Лекция МОЧЕГОННЫЕ И УРОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та. - презентация

1 лекция МОЧЕГОННЫЕ И УРОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

2 ФУНКЦИИ ПОЧЕК 1.Фильтрация, реабсорбция, секреция, 2.Регуляция ВЭБ, КЩБ, АД (ионный обмен). 3.Продукция гормонов (ренин, эритропоэтин).

3 ФУНКЦИИ ПОЧЕК 1.Фильтрация, реабсорбция, секреция, 2.Регуляция ВЭБ, КЩБ, АД (ионный обмен). 3.Продукция гормонов (ренин, эритропоэтин).

4 ОПРЕДЕЛЕНИЕ Мочегонные средства (диуретики) – это лекарственные средства, усиливающие диурез (выведение из организма воды), и устраняющие отёки (код АТХ - С 03…). Также - СГ и вазодилататоры (расширяют приносящие vas ren.) Баланс воды в организме человека Поступление Выведение: 1-1,2 мл/кг/час, 0,4 – олигурия 0,2 - анурия

5 СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ - Супраренальная олигурия (ХЗПСН, ОЛЖСН-отек легких, ХППН, почка в шоке) - АГ (гиперволемическая форма ) - Нарушения ВСО и КЩБ - Острые интоксикации - ЧМТ (отек мозга) - Глаукома - Асцит, гидроторакс - Нефротический синдром - Токсикозы беременности (эклампсия) REN

6 ОБЩИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ - Ренальная олигурия (анурия почки, ишурия почки, шок почки, инфаркт почки, краш-синдром) - Гипоренальная олигурия (закупорка МВП - камнем, опухолью, отеком, тромбом) REN

7 ТОЧКА ПРИЛОЖЕНИЯ - НЕФРОН Диуретики действуют на уровне нефрона (структурный элемент почки - около 1 млн. в каждой), в котором происходит 3 процесса мочеобразования: 1. Фильтрация - образование первичной мочи из плазмы в клубочке нефрона (120 мл/кг/час). 2. Реабсорбция - обратное всасывание жидкости из просвета канальцев 3. Секреция - процесс, обратный реабсорбции - выделение в мочу различных веществ.

8 Процесс мочеобразования Наиболее эффективные диуретические средства 20 % 75% 20% 65 % Стр. 356, текст – стр. 357

9 ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ В НЕФРОНЕ - МЕМБРАНЫ 3 вида мембран нефроцита: 1. Апикальная (люменальная) мембрана - обращена в просвет канальцев к первичной моче 2. Базальная мембрана - обращена к интерстициальной жидкости 3. Латеральные мембраны - создают межклеточные щели. моча

10 Норма фильтрации на 10% (мах - до 50%) реабсорбции на 10% (мах - до 50%) Фильтрация л/сутки Реабсорбция 99 % 89 % Диурез, л/сутки 1 1,1 11 Следствия изменений фильтрации и реабсорбции на 10%

11 5 механизмов реабсорбции в почках 1. Фильтрация (воды) 2. Простая диффузия (липотропных веществ) 3. Транспорт по ионным каналам (по эл-хим град.) 4. Облегченная диффузия (белком-переносчиком) а. Унипорт (по электро-химическому градиенту) б. Симпорт (контр-транспорт) (общий белок для катиона и аниона, перенос в одном направлении) в. Антипорт (анти-транспорт) (общий белок для ионов с одинаковым зарядом, перенос в разных направлениях) 5. Активный транспорт в базальной мембране: Обмен 3 Na + на 2 К + (Nа + и K + -зависимая АТФ-аза) Удаление Са 2+ и Мg 2+ (Са 2+ и Мg 2+ -зависимые АТФ-азы)

