РОМАНОВ Борис Константинович ДРАГ-ДИЗАЙН и ДОКЛИНИКА КЛИНИКА и ОДОБРЕНИЕ КИ I-IV фазы (цели) МАРКЕТИНГ, И НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ( Licensed Drug ) - презентация

1 РОМАНОВ Борис Константинович ДРАГ-ДИЗАЙН и ДОКЛИНИКА КЛИНИКА и ОДОБРЕНИЕ КИ I-IV фазы (цели) МАРКЕТИНГ, И НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ( Licensed Drug ) Методы выявления и изучения НПР на ЛС (принципы, достоинства и недостатки) УХОД ИЛИ ОТЗЫВ С РЫНКА «ПСУРы» («ПОБЛСы») «НЯки» «Токсичность»

2 I.Методы ВЫЯВЛЕНИЯ НПР 1.ДКИ Вероятность прогноза по НПР у человека > 65-70% 2. КИ Выявляют НПР с частотой 1-0,2% 3. НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ исследования Могут выявить НПР > 0,02% При числе наблюдений от 18 тыс. до 3,3 млн. При условии выполнения требований GLP – на 3 видах животных, и др. При условии выполнения требований GCP - при тыс. наблюдений

3 1-й метод: МЕТОД СТИМУЛИРОВАННЫХ СООБЩЕНИЙ Может использоваться сразу после «ланча» ЛП, обычно - непродолжительно. Принцип метода: акцентирование цели первых визитов МП на мониторинг безопасности (врачами, провизорами и пациентами - в зависимости от ЛП). ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Простота. Позволяет быстро выявлять редкие и новые НПР. Охватывает большое число больных и ЛП. Охватывает амбулаторных и стационарных больных. Позволяет определять истинную частоту возникновения НПР Не эффективен в выявлении отсроченных НПР Затруднена интерпретация полученных данных из-за не всегда полных и точных сведений в сообщениях. Редко используется на практике в России – акцентирование цели визитов МП обычно направлено на продажу.

4 2. Активное* мониторирование НПР в условиях стационара, или при регулярных визитах пациента в ЛПУ Принцип метода: в 1 или в нескольких стационарах учитывают ВСЮ необходимую информацию (медицинскую и демографическую), от ВСЕХ пациентов. Учет ВСЕХ назначаемых ЛП, и ВСЕХ подозреваемых НПР. Возможности метода: позволяет определить истинную частоту НПР (она обычно оказывается выше, чем это предполагалось ранее), и взаимодействия ЛП. ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Учет влияния всех принимаемых ЛП. Возможность применения клинических критериев для отбора. Качество достоверной информации. Относительно небольшое число пациентов – меньше точность установления абсолютного риска. Относительно высокая стоимость. * Также используется термин «интенсивное мониторирование НПР»

5 3. МЕТОД СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ основной метод в работе Фармаконадзора, особенно эффективный в отношении НПР типа А и В Принцип метода – спонтанные сообщения о НПР подаются в базу данных для последующего анализа. О чем НАДО сообщать – о всех НПР на новые ЛП (5 лет после регистрации), о непредвиденных НПР на «старые» ЛП, о серьезных НПР, о НПР с высоким уровнем СД ПСС, о неэффективности ЛП. РЦМБЛС Росздравнадзор база данных «АИС- Росздравнадзор Фармаконадзор» МЗСР РФ Деп.ГРОЛС Отделы регистрации, и регулирования обращения зарегистриро- ванных ЛС МЗСР РФ Деп.ГРОЛС Отделы регистрации, и регулирования обращения зарегистриро- ванных ЛС ФГБУ «НЦЭСМП»: НЦЭБЛС ФГБУ «НЦЭСМП»: НЦЭБЛС Внешние источники информации Фарм.компании НПР PSUR

6 61-ФЗ «О лекарственных средствах» Статья 41. Обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению. Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению. За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. ПОЧЕМУ и КТО СООБЩАЕТ? На конец 2011 г.: 2224 пользователя, из них 8 – администраторы, 1952-пользователя, 235 – фарм. компании, 42 – производители, 22 – РЦ, 7 – ФЦ (Росздравнадзор).

7 КАРТЫ СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ Согласно «Золотому стандарту» фармаконадзора, в Российской Федерации, с населением ~140 млн. чел., должно поступать тысяч сообщений о НПР в год (охват ~ 1%). В 2007 году сообщения о НПР. В 2008 году сообщения о НПР. В 2009 году сообщения о НПР. В 2010 году сообщения о НП. В 2011 году сообщений о НПР. Главная проблема- низкая активность врачей и провизоров.

