, поскольку Гидроген в карбоксильной группе замещен нитрогеносодержащими радикалами.

10 Никотинамид (Nicotinamidum) – амид пиридин-3- карбоновой кислоты Это белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, спирте, растворах кислот и щелочей. Лекарственные формы: таблетки, раствор для инъекций. Витамин РР.

11 Диэтиламид никотиновой кислоты ГФ Х Diaethylamidum acidi nicotinici Химическое название: диэтиламид пиридин-3- карбоновой кислоты, диэтиламид никотиновой кислоты или диэтилникотинамид. Nicethamidum*

12 Получение Конденсация никотиновой кислоты (или ее хлорангидрида) с диэтиламином в присутствии водоотнимающих средств (обычно используют фосфор(V) оксохлорид POCl 3 ): Никотиновую кислоту получают с -пиколиновой фракции каменноугольной смолы (окисление - пиколина (3-метилпиридина):

13 или окисления алкалоидов – никотина (побочный продукт производства табака) или анабазина (содержится в анабазисе – дикорастущем растении Средней Азии) с помощью калий перманганата KMnO 4, нитратной к-ты HNO 3, хлорной извести CaOCl 2, хромовой смеси (смесь K 2 Cr 2 O 7 и H 2 SO 4 конц.) и др. Никотин Никотиновая кислота Анабазин

14 Свойства Описание. Бесцветная или слегка желтоватая маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. Температура застывания 22–24 °С, температура кипения 130 °С, ρ 2 ° = 1,0699–1,0684 г/мл, n 20 = 1,524–1,526. Растворимость. Смешивается во всех соотношениях с водой, 95 % спиртом, эфиром и хлороформом. С водных растворов высаливается щелочами и карбонатами щелочных металлов. 25 % водный р-р диэтиламида никотиновой кислоты называется кордиамин (див. ниже). Идентификация 1. ГФ Х. Щелочной гидролиз препарата При кипячении 2–3 капель препарата с 3 мл р-ра NаOH выделяется диэтиламин (С 2 Н 5 ) 2 N, который выявляют по характерному запаху (запах аммиака NH 3 ).

15 2. ГФ Х. Реакция с раствором купрум сульфату в присутствии аммоний тиоцианата К 5 мл 10 % р-ра препарата прибавляют 5 мл р-ра CuSO 4 ; появляется синее окрашивание; после добавления 3 мл р-ра NH 4 SCN образуется ярко-зеленый осадок. Синее окрашивание имеет комплекс препарата с купрум сульфатом (типа аммиаката купрума)

16 Ярко-зеленый осадок – это комплекс препарата с купрум тиоцианатом. 3. ГФ Х. Реакция с р-ром 2,4-динитрохлорбензола в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) 2–3 капли препарата и 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола раствор. в 3 мл 95 % спирта и кипятят в течение 1 мин, р-р окрашивается в желтый цвет. После охлаждения и прибавления 1 капли р-ра NаOH появляется фиолетовое окрашивание, которое при дальнейшем добавлении нескольких капель р-ра щелочи постепенно переходит в буро-красное.

17 Это реакция идентификации производных пиридина, имеющих свободные С 2 и С 6 -положения относительно гетероатома Нитрогена. Сущность реакции состоит в том, что при действии 2,4-динитрохлорбензолв в щелочн. среде происходит раскрытие пиридинового цикла с образованием полиметинового производного глутаконового альдегида, которое в результате гидролиза превращается на производное глутаконового альдегида, существующего в двух таутомерных формах.

18 4. Реакция с бромроданом (роданбромидным реактивом) Бром тиоцианат (бромродан) SCNBr получают при взаимодействии брома Br 2 с аммоний тиоцианатом NH 4 SCN по схеме: Br 2 + NH 4 SCN SCNBr + NH 4 Br При взаимодействии производных никотиновой кислоты с роданбромидом образуется соль пиридиниевого основания, затем происходит раскрытие пиридинового цикла и конденсация образующегося глутаконового альдегида с ароматическим амином с образованием шиффовых оснований, окрашенных в желтый, оранжевый или красный цвет.

19

20 5. Реакция с общеалкалоидными осадительными реактивами (характерна для всех нитрогенсодержащих органических оснований) С растворами сулемы HgCl 2, реактивом Драгендорфа K[BiI 4 ], реактивом Бушарда или Вагнера KI 3, реактивом Майера K 2 [HgI 4 ], таннином, растворами фосфорно-молибденовой, силиций- вольфрамовой кислот и др. образуются нерастворимые в воде комплексные соединения. 6. Определение температуры застывания: t °заст. = 20–25 °С. 7. Определение плотности: ρ 2 ° = 1,0699–1, Определение показателя преломления n 20 = 1,524–1,526.