12 КЛАССИФИКАЦИЯ (1 из 7) - по силе эффекта (в скобках - экскретируемая фракция ионов натрия) 1.Сильные диуретики (15-25%) Петлевые (ингибиторы симпорта Na + -K + -2Cl - ) - Фуросемид (Лазикс - 0,04; 1% - 2,0), Буметанид (Буфенокс, Юринекс), Этакриновая кислота (Урегит). 2. Средние диуретики (5-10%) Осмотические - Маннитол (Маннит 15% - 200,0), Карбамид пероксид (Мочевина), Тиазидные – Гидрохлоротиазид (Гипотиазид - 0,25; 0,1), Циклопентиазид (Циклометиазид), Тиазидоподобные (нетиазидовые) производные сульфаниламида (ингибиторы симпорта Na + -Cl - ) - Хлорталидон (Гигротон, Оксодолин - 0,05), Клопамид (Бринальдикс). 3. Слабые диуретики (3-5%) Метилксантины - Теофиллин (0,1-0,3, 1,3-диметилксантин), Аминофиллин (Эуфиллин, растворимый теофиллин (80% теофиллина + 20% этилендиамина), Теобромин - 3,7-диметилксантин, ИКА - Ацетазоламид (Диакарб - 0,25), К + -сберегающие (антагонисты альдостерона и блокаторы Na+-каналов) - Спиронолактон (Верошпирон - 0,025), Триамтерен, Амилорид

13 2. КЛАССИФИКАЦИЯ по скорости развития и продолжительности диуретического эффекта 1. Быстрые, непродолжительные Осмотические, Петлевые 2. Средней силы и длительности Ксантины, ИКА, Тиазиды, К + - сберегающие (Триамтерен, Амилорид) 3. Отсроченные, продолжительные Тиазидоподобные, Спиронолактон

14 3. КЛАССИФИКАЦИЯ по влиянию на КЩБ, вызывают: 1. Ацидоз ИКА, Аммония хлорид, К + -сберегающие (умеренно) 2. А лкалоз Петлевые, Тиазиды и Тиазидоподобные

15 4. КЛАССИФИКАЦИЯ (по характеру диуретического эффекта) 1. Акваретики (гидруретики) (выводят Н 2 О) Осмотические диуретики 2. Салуретики (первично тормозящие реабсорбцию Na +, К +, Cl - ) - все остальные Нефротоксичны (обратимо)

16 5. КЛАССИФИКАЦИЯ (по влиянию на экскрецию ионов калия) 1. Сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1:1) ИКА, Тиазиды и Тиазидоподобные 2. Средние калийуретики (диурез/калийурез = 1:0,75) К + -сберегающие 3. Слабые калийуретики (диурез/калийурез = 1:0,25) Осмотические диуретики

17 6. КЛАССИФИКАЦИЯ (по влиянию на экскрецию ионов кальция) 1. Повышающие экскрецию Са 2+ Тиазиды и тиазидоподобные – при МКБ – 100% эффективность! 2. Снижающие экскрецию Са 2+ Петлевые диуретики

18 7. КЛАССИФИКАЦИЯ по локализации действия в нефроне (учебник) 1. Повышающие фильтрацию в клубочках Диметилксантины 2. Снижающие реабсорбцию В проксимальных извитых канальцах - ИКА В петле нефрона - Осмотические диуретики В толстом сегменте восходящего колена петли - Петлевые диуретики В дистальных извитых канальцах - Тиазиды, Тиазидоподобные В дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках - К + -сберегающие

19 1. Диметилксантины – Теофиллин (Тео, 0,1-0,3) - 1,3-диметилксантин Аминофиллин (Эуфиллин) - растворимый теофиллин (80% теофиллина + 20% этилендиамина) Теобромин - 3,7-диметилксантин Увеличивают гемодинамику на уровне клубочкового аппарата и снижают реабсорбцию в проксимальном канальце ионов Na+ и Cl-.