8 КАРТЫ СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ VigiFlow (ввод сообщений о НПР) - интернет-система ввода данных в базу ВОЗ для использования национальными центрами, работающими по программе ВОЗ по международному мониторингу безопасности ЛС. VigiBase (база данных) - база данных ВОЗ с Individual Case Safety Report (ICSR). Ведется с 1968 г., когда была основана программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств. VigiSearch (инструменты поиска) представляет собой инструмент поиска для VigiBase, который делает возможным найти тенденции и закономерности в международных данных, а также дает возможность рассмотрения отдельных случаев. VigiMine (инструменты статистики и анализа) - запущена в 2008 году как новое развитие VigiSearch по предоставлению статистических данных из VigiBase. PaniFlow - мониторинг вакцин против вируса гриппа (H 1 N 1 ) CemFlow - мониторинг средств химиотерапии малярии и СПИДа Примерно 7 млн. сообщений о НПР на начало 2012 г.

9 ОБРАБОТКА СООБЩЕНИЙ «этапы выявления НПР» время Число сообщений Латентный Усиление Оценка, выводы, подтверждение, период подозрений объяснение, подготовка адм.решений. Накопление Усиление Наблюдение сообщений сигнала Более 1 сообщения с аналогичной информацией о НПР на ЛС могут формировать «СИГНАЛ» Сигнал – это информация о возможной ПСС между НЯ и ЛС, о которой ранее не было известно, или сведения были недостаточными

10 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ «СИГНАЛОВ» КРИТЕРИИПримечания Количественные Сила связи.Число сообщений и их значимость. Качественные Постоянство данных.Наличие характерных признаков, присутствие или иногда появляющиеся противоположные данные. Взаимосвязь приема ЛП с ответной реакцией. Место, время, взаимосвязь с дозой, обратимость. Обоснование гипотезы.С точки зрения фармакодинамики и/или патологии. Дополнительные данные для подтверждения. Результат повторного введения, наличие антител к ЛВ, высокие концентрации ЛВ в крови, тканях, необычные метаболиты. Диагностические маркеры. Аналогии.Предшествующий опыт применения родственных лекарств, известные реакции, вызванные ЛП. Характер и количество данных.Характерные черты и объективность реакции, точность и достоверность документации, оценка степени достоверности.

11 ОЦЕНКА, АНАЛИЗ И СИСТЕМАТИЗАЦИЯ А. ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СООБЩЕНИЙ 1. В отношении НПР и вызвавших ее ЛП: - Неизвестная или известная НПР ? - Серьезная НПР или нет ? - Новый ЛП или применяемый > 5 лет ? -Высокая или низкая частота сообщений ? -Клиническая и научная значимость сообщения 2. В отношении качества документации: - Комплектность заполнения карты-извещения. - Возможность подтверждения данных в карте-извещении. 3. Кодирование: - НПР. - Подозреваемого ЛП. 4. Определение степени достоверности связи НПР-препарат Б. СЕРИИ СООБЩЕНИЙ - Зачисление в категорию «сигнальной» информации. - Принятие административных решений. - Подготовка публикаций. - Управление рисками: подготовка методических рекомендаций.

12 ДЛЯ ЧЕГО НУЖНЫ ДАННЫЕ МЕТОДА СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ ? 1.Для раннего предупреждения о возможной связи подозреваемой НПР с ЛП. Сначала выдвигается гипотеза, предположение, которое требует проверки в фармакологическом или (чаще) фармакоэпидемиологическом исследовании. В случае поступления сигналов о серьезной НПР – уведомляются регуляторы, фарм.компании, и дистрибьюторы. 2. Для информирования и защиты пациентов, для повышения уровня ЗУНК врачей Информация коммуницируется через СМИ и каналы передачи профессиональной информации. 3. Для обоснования административных решений. Внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению, приостановление обращения, отзыв регистрационного удостоверения.