21 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Водный р-р препарата должен быть прозрачным; окрашивание р-ра не должно быть более интенсивным, чем окрашивание соответствующего эталона. 2. Щелочность или кислотность. К 2 мл того же р-ра прибавляют 3 мл воды и 3 капли р-ра фенолфталеина. Окрашивание р-ра должно измениться от добавления не более 0,1 мл 0,1 М р-ра HCl или NаOH. 3. Восстанавливающие вещества. К 5 мл того же р-ра прибавляют 0,05 мл 0,02 М р-ра KMnO 4. Окрашивание р-ра должно оставаться розовым не менее 2 минут. 4. Органические примеси. К 1 г препарату добавляют 6 мл воды и 3 мл разб. HCl, р-р нагревают на кипящем водяном нагревателе 1 час. После охлаждения добавляют 5 мл р-ра NаOH и сравнивают окрашивание с эталоном, состоящим из 3 мл 5 % р-ра FeCl 3 в 0,5 М р-ре HCl и 12 мл воды. Окрашивание испыт. р-ра не должно быть более интенсивным, чем окрашивание эталона. 5. Сульфатна зола из 0,5 г препар. не должна превышать 0,1%.

22 Количественное определение 1. ГФ Х. Модифицированный метод Кьельдаля (после кислотного гидролиза) Около 0,3 г (точная навеска) препарата вносят в колбу с длинным горлом из термоустойчивого стекла, прибавляют 10 мл смеси одинаковых обьемов конц. H 2 SO 4 и воды и кипятят с обратным холодильником в течении 2 часов. Затем содержание колбы охлаждают, разводят водой и колбу присоединяют к прибору для отгонки диэтиламина HN(C 2 H 5 ) 2 (аммиака NH 3 ). Прибавляют 50 мл 20 % р-ра NаOH и собирают 200 мл отгона в приемник, куда заблаговременно наливают 15 мл р-ра борной кислоты Н 3 ВО 3, прибавляют 5 капель смешанного индикатора. Отгон титруют 0,1 М р-ром HCl. Параллельно проводят контрольный опыт.

23 Разница между объемом титранта HCl в основном и контрольном опыте, умноженная на 0,0014, соответствует массе Нитрогена во взятой навеске. (C 2 H 5 ) 2 NH + H 3 BO 3 = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]BO 2 + H 2 O 2(C 2 H 5 ) 2 NH + 4H 3 BO 3 = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ] 2 B 4 O 7 + 5H 2 O [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]BO 2 + HCl + H 2 O = [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]Cl + H 3 BO 3 [H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ] 2 B 4 O 7 +2HCl+5H 2 O= 2[H 2 N(C 2 H 5 ) 2 ]Cl+4H 3 BO 3 E m = М. м.

24 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупор. контейнере, в защищ. от света месте. Применение. Стимулятор ЦНС, аналептик Примен. в виде кордиамина – 25 % р-ра диэтиламида никотиновой к-ты – при острых и хронических нарушениях кровообращения, при снижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания в инфекционных больных и в период выздоровления, при остром коллапсе и асфиксии, при шоковом состоянии во время хирургических вмешательств и др. Вводят подкожно, в/м или в/в по 1 мл 25 % р-ра 1–2 раза в день. При отравлении барбитуратами, морфином, СО или барбитуратами вводят 2–3 мл р-ра. Принимают внутрь перед едой по 15–40 капель 2–3 раза в день. Не применяют при склонности к судорожным реакциям.

25 Кордиамин Cordiaminum Раствор диэтиламида никотиновой кислоты 25 % Состав: Диэтиламида никотиновой кислоты – 250 г Воды для иньекций – до 1 л Р-р разливают в ампулы нейтр. стекла по 1 і 2 мл и стерилизуют текущим паром при 100 ºС в течение 30 хв. Свойства. Бесцветная или слегка желтов. жидкость со своеобразным запахом. Смешив. с водой и спиртом во всех соотношениях. Идентификация (см. диэетиламид никотиновой кислоты). Испытания на чистоту 1. Кислотность. К 2 мл препарата прибавляют 2 мл воды и 3 капли р-ра фенолфталеина; р-р должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от добавления не более 0,1 мл 0,1 М р-ра NаOH.