20 Диметилксантины – ФД: ПФР - повышает уровень цАМФ: 1. Малые и средние дозы - блокатор А1-аденозиновых рецепторов устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ 2. Большие дозы - блокатор фосфодиэстеразы III, IV и V типа тормозит инактивацию циклических нуклеотидов

21 Диметилксантины – мех.дей-я: 1. Увеличивает кровоснабжение почек и клубочковую фильтрацию: - положительный инотропный эффект - положительный хронотропный эффект - расширяет приносящие артерии почек 2. Тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона 3. Подавляет реабсорбцию Na + в проксимальных канальцах ( цАМФ ингибирует симпорт Na+ - HCO 3 - в базальной мембране нефрона)

22 Диметилксантины Показания: - ЛЖ СН, - АГ, - НМК, - комбинация с диуретиками, снижающими почечный кровоток. Фармакокинетика: Пути введения - внутрь, в/м, в/венно Начало эффекта - через минут Длительность эффекта часа

23 Диметилксантины Побочные эффекты: При приеме внутрь - диспепсия, При в/м введении - болезненность, При в/в введении - головокружение, головная боль, сердцебиение, рвота, судороги, снижение АД При сенсибилизации к этилендиамину - лихорадка и эксфолиативный дерматит. Противопоказания: гипотензия, аритмии, инфаркт, эпилепсия

24 2. Осмотические диуретики Маннитол (Маннит 15% - 200,0) Карбамид пероксид (Мочевина) Хорошо проникают через эндотелий клубочков в просвет проксимального канальца и поддерживают высокое осмотическое давление в просвете нефрона, поскольку не способны реабсорбироваться.

25 Показания (используются как дегидратирующие ср-ва) 1. ЧМТ, Отёк мозга, 2. Острые отравления 3. Острая застойная глаукома. В отличие от карбамида пероксида, маннитол не способен проникать через гистогематические барьеры и поэтому применяется только внутривенно. В свою очередь маннитол не вызывает повышения остаточного азота при почечной недостаточности

26 Маннитол Не метаболизируется. Выводится из организма путём клубочковой фильтрации в течении минут после введения. Карбамида пероксид Вызывает усиление диуреза через минут, после в/в введения, который достигает максимума спустя 1 час после введения и длится до 6-10 часов. При энтеральном назначении эффект развивается через минут. Выводится карбамида пероксид частично в неизменённом виде, частично инактивируется в печени.

27 3. ИКА - диуретики, действующие преимущественно на проксимальный почечный каналец Ацетазоламид (Диакарб - 0,25) Ацетазоламид - ингибитор фермента карбоангидразы апикальной мембраны проксимального канальца.

28 1. Нарушается процесс реабсорбции гидрокарбонатного иона в проксимальном канальце, что приводит к усилению бикарбонатного диуреза и истощению запасов бикарбонатов в крови и тканях. 2. Вместе с тем, нарушается и реабсорбция ионов Na+ на уровне Na+,Н+-обменника апикальной мембраны.

29 Диакарб повышает рН мочи + смещает КЩБ крови в сторону гиперхлоремического ацидоза. Ацидоз, в свою очередь, снижает диуретическую активность диакарба. Поэтому для поддержания эффективность после 5 дней приёма препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочной резерв крови возвращается к исходному уровню. Диакарб хорошо всасывается после приёма внутрь. Эффект его начинает развиваться через минут, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение часов.

30 4. Диуретические средства, действующие преимущественно в начальной части дистального канальца и в проксимальном канальце Тиазидовые диуретики Гидрохлоротиазид (Гипотиазид - 0,25; 0,1) Циклопентиазид (Циклометиазид) Тиазидоподобные (нетиазидовые) диуретики, производные сульфаниламида Хлорталидон (Гигротон, Оксодолин - 0,05) Клопамид (Бринальдикс)

31 Механизм действия 1. Подавляют транспорт ионов Na + и Cl - через апикальную мембрану в дистальном извитом канальце. 2. Повышают реабсорбцию ионов Ca ++, что связано с понижением концентрации ионов Na + в эпителиальных клетках канальца и активацией функции Na +,Ca ++ -АТФ- азы на базальной мембране. 3. Проявляют антикарбоангидразную активность и могут тормозить реабсорбцию гидрокарбонатного иона и ионов К + в проксимальном канальце. Препараты этой группы проявляют выраженное диуретическое действие и при ацидозе, и при алкалозе.