13 ДОСТОИНСТВА и НЕДОСТАТКИ МЕТОДА СПОНТАННЫХ СООБЩЕНИЙ ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Простота. Экономическая доступность. Осуществление фармаконадзора в течение всего периода обращения ЛП. Позволяет выявлять редкие и новые НПР. Охватывает большое число больных и ЛП. Позволяет получить предварительные сведения о частоте НПР и степени риска. Охватывает амбулаторных и стационарных больных. Позволяет выявить механизм НПР и выявить группу риска при сопоставлении с данными о выписке рецептов и продаже ЛП. Не позволяет выявлять весь спектр НПР Не сообщается обо всех выявляемых подозреваемых НПР Не позволяет определять истинную частоту возникновения НПР Не эффективен в выявлении отсроченных НПР Затруднена интерпретация полученных данных из-за не всегда полных и точных сведений в сообщениях.

14 ПРИЧИНЫ НЕАКТИВНОСТИ ВРАЧЕЙ 1.НЕХВАТКА ВРЕМЕНИ. 2.СТРАХ, что НПР оценят, как ошибку. 3. НЕДООЦЕНКА значимости проблемы. 3. ИГНОРИРОВАНИЕ требований. 4. ОТСУТСТВИЕ МОТИВАЦИИ. 5. НЕДОСТАТОЧНЫЕ ЗНАНИЯ о препарате, и о правилах отправки сообщений…

15 4. КОГОРТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (контролируемые наблюдения) Базовый метод исследования в фармакоэпидемиологии. КИ могут быть ретроспективными и проспективными. Принцип метода: подбор 2 больших групп для сравнения. Пациенты 1-й группы получают ЛП, во 2-й группе – нет. Возможности метода: определение частоты НПР, сравнение частоты НПР при различных заболеваниях, оценка степени абсолютного риска развития НПР. ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Позволяет выявить: риск возникновения и частоту НПР, абсолютный и относительный риск, факторы риска и взаимодействия, одновременно многие НПР. Трудоемкий. Дорогостоящий. Продолжительный по времени проведения.

16 5. МОНИТОРИНГ ВЫПИСАННЫХ РЕЦЕПТОВ Метод предложен в 1981 г., как КОГОРТНОЕ НАБЛЮДАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ в отношении Rx–препаратов Основан на учете назначений (по числу выписанных рецептов) Учитывает ВСЕ медицинские явления на фоне приема ЛП. Используется при изучении новых препаратов, когда идентифицируются все пациенты, получающие данный ЛП (обычно - 10 тысяч пациентов). Врачам-прескрайберам раздают «формы-карты» (с информацией-разъяснением и опросником), которые потом отправляются организаторам. Отличие от исследований IV фазы – нет протокола с критериями включения/исключения», информированного согласия, и др. Отличие от насаждающих (seeding) исследований – иная цель: не быстрое ознакомление большого числа врачей с ЛП, а научная.

17 МОНИТОРИНГ ВЫПИСАННЫХ РЕЦЕПТОВ ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Экономическая доступность. Выявление неизвестных эффектов ЛП. Выявление непредвиденных НПР. Выявление летальных исходов. Выявление влияния на беременость. Выявление НПР с латентным периодом. Выявление частоты развития НПР. Систематический, а не спонтанный характер. Активное вовлечение и образование врачей. Уменьшение предвзятости в выборе больных. Получение первых результатов через 3-12 месяцев. Ограниченное число наблюдений и слабое выявление редких (

18 6. Метод, основанный на учете всех медицинских записей о больном Принцип метода УМЗБ («Record linkage» - связь записей): учет всех медицинских записей о человеке (показания и назначаемые ЛП, сопутствующая патология, исходы) на протяжении всей его жизни («анализ записей в мед.карте»). Возможности метода УМЗБ: выявление и определение частоты развития НПР, возникающих через месяцы и годы после применения ЛП. ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Позволяет выявить: отсроченные и непредвиденные НПР, внезапные летальные исходы. Не дорогостоящий (если информация в компьютерной базе). Можно сочетать с любыми другими методами. Неполные и недостоверные данные о пациенте. Отсроченность принятия решений.

19 7. Иследования типа «случай- контроль» Принцип этого метода исследования (ИСК): Подбирается группа больных с определенной НПР Подбирается группа больных без такой же НПР Сравнивается частота применения ЛП в обеих группах Метод ИСК оценивает: 1.Влияние ЛП на заболевание (или НПР) с группой сравнения. 2. Относительный риск. Метод ИСК выявляет: 1. Редкие, серьезные НПР 2. НПР в результате длительного применения ЛП с длительным латентным периодом. А В С 1 2 3

20 ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Относительно недорогостоящий. Относительно малопродолжительный. Выявляет относительный риск. Выявляет и позволяет изучать редкие, серьезные НПР. Позволяет изучать только конкретные НПР и нозологии. Затруднен подбор больных. Трудно оценивать связь «НПР-ЛП». Не позволяет оценить частоту возникновения НПР. А В С А В С А В С Варианты дизайна метода И типа СК Специфический Полуспецифический Неспецифический Одно заболевание (или НПР), и один ЛП. Учет нескольких факторов (или НПР), и один ЛП. Пример: роль возраста и курения в развитии тромбоза при приеме КОК Выявление нескольких НПР при одновременном применении нескольких ЛП.