26 2. Цветность. Окрашивание препарата не должно быть более интенсивным, чем окрашивание определенного эталона. Количественное определение 1. ГФ Х. Рефрактометрия На призму рефрактометра наносят несколько капель воды и по шкале находят показатель преломления. Вытирают призму насухо, наносят на нее несколько капель испытуемого р-ра (кордиамина) и находят показатель преломления испыт. р - ра (определяют 3–4 раза, набирая каждого раза новую порцию препарата; для расчетов берут среднее из всех значений). Содержание диэтиламида никотиновой кислоты (Х %) вычисляют из формулы: n = n 0 + CF Отсюда

27 де n – показатель преломления раствора препарата; n 0 – показатель преломления воды; F – рефрактометрический фактор (для кордиамина F = 0,002). Пример расчетов концентрации диэтиламида никотиновой кислоты в препарате кордиамине. n о = 1,333; n = 1,383 Можно рассчитывать содержание действующего вещества (г) в 1мл инъекционного раствора: Содержание С 10 Н 14 N 2 O в 1 мл препарата должно быть 0,240–0,258 г.

28 Хранение. Список сильнодействующих вешеств. В плотно закупор. контейнере, в защищ. от света месте. В. р. д. внутрь и под кожу 2 мл. В. с. д. внутрь и под кожу 6 мл. В. р. д. под кожу и в вену при отравлениях наркотиками 5 мл. Применение. Стимулятор ЦНС, аналептик Выпускают в ампулах по 1 мл и 2 мл для инъекций, в шприц-тюбиках по 1 мл; во флаконах для прийома внутрь (по 15–40 капель 2–3 раза в день перед едой). Подкожные и внутримышечные инъекции кордиамина болезненны, поэтому предварительно в место вводят инъекции новокаина (1 мл 0,5–1 % раствора).

29 Никодин ГФ Х Nicodinum Биламид Холамид Химическое название : N-оксиметиламид пиридин- 3-карбоновой кислоты или N-оксиметиламид никотиновой кислоты.

30 Получение Конденсация амида никотиновой к-ты с формальдегидом: Свойства Описание. Белый мелкокристаллический порошок, без запаха. Температура плавл. 147–149 °С. Растворимость. Растворим в воде, трудно растворим в 95 % спирте, практически нерастворим в эфире.

31 Идентификация 1. ГФ Х. Щелочной гидролиз препарата 0,1 г препарату нагревают до кипения с 5 мл р-ра NаOH; выделяется аммиак NН 3, который выявляют по запаху и посинению влажной красной лакмусовой бумаги. 2. ГФ Х. Реакция с р-ром 2,4-динитрохлорбензола в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) по является оранжево-красное окрашивание (см. диэтиламид никотиновой кислоты).

32 3. Разложение препарата с дальнейшим выявлением формальдегида с динатриевой солью хромотроповой к-ты К 5 мл 2 % р-ра динатриевой соли хромотроповой к-ты прибавляют 5 мл конц. H 2 SO 4 и к разогревшейся смеси прибавляют 1–2 мг препарата; появляется красно-фиолетовое окрашивание (за счет образования ауринового красителя). Схема разложения препарата с образованием формальдегида :

33 Реакция выявления формальдегида НСНО с динатриевой солью хромотроповой кислоты: 4. Определение температуры плавления. От 147 до 149 °С.

34 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. 4 % раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Кислотность. 0,4 г препарата растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 3 капли р-ра метилового красного; появляющееся розовое окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,8 мл 0,05 М р-ра NаOH. 3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в пределах эталонов. 4. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %.

35 Количественное определение 1. ГФ Х. Йодометрия, обратное титрование, после щелочного гидролиза Около 0,1 г (точная навеска) препарата раствор. в 20 мл воды в колбе емкостью 500 мл с притертой пробкой, смоченной раствором KI. К р-ру прибавляют 20 мл (избыток) 0,05 М р-ра йода I 2, 7 мл 30 % р-ра NаOH и оставляют в темном месте на 20 мин. Содержание колбы разводят 100 мл воды, прибавляют 50 мл разб. HCl, охлаждают до комнатной температуры и выделившийся йод I 2 титруют 0,1 М р- ром Na 2 S 2 O 3 в присутствии крахмала (прибавляют под конец титрования и титруют до исчезновения синего окрашивания).