32 Показания 1. Застойная сердечная недостаточность 2. Цирроз печени с явлениями портальной гипертензии 3. Гипертоническая болезнь 4. Нефропатия, пре- и экламсия 5. Нефролитиаз с явлениями гиперкальциурии 6. Несахарный (нефрогенный) диабет 7. Глаукома.

33 Побочные эффекты (при длительном применении) 1.Гипокалиемия. 2. Гиперурикемия и учащение приступов подагры. Иногда при приёме этих препаратов может отмечаться тошнота, понос, общая слабость и аллергические реакции. Различия между препаратами связаны с активностью и фармакокинетикой этих препаратов: Циклопентиазид (1 мг 1 раз в день) Клопамид (20-60 мг 1 раз в день) Гидрохлоротиазид ( мг /сутки 1 раз в день) Хлорталидон ( мг 2-3 раза в неделю)

34 5. Диуретические средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле (петлевые салуретики) Фуросемид (Лазикс - 0,04; 1% - 2,0), Буметанид (Буфенокс, Юринекс), Этакриновая кислота (Урегит) Фуросемид Механизм действия Подавляют транспорт ионов Na +, К +, Mg ++ и Cl - через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле. Эффективны и при ацидозе и при алкалозе.

35 Наиболее мощные и быстрые диуретики Показания к назначению 1. Неотложные состояния (отёк лёгких, мозга) 2. Острые отравления (форсированный диурез) 3. Системная артериальная гипертензия 4. Цирроз печени с явлениями портальной гипертензии 5. Хроническая и острая почечная недостаточность 6. Асцит, гидроторакс 7. Гиперкальциемия Быстро всасываются при приеме внутрь. Фуросемид проявляет своё действие через 0,5 часа (действует 5- 6 часов), буметанид – спустя минут (действует 4-6 часов), этакриновая кислота – через 1 час (действует 6-8 часов). Выводятся преимущественно путём клубочковой фильтрации и секреции в проксимальных канальцах (частично - ЖКТ).

36 Назначают петлевые диуретики натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния). Побочные эффекты 1. Увеличение экскреции ионов К + 2. Развитие гипокалиемического алкалоза 3. Гиперурикемия в связи с повышенной реабсорбцией мочевой кислоты в проксимальном канальце, 4. Гипомагниемия 5. Обратимая ототоксичность (шум в ушах) 6. Аллергические реакции.

37 6. Диуретические средства, действующие на конечную часть дистального извитого канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики) Спиронолактон (Верошпирон - 0,025) Триамтерен Амилорид Это - слабые диуретики Способны усиливать выведение ионов Na + без одновременной экскрецией с мочой ионов К +. Эти препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою диуретическую активность при любых смещениях уровня рН. Спиронолактон Триамтерен

38 Спиронолактон Механизм действия - конкурентный антагонист минералокортикоидов -альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и собирательных трубочек. Эффект выражен умеренно и начинает проявляться спустя 2-5 суток после начала приёма. Метаболизм и инактивация спиронолактона осуществляется преимущественно в клетках печени.

39 Триамтерен и амилорид Механизм действия Понижают проницаемость апикальной мембраны и угнетают активный транспорт ионов Na + внутрь клетки. Это снижает поступление ионов К + через базолатеральную мембрану клетки и соответственно его секрецию в мочу. Триамтерен и амилорид по сравнению со спиронолактоном всасываются и проявляют своё действие значительно быстрее (при приёме внутрь спустя 2-3 часа).

40 Диуретический эффект этих препаратов значительно уступает тиазидовым и петлевым салуретикам. Продолжительность их натрийуретического и калийсберегающего действия составляет часов (у амилорида он несколько более продолжителен (до 24 часов). Назначают эти диуретики обычно в несколько приёмов (от 2х до 4х раз в сутки). Триамтерен метаболизируется главным образом в печени. Метаболиты триамтерена и амилорид в неизменённом виде выводятся с мочой.

