Фармацевтическая несовместимость ФН - сочетание ингредиентов в прописи рецепта, при котором происходят не предусмотренные врачом физико-химические или. - презентация

1 Фармацевтическая несовместимость ФН - сочетание ингредиентов в прописи рецепта, при котором происходят не предусмотренные врачом физико-химические или химические процессы взаимодействия ЛВ между собой, с ВВ или компонентами биологических жидкостей при изготовлении, хранении или приеме ЛП. Признаки взаимодействия для выявления ФН изменение агрегатного состояния; изменение характера ДС (нарушение однородности, образование осадка, появление капель жидкости и др.); изменение цвета; выделение газа и появление запаха, несвойственного ингредиентам прописи; воспламенение, взрыв; изменение фармакологического действия, появление токсичных свойств (во всех случаях, особенно - в случаях ФН без видимых внешних проявлений или при взаимодействии ингредиентов прописи с компонентами биологических сред организма). невозможность правильного дозирования; потеря, ослабление или изменение фармакологического эффекта; усиление побочного действия или появление токсического. свет, температура, О 2 или СО 2 воздуха материал упаковки и укупорки контаминантная микрофлора и др. результат взаимодействия

2 1.изменение общих для данной ЛФ правил технологии, применение особых технологических приемов; 2.введение в состав ЛП минимального количества ВВ или частичная замена ДС; 3.выведение из состава ЛП наиболее реакционного вещества и отпуск его в аналогичной ЛФ; 4.замена ЛВ на фармакологический аналог; 5.замена ЛФ. Выбор способа зависит от: физико-химической причины несовместимости, вида лекарственной формы, наличия ВВ и их свойств, условий внешней среды И др. ГЛАВНОЕ!!! сохранение фармакологического эффекта ЛП знание физико-химических свойств ЛВ и ВВ, НД и справочники, знания и навыки в области фармацевтической технологии и др. дисциплин Все способы преодоления ФН (кроме: 1), должны быть согласованы с врачом; Справочные данные указывают на потенциальную несовместимость Совместимость или несовместимость одних и те же композиций ингредиентов зависит от: вида лекарственной формы, массы (объема) и соотношения компонентов, технологии изготовления, продолжительности взаимодействия, факторов внешней среды и др.

3 Изменение общих для данной ЛФ правил изготовления, использование особых технологических приемов. изменение последовательности растворения (смешивания) ингредиентов препарата сложного состава раздельное растворение веществ в части растворителя раздельное смешивания с частью ДС, основы или другими компонентами ЛП последующее объединение частей растворимость веществ в различных средах, рН водных растворов Введение в состав ЛП минимального количества ВВ или частичная замена ДС сорастворители и солюбилизаторы для ЛВ, стабилизаторы термодинамических свойств системы (структурообразователи, эмульгаторы и др.), ингибиторы химических процессов (антиоксиданты, регуляторы рН и др.); сорбенты (газов, водяных паров и др.).

4 Выведение из состава ЛП наиболее реакционного вещества и отпуск его в аналогичной ЛФ Кроме!!! ЛВ - наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых: апоморфина г/хл, атропина с-т, гоматропина г/бр, дикаин, серебра нитрат, пахикарпина г/йод, анаболические гормоны Замена ЛВ на фармакологический аналог Цель -изменение физико-химических свойств компонента (рН, растворимость) KBr = NaBr 1,0 кофеина натрия бензоата = 0,4 кофеина 1,0 Na 2 B 4 O 7 = 0,65 HBO 3 1,0 эуфиллина = 0,8 теофиллина 1,0 фенола = 1,1 фенола жидкого Замена ЛФ Микстура Капли (эффективный способ )

5 Физико-химическая несовместимость сочетания ингредиентов, обусловливающие: 1.Увлажнение порошков (потерю сыпучести); 2.Образование эвтектических смесей; 3.Несмешиваемость ингредиентов; 4.Нерастворимость или уменьшение растворимости при изменении условий растворения: oнерастворимость в данной дисперсионной среде; oпревышение предела растворимости; oснижение растворимости под влиянием избытка одноименных ионов; oуменьшение растворимости при изменении условий растворения (смена растворителя). 5.Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий; 6.Необратимая сорбция. Физическая несовместимость обусловлена физическими свойствами ингредиентов или влиянием физических факторов ПРИЧИНЫ ФИЗИЧЕСКОЙ НЕСОВМЕСТИМОСТИ : Влияние света; Влияние высоких или низких температур; Растворимость ингредиентов; Несмешиваемость ингредиентов; Летучесть ингредиентов; Отсыревание или образование эвтектических смесей; Коагуляция коллоидных растворов; Расслоение эмульсий; Адсорбция лекарственных веществ