36 I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 E m = М. м.

37 Хранение. В плотно закупор. контейнере, в защищ. от света и влаги месте, при темп. не выше 20 °С. Применение. Желчегонное, дезинфицирующее средство Никодин является производным амида никотиновой к-ты и НСНО. Проявляет желчегонное действие и одновременно имеет бактериостатические и бактерицидные св-ва, которые связаны с отщеплением в организме молекулы НСНО, а остаток никотинамида проявляет св-ва витамина РР и действует положительно на функцию печени. Примен. при холецистите, гепатохолециститах, инфекциях мочевых путей, при сочетании заболеваний желчевыводящих путей с гастритами и колитом. Можно принимать одновременно с антибиотиками, спазмолитиками и анальгетиками. Принимают внутрь по 0,5–1,0 г 3–4 раза в день до еды, запивая полстаканом воды. Форма выпуска: таблетки по 0,5 г.

38 Противотуберкулезные лекарственные средства из группы пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты Изоникотиновая кислота (пиридин-4-карбоновая кислота) лежит в основе химиотерапевтических средств противотуберкулезного действия, синтез которых начался в СССР в 50-х годах ХХ ст.. Среди них: изониазид, фтивазид, флуренизид и др. Большую работу из создания этих препаратов провели сотрудники ВНИИХФИ (г. Москва) под руководством проф. Р. Щукиной, а флуренизид синтезован и внедрен проф. Петрух Л. И. во Львовском национальном медицинском университете.

39 Химиотерапевтические средства противотуберкулезного действия появились значительно позже, чем сульфаниламиды и др. Это связано с особенностями протекания туберкулеза и его возбудителя. В результате жизнедеятельности туберкулезной палочки и при ее распаде в организме человека накопляются вещества, под влиянием которых развиваются характерные для туберкулеза тканевые реакции: образование гигантских клеток, узлов, утолщений. Поэтому для действия на туберкулезный процесс необходимо было создать такие средства, которые бы не только тормозили развитие туберкулезной палочки, но и парализовали токсическое действие продуктов ее распада и стимулировали защитные силы организма.

40 Первыми препаратами в этой области были тиосемикарбазоны (в частности, тибон), однако они трудно переносятся организмом, и это значительно ограничивало их применение. Со временем высокая физиологическая активность была обнаружена у производных изоникотиновой кислоты. К таким производным принадлежит гидразид изоникотиновой кислоты, однако он в малых дозах мало активный, а в больших – токсичен.

41 Гидразоны изоникотиновой кислоты: Гидразоны – продукты взаимодействия гидразида изоникотиновой кислоты с альдегидами: Они не имеют свободных гидразиновых групп (Н 2 N–NH 2 - гидразин), поэтому менее токсичны, проявляют высокую терапевтическую активность против туберкулезной палочки, хорошо переносятся организмом. Рассмотрим три препарата с этой группы: изониазид, фтивазид и флуренизид.

42 Изониазид Г Ф Х, Черных Izoniazidum Tubazidum Тубазид Химическое название: гидразид пиридин-4- карбоновой кислоты, гидразид изоникотиновой кислоты, изоникотиногидразид.

43 Получение Получение метилового эстера изоникотиновой кислоты и его конденсация с гидразином Исходным веществом для синтеза является изоникотиновая кислота (получают окислением пиколиновой фракции каменноугольной смолы), с которой получают метиловый эстер (в уч. Черныха – этиловый эстер), а затем его конденсируют с гидразином H 2 N–NH 2 с образованием гидразида. 4-метилпиридин пиридин-4-карбоновая метиловый эстер изониазид ( -пиколин) кислота изоникотиновой к-ты

44 Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Темп. плавления 170–174°С. Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в 95 % спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нераств. в эфире. рН водного р-ра от 5,5 до 6,5. Химические свойства Изониазид - амфотерное соединение. Основные свойства связаны с наличием в молекуле пиридинового атома N и аминогруппы в остатке гидразина –HN–NH 2 ; кислотные – с наличием амидной группы –СО–NH–. За счет остатка гидразина –HN–NH 2 изониазид проявляет восстановительные свойства. На этих свойствах изониазида основаны реакции его идентификации и количественного определения.

45 Идентификация 1. ГФ Х. Реакция с раствором купрум(ІІ) сульфата. 0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 4–5 капель р-ра CuSO 4 ; обр. голубой осадок; при встряхивании р-р окрашивается в голубой цвет. При нагревании р-р и осадок приобретают светло-зеленое, а затем желто-зеленое окрашивание и выделяются пузырьки газа. Происходящие здесь процессы можно представить такими реакциями. 1. Образование голубого осадка соли Cu 2+ с имидольной формой изониазида с дальнейшим окислением остатка гидразида до свободного азота N 2 и восстановлением Cu 2+ до Cu + (осадок Cu 2 O ).