41 Показания 1.Состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией минералокортикоидов, 2.Отёки сердечного происхождения, 3.Асцит, 4.Нефротический синдром, 5.Гипертоническая болезнь. Применять препараты этой группы предпочтительно натощак в несколько приёмов в первой половине дня. Часто входят в состав комбинированных препаратов (триампур, модуретин и др.)

42 Побочные эффекты (при длительном преме) 1. Гиперкалиемия, 2. Гиперхлоремический метаболический ацидоз, 3. Гиперурикемия. Иногда в курсе лечения этими диуретиками может отмечаться тошнота, рвота, гипотония, явления гинекомастии (при использовании спиронолактона), кожные высыпания. При совместном приеме с лекарственными средствами, подавляющими образование ренина или ангитензина II ( -блокаторами, НПВС или ингибиторами АПФ), может значительно повышать риск развития гиперкалиемии

43 II.УРОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС, предупреждающие образование и растворяющие камни в мочевыводящих путях. МКБ - это хирургическое заболевание: 1. Открытая операция 2. Чрескожная нефролитолапаксия (ЧНЛ) 3. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия.

44 Дистанционная ударно-волновая литотрипсия.

45 После операции удаления (разрушения) камня - рецидив в 79% случаев. После лечения уратных камней - рецидив в 21%.

46 ПОКАЗАНИЕ К НАЗНАЧЕНИЮ - состояние нарушенного кальциевого и пуринового обмена (гиперурикемия) при наличии камней (до 0,5 см) в мочевыводящих путях. Причины - дефицит гипуровой кислоты, ксантина, цитратов, магния, цинка, марганца, кобальта, неорганического пирофосфата Проявления – выделение песка и мелких камешков с мочой, болезненное мочеиспускание, при травме слизистых – кровь в моче, при закупорке мочевых путей – острая боль (почечная колика) и нарушение выведения мочи (дизурия)

47 Классификация мочевых камней 60% - камни смешанного состава (полиминеральные) 40% - камни одного вида : 70-80% - неорганические соединения кальция - оксалаты (веделит, вевелит), фосфаты (витлокит, брушит, апатиты), карбонат кальция % - мочекислые камни - урат аммония, урат натрия, дигидрат мочевой кислоты. 5-10% - магнийсодержащие камни (сочетаются с инфекцией МПВ) - ньюберит, струвит и др. 0,4-0,6% - белковые камни - цистеиновые, ксантиновые и др.

48 Средства для лечения гиперурикурии 1.Цитратные смеси (эффективность 96% при защелачивании мочи до 6,2-6,8 и курсе лечения 1- 6 месяцев) Блемарен Ингибиторы ксантиноксидазы (эффективность - 80% при курсе лечения - 1 месяц) Алопуринол (Милурит) Средства для лечения гиперкальциурии Тиазидовые диуретики (эффективность 100%, курс лечения 1-3 месяца) Дифосфонаты (эффективность 60%, курс лечения 1 месяц) Ксидифон

49 Блемарен Показания: Мочекаменная болезнь при подагре, порфирии и лучевой терапии (симптоматическое лечение). Противопоказания: Острая сердечная или почечная недостаточность, хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей, вызванные бактериями, расщепляющими мочевину; рН мочи выше 7,0. Побочные действия: Образование фосфатных камней. Способ применения и дозы: Средняя суточная доза колеблется на 2-3 приема, принимают во время еды.

50 Аллопуринол Показания: Гиперурикемия, уратный нефроуролитиаз, подагра. Противопоказания: Почечная недостаточность, беременность. Побочные действия: Тошнота, понос, сыпь, лихорадка. Взаимодействие: Несовместим с препаратами железа; усиливает токсическое действие 6-меркаптоптурина. Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, суточная доза от 0,1 г/сут до 0,8 г/сут. (в два-три приема) в течение 2-4 недель, контролируя содержание мочевой кислоты в крови и функции почек и печени.