21 8. МЕТА-АНАЛИЗ это всегда ретроспективный метод анализа НПР (но не каждый ретроспективный анализ является мета-анализом) Принцип метода: анализ и суммирование результатов опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях, посвященных определению эффективности ЛП, выявлению НПР или определению частоты их развития. Возможности метода: повышение статистической значимости полученных результатов. ДОСТОИНСТВАНЕДОСТАТКИ Позволяет выявить: причины вариабельности результатов различных исследований. Более высокая статистическая достоверность Гетерогенность, разный уровень организации и проведения исследований, отобранных для анализа.

22 Типы НПР (классификация ВОЗ и IsoP) Тип А – избыточные (усиленные) фармакологические эффекты, дозозависимые и предсказуемые, ~ 75% всех НПР, обычно - невысокая летальность. Органотоксичность. Причины относительной передозировки: сопутствующая патология, реакции I-II фазы метаболизма, взаимодействия,. Тип В - дозонезависимые, ~ 25% всех НПР (

23 Условия для выявления НПР различной частоты Предполагаемая частота НПР Частота спонтанно возникающих подобных реакций Необходимое число больных для выявления НПР 1 на 100 (1%)0 1 на на на на 500 (0,2%)0 1 на на на на 1000 (0,1%)0 1 на на на на 5000 (0,02%)0 1 на на на (статистические требования к количественной выборке пациентов)

24 Рекомендуемые методы выявления НПР Частота Метод: НПР, % > ,1-10,02-0,10,01-0,020,002- 0,01 < 0,002 КИ Метод стимулированных сообщений (при лонче) Метод спонтанных сообщений (локально) Спонтанные сообщения уровня ВОЗ (72 страны) Интенсивное монитори- рование в стационаре Мониторинг выписываемых рецептов Метод учета медицин- ских записей о больном Наблюдение типа «случай-контроль» метод не применяется или малоэффективен; + - метод может быть полезен; ++ - метод очень подходит

25 Методы, оптимальные для выявления НПР Тип АТип ВТип СТип D КИ (фаза III-IV) Метод спонтанных сообщений Исследования типа «случай- контроль» Когортные исследования Мониторинг выписываемых рецептов Когортные исследования с длительным наблюдением Метод учета записей о больном Мониторинг выписываемых рецептов Исследования типа «случай- контроль» Анализ заболе- ваемости и потребления ЛП Метод спонтанных сообщений Данные регистров заболеваний Метод учета записей о больном Эксперимен- тальные исследования на животных Метод учета записей о больном Долговремен- ный мониторинг выписываемых рецептов.

26 II. Методы ИЗУЧЕНИЯ НПР (описательная и аналитическая СТАТИСТИКА) 1. Получение данных. ВИДЫ ДАННЫХ (определяют дальнейшие методы обработки информации): - Качественные: Бинарные (да/нет), Ординарные (распределение пациентов по стадии). -Количественные (Quantity data): Дискретные (конкретное число), Непрерывные (интервал). 2. Хранение данных 3. Описание и анализ данных ОПИСАНИЕ ДАННЫХ: Центральная тенденция признака в выборке: Мода, Медиана, Среднее (Mean) Характеристика вариации: размах колебаний, стандартное отклонение, дисперсия. НОРМАЛЬНОСТЬ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ (зависимость) между выборками: функциональная (жесткая), статистическая, корреляционная, регрессионная. ДОСТОВЕРНОСТЬ различия между выборками: Критерий Т Стьюдента, критерий Вилкоксона (5-50), U-критерий Манна-Уитни (2-3-5 – 60) ПРОГНОЗ: регрессионный анализ ОЦЕНКА РИСКОВ 4. Представление результатов.