46 2. Образование комплексной соли Cu 2+ с двумя молекулами изониазида (в имидольной форме) голубого цвета с дальнейшим окислением остатка гидразида до свободного азота N 2 и восстановлением Cu 2+ до Cu + (осадок Cu 2 O)

47 ГФ Х. Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке). К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят 1–1,5 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли р-ра NaOH; появляется красно-бурое окрашив., которое переходит в красно-коричневое. Сущность процесса состоит в том, что атом Хлора Cl молекулы 2,4-динитрохлорбензола атакует атом N в пиридиновом цикле, присоединяется остаток динитробензола с образованием соли пиридиния. При прибавлении щелочи происходит раскрытие пиридинового цикла с образованием производного глутаконового альдегида, окрашенного в бурый или красный цвет:

48

49 3. ГФ Х. Реакция серебряного зеркала (восстановительные свойства остатка гидразина) 0,01 г препарату растворяют в 2 мл воды и прибавляют 1 мл аммиачного р- ра AgNO 3 (реактива Толленса); появляется желтоватый осадок, который при нагревании на водяном нагревателе темнеет и на стенках пробирки образуетсясеребряное зеркало.

50 4. ГФ Х, Черных. Определение температуры плавления. От 170 до 174 °С. 5. Черных. ИК-спектроскопия ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектра ФСО изониазида. 6. Черных. Взаимодействие с раствором ванилина К водному р-ру субстанции прибавляют р-р ванилина. Образующийся желтый осадок после перекристаллизации со спирта и высушивания должен иметь температуру плавления от 226 до 231 °С.

51 7. Пиролиз препарата (нефармакопейная реакция) При нагревании изониазида в сухой пробирке с безводным Na 2 CO 3 возникает характерный неприятный запах пиридина. 8. Реакция с п-диметиламинобензальдегидом после щелочного гидролиза (на гидразин, нефармакопейная реакция) Сущность этой реакции состоит в том, что гидразин, образующийся при щелочном гидролизе изониазида, вступает в реакцию с п- диметиламинобензальдегидом с образованием продукта, который в присутствии HCl образует соединение хиноидной структуры желто-оранжевого цвета.

52

53 9. Реакция со щелочным р-ром натрий нитропруссида Na 2 [Fe(CN) 5 NO] (нефармакопейная реакция); возникает интенсивное оранжевое окрашивание, которое переходит у вишневое, а затем – в желтое при подкислении HCl. Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Р-р препарата в свежепрокипяченной и охлажденной воде должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Щелочность или кислотность. Тот же р-р после прибавл. 5 капель р-ра фенолфталеина должен оставаться бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от добавл. не более 0,1 мл 0,1 М р-ра NаOH. 3. Общие примеси. 4. Сульфатная зола. 5. Потеря в массе при высушивании.

54 Количественное определение 1. ГФ Х. Йодометрия в присутствии натрий гидрогенкарбоната, обратное титрование Точную навеску препарата вносят в коническую колбу емкостью 500 мл с притертой пробкой, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 2 г NaHCO 3, 50 мл (избыток) 0,05 моль/л раствора йода I 2 и оставляют на 30 мин при 38–40 °С в темном месте. Потом ставят на 10 мин в ледяной охладитель и прибавляют небольшими порциями 20 мл смеси конц. HCl и воды (1:2) (при охлаждении р- ра). Избыток йода I 2 титруют 0,1 М раствором Na 2 S 2 O 3 в присутствии крахмала (до исчезновения синего окрашивания). Параллельно проводят контрольный опыт. I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 Em = М. м./4

55 2. Черных. Броматометрия, прямое титрование. Определенный обьем исследуемого раствора титруют 0,0167 М р-ром калий бромата KBrO3 в присутствии KBr и раствора HCl (индикатор – метиловый красный) (до обесцвечивания раствора). Em = М. м./4 KBrО 3 + 5KBr + 3H 2 SO 4 3Br 2 + 3K 2 SO 4 + 3H 2 O В эквивалентной точке избыточная капля титранта KBrО 3 будет реагировать с образующимся KBr с выделением брома Br 2, который обесцвечивает индикатор: KBrО 3 + 5KBr + 3H 2 SO 4 3Br 2 + 3K 2 SO 4 + 3H 2 O Em = М. м./4; k(KBrО3)= 6