6 Эвтектические смеси «Эвтектика» от греческого «eutёctos» – легко расплавляющийся. Условие образования эвтектики - совместная растворимость веществ. Понижение температуры плавления смеси происходит в результате: – искажения кристаллической решетки, –разупорядочивания структуры, –понижения давления насыщенного пара над смесью. Эвтектики часто образуются при сочетании: фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао факторы, влияющие на образование эвтектики: –соотношение ингредиентов, – температура окружающей среды; –величина атмосферного давления; –температура плавления исходных ингредиентов, – значение криоскопических констант, – технология изготовления.

7 Rp.: Phenoli 3,0 Phenylii salicylatis 2,0 M. D. S. Для стоматологического кабинета. установить, будет ли данная смесь порошков жидкой при комнатной температуре (18 °С): При добавлении 1 моля вещества к 1000 г другого температура плавления последнего снижается на величину его криоскопической константы. Т. плавления фенола - 39,5 °С. Криоскопическая константа фенилсалицилата – 7,3 °С. 1 моль фенилсалицилата - 214,2 г Для того, чтобы фенол при комнатной температуре (18 ºС) находился в жидком состоянии, необходимо понизить температуру его плавления не менее, чем на 21,5 °С (39,5 – 18). Добавление 1 моля фенилсалицилата к 1000,0 г фенола понижает температуру плавления на 7,3 °С. 1 моль – 7,3 °С. Х - 21,5 °С. Х = 3 моля (630,86 г) 630,86 г фенилсалицилата – 1000,0 г фенола Х 3,0 г Х = 1,89 г выписано 2,0 г фенилсалицилата, данный состав это – жидкость при комнатной температуре и является ЛФ «Капли зубные». Эвтектические составы бывают не только в Порошках например, в суппозиториях: масло какао и хлоралгидрат (более 15 %). рекомендуют заменять части масла какао воском или спермацетом из расчета: на 1,0 хлоралгидрата – 0,7 воска или спермацета.

8 Увлажнение порошков когда смесь веществ более гигроскопична, чем каждое из веществ в отдельности (когда давление насыщенного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере) На увлажнение порошков влияют: влажность исходных ингредиентов; длительность измельчения и размер частиц; относительная влажность воздуха в помещении; температура воздуха; вид упаковочного материала. Rp.: Dibazoli 0,01 Dimedroli 0,03 Acidi ascorbinici Euphyllini ana 0,1 D.t.d. N. 20. S. По 1 порошку 3 р.д. ППК Dibazoli 0,2 Dimedroli 0,6 Acidi ascorbinici 2,0 Theophyllini 1,6 0,22 N. 20 Подписи: Чаще всего увлажняющиеся смеси образуют: кислота ацетилсалициловая, кислота аскорбиновая, эуфиллин (теофиллин и этилендиамин), амидопирин, антипирин, гексаметилентетрамин, димедрол, натрий салицилат, натрий гидрокарбонат, сахар, глюкоза, кофеин и его соли.

9 Несмешиваемость ингредиентов сочетания водных растворов или г/фильных жидкостей с л/фильными компонентами жидкой или вязкой консистенции (жидкие лекарственные формы, мази, суппозитории, пилюли). В эмульсиях – несмешиваемость фактор обуславливающий биофармацевтические характеристики ЛФ Молочная к-та : вазелин - 13:100. молочная к-та : ланолин б/в - 80:100. (если в прописи 25:100, то часть вазелина заменяют ланолином, но учитытвают возможность всасывания) глицерин : вазелин - 40:100, при замене 5 % вазелина в основе ланолином б/в – смешиваемость 1:1 Масло касторовое : вазелин - 20:100, если соотношения больше, то добавить ланолин б/в (50 % от масла) В суппозиториях : добавления эмульгатора Т-2 (2-5 %), оксила (2-6 %) методом выливания на основах ТЖ тип В, Суппорин М, КЖ-5Т и др. изменить общие для данной ЛФ правила технологии: например, упаривание (сгущение) жидкости до минимального объема