27 Установление взаимосвязи между выборками 1. Функциональная зависимость (жесткое соответствие). 2. Статистическая зависимость которой изменение одной из величин влечет изменение распределения других (другой), и эти другие величины принимают некоторые значения с определенными вероятностями. 3. Функциональную зависимость в таком случае следует считать частным случаем статистической: значению одного фактора соответствуют значения других факторов с вероятностью, равной единице. 4. Корреляционная зависимость - характеризующая взаимосвязь значений одних случайных величин со средним значением других, хотя в каждом отдельном случае любая взаимосвязанная величина может принимать различные значения. 5. Регрессионная зависимость – когда у взаимосвязанных величин вариацию имеет только одна переменная, а другая является детерминированной

28 Сравнение достоверности различия между выборками данных Критерий t Стьюдента - направлен на оценку различий величин средний значений двух выборок, которые распределены по нормальному закону. U-критерий Манна-Уитни - В каждой выборке должно быть не менее 3 наблюдений: - Допускается, чтобы в одной выборке было 2 наблюдения, но тогда во второй их должно быть не менее 5 - В каждой выборке должно быть не более 60 наблюдений; n1, n2 60. Т - критерий Вилкоксона - В каждой выборке должно быть не менее 5 наблюдений: - В каждой выборке должно быть не более 50 наблюдений; n1, n2 50.

29 МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СД П-СС«НЕБЛАГОПРИЯТНАЯ ПОБОЧНАЯ РЕАКЦИЯ – ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО» (классификация и методы), Москва, Алгоритм Наранжо и классификация ВОЗ для оценки СД ПСС «ЛС-НПР ДАНЕТНеизв. Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР+100 НПР возникло после введения подозреваемого ЛС?+20 Улучшилось ли состояние пациента после прекращения приема ЛС или после введения специфического антидота? +100 Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата?+20 Есть ли еще причины, которые могли бы вызвать НПР?+20 Было ли ЛС обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? +100 Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения? +100 Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное ЛС при прежних его приемах? +100 Была ли НПР подтверждена объективно?+100 Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо?+10 9 и (8 и ) - определенная - нет связи с др.факторами + регресс и повтор 5-8 (6-7) – вероятная - то же, но неизвестна реакция на повт.прием 1-4 (4-5) – возможная - то же + можно объяснить др.факторами 0 и - сомнительная (маловероятная) - то же + нет четкой временной связи (1-3) – условная - трудно оценить клинические или лабораторные данные Неклассифицируемая - информация недостаточна или недостоверна. (в скобках – значения СД ПСС, определенные по алгоритму Karch F.E., Lasagna L.) Другая классификация: система «АВО» в ЕС: А – опр., или вероятн. В – возм., или сомн. О – нет данных, или они противоречивые.

30 Оценка рисков Один из способов выражения безопасности – оценка влияния медицинской технологии на риск возникновения того или иного неблагоприятного состояния - любых проблем с безопасностью, эффективностью или качеством ЛС в отношении здоровья пациента, общества или окружающей среды. Показатели, связывающие медицинскую технологию и результат её применения: 1. Относительный риск, или соотношение рисков (Risk Ratio) 2. Соотношение шансов (Odds Ratio) 3. Соотношение оценок (Rate Ratio); 4. Снижение абсолютного риска (Absolute risk reduction) 5. Число пациентов, нуждающихся в лечении (Number needed to treat) Относительный риск, или соотношение рисков (Risk Ratio) – это отношение риска наступления исхода в группе применения данной медицинской технологии к риску наступления исхода в контрольной группе. При этом риск наступления/ненаступления исхода равен отношению числу испытаний в результате, которого исход наступил к общему числу испытаний для данной группы.

31 Соотношение шансов (Odds Ratio) – это отношение шанса наступления исхода в группе применения данной медицинской технологии (воздействия данного фактора) к шансу наступления исхода в контрольной группе. В этом случае под шансом подразумевается отношение числа испытаний, в результате которых исход наступил к числу испытаний, в результате которых исход не наблюдался. Выбор того или иного показателя риска определяется особенностями проводимого исследования. Показатель «соотношение шансов» (Odds Ratio) обычно применяется в исследованиях по типу «случай-контроль» (Case-control study) с постоянной популяцией и редкими исходами (вероятность наступления меньше 10% (Rare endpoint). Показатель «относительный риск» (Risk Ratio) используется в когортных исследованиях (Cohort study) с постоянной популяцией и часто встречающимися исходами (Common endpoint). В случае когортного исследования распространенного состояния у групп с различными периодами наблюдения применяется показатель «соотношения оценок» (Rate Ratio).