56 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупор. контейнере с темного стекла, в защищ. от света месте при комнатн. темп.; ампулы – не выше +10 С. В. р. д. внутрь 0,6 г. В. с. д. внутрь 0,9 г. Применение. Противотуберкулезное средство Примен. для лечения всех форм туберкулеза у взрослых и детей; наиболее эффективен при свежих процессах, протекающих остро. Назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, другими антибактериальными средствами, сульфаниламидами, антибиотиками. Принимают изониазид внутрь по 5–10 мг на 1 кг массы тела в сутки; вводят в/в и в/кавернозно 10 % р-р по 10–15 мг/кг массы; для ингаляций применяют 10 % р-р по 5–10 мг/кг в сутки. Не применяют при эпилепсии, нарушениях функции печени и почек, атеросклерозе, перенесенном полиомиелите. Формы выпуска: таблетки по 0,1; 0,2 или 0,3 г; порошок, 10 % р-р в ампулах по 5 мл, сироп.

57 Фтивазид ДФ Х Phthivazidum Ftivazidum Vanicide Химическое название: 3-метокси-4- оксибензилиденгидразид пиридина-4-карбоновой кислоты гидрат или 3-метокси-4- оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты гидрат

58 Получение Конденсация изониазида с ванилином (М. Щуркина, 1953 г.) по схеме: Свойства Описание. Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина, без вкуса. Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, легко растворим в ледяной СН 3 СООН, неорганических к-тах и щелочах.

59 Идентификация 1. ГФ Х. Кислотный гидролиз препарата и выявление ванилина 0,05 г препарата нагревают с 10 мл разб. НCl; появляется сильный запах ванилина. ГФ Х. Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле (на пиридиновый цикл, реакция Цинке). К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4- динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят 1–1,5 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли р-ра NaOH; появляется красно- бурое окрашив., которое переходит в красно-коричневое (механизм – см. изониазид).

60 3. ГФ Х. Реакция спирт. р-ра препарата со щелочью; наблюд. светло-желтое окрашив. р-ра, которое переходит в оранжево- желтое. При дальнейшем прибавл. разб. HCl р-р приобретает желтое окрашивание, а потом при дальнейшем подкислении окрашив. в оранжево-желтый цвет. Реакция подтверждает амфотерные свойства фтивазида. 4. Взаимодействие с фосфорвольфрамовой и фосформолибденовой к-тами (реакция на ванилин) Фосфорвольфрамовая и фосформолибденовая к-ты выделяют осадки комплексных солей. Растворение фосформолибдата фтивазида в щелочах приводит к появлению интенсивного зеленого окрашивания; нагревание его с камфорой и конц. H 2 SO 4 – к появлению фиолетового окрашивания.

61 Испытания на чистоту 1. Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид, специфическая недопустимая примесь) 0,5 г препарату взбалтывают з 30 мл ледяной воды и фильтруют. К фильтрату прибавляют 0,5 мл р-ра HCl и 1 каплю 0,1 М р-ра NaNO 2. Проба, взятая через 3 мин, должна давать синее пятно на йодкрахмальной бумаге. При наличии примеси происходит реакция: При отсутствии этой примеси наблюдается синее пятно на йодкрахмальной бумаге за счет образования йода I 2 : 5NaNO 2 + 2KIО3 + 2HCl I 2 + 2KCl + 5NaNO3 + H 2 O

62 2. Ванилин (специфическая недопустимая примесь) 0,8 г препарата взбалтывают с 40 мл воды в течение 2 мин и фильтруют осадок, который не растворился. 12,5 мл фильтрата, разбавленного водой до 25 мл, от прибавления 2 капель 0,05 М р-ра NаOН в присутствии фенолфталеина должны окраситься в розовый цвет. 3. Общие примеси – в пределах эталонов. 4. Сульфатная зола с 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 %. 5. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 7 %.

63 Количественное определение 1. ГФ Х. Ацидиметрия, неводное титрование Точную навеску препарата раствор. в 5 мл ледяной CH 3 COOH, прибавляют 40 мл безводн. хлороформа CHCl 3, 8 капель р-ра кристаллического фиолетового и титруют с микробюретки 0,1 М р-ром HClO 4 до изменения окрашивания от красно- коричневого до серо-зеленого. Параллельно проводят контрольный опыт (переход окрашивания от фиолетового до синего). E m = М. м.