10 Нерастворимость в данной дисперсионной среде. Rp.: Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 6,0 – 180 ml Natrii bromidi 4,0 Phenobarbitali 2,0 M.D.S. По 1 ст. л. 3 р. д. В водном извлечении в растворенном состоянии будет только 0,16 г фенобарбитала (растворимость (1:1100). В осадке 1,84 г. ВРД – 0,2 г; ВСД – 0,5 г. Общая масса осадка превышает не только ВРД, но и ВСД. в прописи рецепта вещества очень мало растворимые (ОМР) и практически нерастворимые (ПНР) в данной дисперсионной среде. В соответствии с таблицей растворимости ГФ для растворения 1 ч ОМР веществ требуется более 1000 и до ч растворителя; для ПНР веществ – более

11 Снижение растворимости под влиянием избытка одноименных ионов сильных электролитов Rp.: Solutionis Calcii chloridi ex 10,0 100 ml Papaverini hydrochloridi 0,5 M.D.S По 1 дес.л. 3 р.д. Папаверина г/хл медленно растворим в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов хлора резко снижается растворимость папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая его ВРД (0,2 г). следует рекомендовать врачу выписать два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала приема

12 Уменьшение растворимости при изменении условий растворения (смена растворителя). спиртовые растворы камфоры, ментола, эфирных масел (мятного, анисового, цитраля и др.) мутнеют и вещества выпадают в осадок или выделяются из раствора при добавлении к ним воды, водных растворов и других гидрофильных жидкостей Rp.: Solutionis Acidi borici 2 % 50 ml Spiritus camphorati 10 ml M.D.S. Смазывать кожу лица. Камфорный спирт на 70 %-ном этаноле. При добавлении к воде концентрация спирта становится 10 %. Камфора не растворима в 10 % этаноле и выпадает в осадок. При соблюдении правил технологии получения гетерогенных систем конденсационным методом образуется мелкодисперсная суспензия камфоры. Препарат отпускают с предупредительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».

13 Высаливание ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий. На устойчивость ДС влияют: –температура, –время, –нарушение условий хранения, –электролиты, –дегидратирующие жидкости (спирты, сиропы и др.). Пример: раствор NaCl изотонический вызывает скрытую коагуляцию раствора ихтиола и перейдет в явную при нарушении условий и сроков хранения; в растворе NaCl гипертоническом коагуляция быстро переходит в явную. Аналогично влияют щелочные соли характера – NaHCO 3 Na 2 B 4 O 7, CaCl 2, жидкость Бурова и др Коагуляцию вызвают соли алкалоидов и азотистых оснований. Колларгол легко коагулирует в присутствии раствора NaCl, растворов гексаметилентетрамина, Люголя и др.

14 Необратимая сорбция. Сорбенты (как правило) высокодисперсные вещества, нерастворимые и невсасывающиеся: уголь активированный, глина белая, бентонитовые глины, оксил, растительные порошки, оксиды металлов (Mg, Zn и др.), BiNO 3. Встречается в порошках, пилюлях, суспензиях. из растворов сильнее адсорбируются вещества, обладающие меньшей растворимостью. Из более разбавленных растворов адсорбция происходит наиболее полно. Rp.: Extracti Belladonnae 0,015 Papaverini hydrochloridi 0,03 Carbo vegetabilis 0,5 Misce fiat pulvis. Da tales doses N. 12. S. По 1 порошку 4 раза в день. Активированный уголь отпустить отдельно и рекомендовать прием после приема алкалоидов и полного их всасывания в желудке, во избежание адсорбции, как в порошках, так и в желудочно- кишечном тракте. Rp.: Infusi Rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 10,0 200 ml Calcii chloridi 10,0 Codeini 0,2 M.D.S.По 1 ст.л. 3 р.д. Под действием CaCl 2 происходит высаливание экстрактивных веществ, которые сорбируют кодеин. Осадок – рыхлый, способен прилипать к стенкам флакона, что затрудняет его ресуспендируемость. Раствор CaCl 2 отпустить отдельно с соблюдением концентрации, разовой и суточной доз приема.

15 Химическая несовместимость. может быть в любой ЛФ, но чаще встречается и активнее проявляется - в ЛФ с жидкой дисперсионной средой (водной), особенно в растворах, подлежащих стерилизации. Химическая несовместимость обусловлена реакциями : –обмена, –нейтрализации, –гидролиза, –разложения, –комплексообразования –окислительно- восстановительными процессами. Таким образом, субстанции будут несовместимыми, если при химическом взаимодействии произойдет: Выделение газа; Образование неионизированных веществ (реакции нейтрализации); выпадение осадка; гидролиз органических веществ; окисление и восстановление.