К.м.н. доц. Загородникова К.А. д.м.н. проф. Бурбелло А.Т. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова XIV международный конгресс МОО 8 декабря 2011 г., Москва. - презентация

1 к.м.н. доц. Загородникова К.А. д.м.н. проф. Бурбелло А.Т. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова XIV международный конгресс МОО 8 декабря 2011 г., Москва

2 Статины Целевые показатели ЛПНП – 1/3 пациентов Целевые показатели ЛПНП – 18% у пациентов с ИБС -(Pearson et al. (L-TAP), 2000)

3 Безопасность статинов повреждение мышечной ткани – % -Harper et al Рабдомиолиз (повышение КФК > 10 раз; миоглобин в моче) – 1,6 случаев на пациент-лет -Law et al. 2006

4 Предполагаемые механизмы Нарушение физиологической роли ГМГ КоА редуктазы Снижение клеточного ХС, изменение функции мембран гепатоцитов Нарушение митохондриального дыхания посредством Q10 Снижение ключевых изопреноидов – апоптоз миофибрилл Vaklavas et al., 2009

5

6 гепатоцит кровь желчь OATP 2B1 OATP 1B1 OATP 1B3 MRP2 BCRP желчь BSEP MDR1 MDR3 MRP3 OAT2 OCT1 лекарство

7 Переносчик органических анионов OATP1B1 Желчные кислоты Гормоны щитовидной железы Метотрексат Статины Аторвастатин Церивастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин (?)

8 Ген OATP1B1 (хромосома 12) Единичные нуклеотидные полиморфизмы – изменение структуры конечного продукта 14 полиморфизмов Для европейцев – 388A/G; 521T/C; 463C/A с частотой 2-5% 388 A/G - *1B 521 C/T - *5 388 A/G C/T - *15

9 Значение для эффективности статинов Генотип 521 ТС – меньшее снижение ЛПНП по сравнению с ТТ (-16,5% vs - 22,3%, р

10 Элиминация с желчью Симвастатин - индуцированная миопатия и OATP1B1*5 Link et al 2008 Мембрана кишечника гепатоцит кровоток Элиминация почками TAGTACAGTGGGTAC[C/T]CACTCTTTTTTGTATTTCCAGTAGA Лет с начала терапии 80 мг симвастатина Кумулятивный процент пациентов, с диагностированной миопатией СС СТ ТТ

11 Может ли знание генетики предотвратить риск? > 800 предполагаемых полиморфизмов, вовлеченных в НПР – доказательства в КИ – для нескольких Варфарин (CYP2C9 VKORC1) Абакавир (HLA B*5701) Симвастатин (OATP1B1*5) Becquemont 2009

12 Дозовые режимы в зависимости от генотипа SLCO1B1 *5 TTTCCC Симвастатин80 мг40 мг20 мг5-80 мг/д Аторвастатин80 мг40 мг20 мг10-80 мг/д Правастатин80 мг40 мг мг/д Розувастатин40 мг20 мг 5-40 мг/д флувастатин80 мг мг/д Niemi, 2010

13 Белок устойчивости к раку груди (BCRP) ABCG2, 421C>A частота 10-15% (Европейцы); 25-35% (азиаты); 0-5% (Африка) 421АА – повышение AUC розувастатина (144%), симвастатина (111%), аторвастатина, флувастатина (72%) Нет данных о клинической эффективности

14 ГМГ-КоА- редуктаза симвастатин кишечная абсорбция (60-85%) неактивные метаболиты 80% Активация и экстракция CYP3A4(5) CYP2C8 активные Метаболиты 5% гепатоцит pgp Связь с белками плазмы – 95% Короткий период полувыведения ХС подавление кровоток Apo-E CETP (белок-переносчик ХС эфиров) ЛПВП ЛПОНП

15 генетические полиморфизмы,связываемые с индивидуальными различиями в ответе на терапию статинами OATP BCRP MDR (pgp) CYP3A4, 3A5, 2D6, 2C8 Убихинон (коензим Q10) – связь с миопатией Фармакодинамика: Аполипопротеин Е (APO-E) Белок-переносчик холестериновых эфиров (CETP) Ген ГМГ Ко-А редуктазы

16

17 Проспективное исследование: Пациенты с показаниями к статинам Контроль липидограммы, КФК, АЛТ через 2 и 4 недели Контроль питания для контроля поступления ХС с пищей CYP3A5, BCRP, OATP1B1, PgP Группа с ингибиторами CYP3A5 Формулировка алгоритма подбора доз Проспективная валидация алгоритма в двух рандомизированных группах

18 Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А (не опубликовано)

19 Меньшая эффективность терапии коррелирует с большей выраженностью НПР Загородникова К.А (не опубликовано)

20 Симвастатин- лактон Симвастатин- кислота (активный) Неак т ивные/умеренно активные метаболиты CYP3A4 CYP2C8

21 Изменение холестерина через 28 дней применения 20 мг симвастатина у 60 пациентов Загородникова К.А (не опубликовано) CYP3A5 + CYP3A5 -

22

23 CYP3A4 Взаимодействия статинов на уровне цитохромов статин макролиды Верапамил дилтиазем Кетоконазол Амиодарон грейпфрут Neuvonen et al/ 2006 гепатоцит Повышение концентраций статинов метаболит

24 5 пациентов с одновременным применением статинов и ингибиторов CYP3A Тенденция к повышению КФК на 2й неделе лечения

25 CYP3A4 Взаимодействия статинов на уровне цитохромов статин Рифампицин Карбамазепин Зверобой Neuvonen et al/ 2006 гепатоцит снижение концентрациист атинов метаболит

26 oatp1b1 Взаимодействие статинов на уровне переносчика симвастатин гемфиброзил гепатоцит Повышение концентраций симвастатина в плазме Снижение эффекта симвастатина

27 Частота миопатий при приеме статинов В 10 раз выше при одновременном приеме верапамила Может быть еще выше при одновременном приеме коназолов – следует избегать комбинации (Neuvonen et al.2006)

28 Влияние статинов на другие препараты Повышение концентраций: Дигоксина (pgp) Терфенадина (3А4) Мидазолама (3А4) Снижение концентраций клопидогрела

29 Варфарин всасывание: холестирамин метаболизм в печени: флувастатин, Розувастатин, Гемфиброзил МНО

30 Выводы Эффективность и безопасность статинов могут зависеть от разных факторов индивидуальной чувствительности CYP3A5 – фактор эффективности, но не безопасности OATP – фактор и эффективности, и безопасности Взаимодействия – вероятно фактор безопасности (клиническая значимость требует уточнения В н.вр. доказана ТОЛЬКО клиническая роль OATP в безопасности статинов

31 НПР – вершина айсберга индивидуальной чувствительности к терапии Фармаконадзор – система сбора и анализа информации о неблагоприятных побочных реакциях ЛС Источник информации – спонтанные сообщения от врачей/обязательные сообщения от фирм- производителей Статины – 4 сообщения (1,4%) (РЦ МБЛС СПб) Гепатотоксичность – 3 Повышение глюкозы крови – 1

32 Тел/факс: (812) Исследования поддержаны грантом президента РФ МК