32 Снижение абсолютного риска (Absolute risk reduction) - разность рисков анализируемых исходов между исследуемой группой и группой контроля. На основе показателя «снижение абсолютно риска» вычисляется другой часто применяемый показатель – Число пациентов, которых необходимо пролечить (Number needed to treat (NNT). Показывает, сколько пациентов надо пролечить, чтобы избежать одного неблагоприятного исхода, и рассчитывается как величина, обратная абсолютному снижению риска. Проблема, возникающая при практической оценке РИСКА: Если пациент принимает ЛС для профилактики инсульта, то имеется РИСК, что данное ЛС не снизит у него РИСК развития инсульта, несмотря на определенный РИСК, связанный с приемом этого ЛС РИСК 1: вероятность того, что пациент невосприимчив к действию ЛС; РИСК 2: вероятность развития инсульта у пациента; РИСК 3: вероятность развития НПР на принимаемое ЛС. КАКОЙ ИЗ ЭТИХ РИСКОВ определяет баланс «риск-польза» при оценке ЛС?

33 Решение: в оценке баланса «польза-риск» участвуют СУММЫ ВСЕХ РИСКОВ: -РИСК 1: вероятность развития НПР + -РИСК 2: вероятность терапевтической неэффективности… Критерии риска: общая частота серьезных НПР, прекращение терапии в связи с НПР, частота, серьезность и длительность специфических НПР, возможность применения «off label», вероятность клинически значимых взаимодействий, потенциальные скрытые дополнительные риски (малый опыт применения...). Модели оценки отношения «риск-польза» На этапе КИ: 1. «Benefit-Less-Risk Analysis» (Chuang-Stein), 2. Математическая модель «Number Needed to Treat (NNT) & Number Needed to Harm (NNH)» (Schulzer & Manchini), 3. «Принцип троек» - Threes grading system (Edwards et al, 1996). На этапе постмаркетинга: 1. Анализ решения по множественным критериям (MCDA – Multi-criteria decision analysis), 2. «Принцип троек» - Principle of threes grading system (Edwards et al, 1996); 3. TURBO модель (Amery, 1998), 4. Концепция пользы и риска, основанная на доказательствах – Evidence-based benefit and risk concept (Beckmann, 1999).

34 «Принцип троек» - Threes grading system (Edwards et al, 1996). степеньВысокая (30)Средняя (20)Низкая (10) ТяжестьФатальная НПРИнвалидность/ нетрудоспособность Нарушение качества жизни ДлительностьПостоянноПерсистенцияВременно БАЛАНС = ПОЛЬЗА / ВРЕД ШКАЛА ПОЛЬЗЫ = (частота излечения) х (серьезность болезни) х (длительность болезни) ШКАЛА ВРЕДА = оценивается 3 самых частых и 3 самых серьезных НПР: ШВ= (частота) х (серьезность) х (длительность) / 6 Пример: оценка баланса для Ризатриптана при мигрени (PDR, 2008): - Ризатриптан вызывет купирование приступа мигрени у 67-77% через 2 часа после применения в дозе 10 мг. ШП = (0,72)х(20)х(10) = 144 -Ризатриптан вызывает у 10% пациентов НПР в форме головокружения, сонливости и астении, крайне редко (у 0,001%) стенокардию, инфаркт миокарда и ОНМК. ШВ = [3х(0,1)х(10)х(10)]+[3х(0,001)х(30)х(30)] / 6 = 5,0045 БАЛАНС = 144 / 5,0045 = 28,8 (БЛАГОПРИЯТНОЕ отношение «польза – вред»)

35 bkr.narod.ru Использованные источники информации 1.Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. 2-е изд., испр. и доп. / ЭКСМО, Романов Б.К. Основные положения системы безопасности лекарственных средств. Национальные и международные законодательные и нормативные акты / Доклад на конференции «Безопасность лекарственных средств в клинических исследованиях. От фазы I к фазе IV», Москва, Романов Б.К. Неблагоприятные лекарственные реакции / Лекция для студентов, Москва, Федеральный закон от г. 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» 5.(с изменениями от , и г.) / Российская газета 78 от г.; Собрание законодательства Российской Федерации от г., 16, ст Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 августа 2010 г. 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (Зарегистрировано в Минюсте РФ ) / Российская газета, 206 от База данных НПР АИС Росздравнадзор База данных НПР ВОЗ. -