64 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно закупоренном контейнере. В. р. д. внутрь 1,0 г. ; В. с. д. внутрь 2,0 г. Применение. Противотуберкулезное средство Фтивазид можно рассматривать как производное изониазида. Сравнительно с изониазидом легче перенос. организмом, меньше всасывается с желудочно-кишечного тракта и создается меньшая кон-ция в крови и его можно назначать при плохой переносимости изониазида. Принимают внутрь по 0,5 г 2–3 раза в день. Не применяют при стенокардии, болезнях сердца с декомпенсацией, органических заболеваниях ЦНС, заболеваниях почек нетуберкулезного происхождения. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1; 0,3 и 0,5 г (таблетки светло-желтого или желтого цвета, со слабым запахом ванилина).

65 Флуренизид Львов, нац. мед. ун-т, проф. Л.И. Петрух Химическое название: N-(9-флуоренилиден)-N- изоникотиногидразид.

66 Получение Конденсация 9-флуорен ону с изониазидом по схеме: флуоренон изониазид флуренизид

67 Свойства Описание. Мелкокристаллический порошок с кристаллами игольчатой формы или пластинки желтого или зелено-желтого цвета, без запаху. Растворимость. Растворим в ацетатной кислоте, медленно растворяется в хлороформе, практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Идентификация 1. Реакция с концентрованной нитратной кислотой (на флуореновое кольцо) К нескольким кристаллам (0,01 г) препарата на часовом стекле прибавляют несколько капель (0,03 мл) конц. НNO 3 ; появляется оранжево-красное окрашивание, которое исчезает при добавлении 0,04 мл воды.

68 В зависимости от условий, по данным литературы, могут образовываться различные нитропроизводные: 2-нитро- (наиболее легко), 2,7- динитро-, 2,3,7-тринитро-, 2,3,6,6- тетранитропроизводные флуоренов. Эти производные применяются в качестве сенсибилизаторов электрофотографических слоев. В общем механизм реакции можно представить таким уравнением:

69 2. Реакция со щелочным раствором купрум(ІІ) сульфата К 0,1 г субстанции в пробирке прибавляют 1,0 мл 96% спирта Р, 0,5 мл воды Р, 0,08 мл р-ра NаOH и 0,15 мл р-ра CuSO 4 ; образуется голубувато-зеленый осадок, который переходит в буро-зеленый и выделяются пузырьки газа. Объяснение механизма реакции. Энольная форма препарата образует соль с йонами Cu 2+ :

70 Выделение пузырьков газа свидетельствует об окислении гидразогруппы =N-NH- до свободного азота N Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом (на пиридиновый цикл, реакция Цинке) – для всех производных пиридина – см. изониазид. 4. УФ-спектроскопия спиртового раствора 5. ИК-спектроскопия. ИК-спектр испытуемой субстанции, полученный в дисках с KBr, должен соответствовать спектру ФСО флуренизида.

71 Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование Точную навеску препарата раствор. в 5 мл ледяной CH 3 COOH, прибавляют 40 мл безводного CHCl 3, 8 капель р-ра кристаллического фиолетового и титруют с микробюретки 0,1 М р-ром HClO 4 до изменения окрашивания от красно-коричневого до серо-зеленого. E m = М. м.

72 Хранение. В плотно закупоренном контейнере. Применение. Противотуберкульозное, противомикробное, антихламидийное средство Примен. для лечения различных форм туберкулеза у взрослых и детей при комплексной химиотерапии (способствует загоению полостей распада, исчезновению симптомов интоксикации). Хороший эффект наблюд. при свежих формах и рецидивах туберкулеза органов дыхания, при хронич. туберкулезе легких. Имеет низкую токсичность и хорошо перенос. больными. Можно применять при непереносимости изониазида. Побочного действия не обнаружено. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г и 0,15 г (Киевский витаминный завод).

73 Лекарственные средства – производные акридина Акридин – это конденсированная гетероциклическая система, которая состоит из пиридинового и двух бензеновых циклов (или хинолина и бензена): Название акридин произошло от того, что он оказывает жгучее действие на кожу и слизистые оболочки (acridum – острый). К производным акридина принадлежат: противомалярийное средство акрихин, противотрихомонадное средство аминоакрихин, антисептическое средство этакридина лактат (риванол).

74 Этакридина лактат Aethacridini lactas Риванол Rivanolum Химическое название: 2-этокси-6,9-диаминоакридина лактат

75 Получение Этакридина лактат был синтезирован в 1912 г. В 1933 г. во ВНИИХФИ (г. Москва) О.Ю. Магидсон и А. М. Григоровский предложили оригинальный способ синтеза производных акридина, в том числе производного 9-аминоакридина – этакридина. Синтез препарата состоит с двух этапов. Свойства Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Температура плавления 118–122 °С. Растворимость. Мало растворим в воде (50 ч.) и спирте (100 ч.), легко растворим в горячей воде, практически нерастворим в эфире. Растворы имеют желтый цвет и флуоресциируют. Водные растворы нестойки, особенно на свету (становятся бурыми).

76 Идентификация 1. ГФ Х. Флуоресценция водного раствора. 0,25 г препарата растворяют в 25 мл воды. Полученный раствор имеет зеленую флуоресценцию, а также нейтральную реакцию на лакмус(см. ниже). 2. ГФ Х. Подщелачивание раствора препарата с последующим выявлением в фильтрате лактат-ионов. Химизм процесса можно представить такими уравнениями. Щелочь выделяет из раствора этакридина лактата желтый осадок этакридин-основания: Этакридин лактат + NaOH Этакридин +Na-лактат + Н 2 О В фильтрате лактат-иони выявляют по обесцвечиванию раствора калий перманганата KMnO 4 в среде сульфатной кислоты H 2 SO 4 :

77 3. ГФ Х. Реакция диазотирования (за счет первичной ароматической аминогруппы в положении 6). 5 мл раствора подкисляют разведенной HCl и прибавляют 1 мл раствора NaNO 2 ; появляется вишнево-красное окрашивание (соль диазония). 4. ГФ Х. Реакция с раствором йода. К 5 мл того же раствора прибавляют 3 капли 0,05 М раствора йода I 2 ; образуется сине- зеленый осадок, растворимый в 95 % спирте.

78 Испытания на чистоту 1. Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г препарата в 10 мл воды, нагретой до 50 С, должен быть прозрачным. 2. Свободная кислота. 0,5 г препарата растворяют в 50 мл воды, прибавляют 3 капли раствора фенолфталеина и титруют 0,1 М раствора NaOH. На титрование должно расходоваться не более 0,3 мл. 3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов – в пределах эталонов. 4. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,15 % и должна выдерживать испытания на тяжелый металлы. 5. Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 115–120 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 5,5 %.

79 Количественное определение 1.ГФ Х. Йодохлорометрия, обратное титрование. Em = М. м./4 ICl + KI = I 2 + KCl I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 = 2NaI + Na 2 S 4 O 6 2. Фотоколориметрия. Метод основан на измерении оптической плотности окрашенной соли диазония этакридина (см. реакции идентификации). 3. Гравиметрия. Определение содержания препарата по массе осадка этакридин-основания, полученного при подщелачивании раствора этакридина лактата: Этакридин лактат + NaOH Этакридин +Na-лактат +Н 2 О желтый осадок

80 Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в прохладном, защищенном от света месте. Водные растворы нестойки, особенно на свету (приобретают бурое окрашивание). В. р. д. внутрь 0,05 г. В. с. д. внутрь 0,15 г. Применение. Наружное антисептическое средство (иногда принимают внутрь). Оказывает противомикробное действие, главным образом, при инфекциях, вызванных кокками, особенно стрептококками. Применяют как профилактическое и лечебное антисептическое средство в хирургии, урологии, гинекологии, офтальмологии, дерматологии и оториноларингологии наружно для обработки и лечения свежих и инфицированных ран в виде водных растворов 0,05 % (1:2000); 0,1 % (1:1000); 0,2 % (1:500); при фурункулезе, карбункулах, абсцессах назначают 0,1–0,2 % растворы в виде примочек, тампонов.

81 В дерматологии применяют 2,5 % присыпку, 1 % мазь, 5–10 % пасты. Малотоксичен, не вызывает раздражения тканей. Промывания полостей противопоказано при заболеваниях почек, сопровождающихся альбуминурией. Формы выпуска: порошок, таблетки этакридина лактата 0,01 г с кислотой борной 0,09 г; 0,1 % спиртовый раствор; 3 % мазь. Мазь Конькова (Unguentum Konkovi): а) этакридина 0,3 г + рыбий жир 35 г + мед пчелиный 65 г + вода дистиллированная 1,5 г, Мазь Конькова с дегтем: а) этакридина 0,3 г + рыбий жир 33,5 г + мед пчелиный 62 г + дегтя березового 3 г + вода дистиллированная до 100 г. Применяют наружно при вяло заживающих ранах, пиелодермии.

82 Спасибо за внимание!