Нейропротекторы в лечении острого ишемического инсульта Данные медицины, основанной на доказательствах. - презентация

1 Нейропротекторы в лечении острого ишемического инсульта Данные медицины, основанной на доказательствах

2 Клинические исследования цитопротекции при инсульте The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics, January 2004, Vol. 1: Обзор международных исследований

3 Lise A. Labiche and James C. Grotta The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics, January 2004, Vol. 1: 46-70? Клинические исследования цитопротекторов при инсульте «К сожалению, среди литературных источников о клинических исследованиях нейропротекторов, фраза «эффективности не продемонстрировал» превалирует как наиболее распространенная…, несмотря на большое количество обнадеживающих результатов в доклинических исследованиях»

4 Группы препаратов: антагонисты кальция антагонисты глутамата АМРА антагонисты непрямые модуляторы глутамата другие модуляторы нейротрансмиссии опиоидные антагонисты GABA агонисты «поглотители» свободных радикалов противовоспалительные средства стабилизаторы мембран/ нейротрофические факторы гипотермия препараты крови и оксигенотерапия Cerebrolysin h + No Positive Препарат Временное Адекв. Дозо-зависимые Результат окно сила побочные эффекты Lise A. Labiche and James C. Grotta The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics, January 2004, Vol. 1: Клинические исследования цитопротекторов при инсульте

5 «Последний и наиболее всесторонний мета-анализ 22 исследований антагонистов кальция, включивших более пациентов, не показал ни каких терапевтических преимуществ, даже в подгруппах с ранним началом терапии 1 » неблагоприятный исход смертность к конце периода набл. смертность к конце лечения побочные эффекты RR 1.04, 0,95% CI RR 1.07, 0,95% CI RR 1.06, 0,95% CI RR 1.17, 0,95% CI плацеболечение 1. Horn and Limburg. Calcium antagonists for ischemic stroke: a systematic review. Stroke, 2001, Vol. 32: Lise A. Labiche and James C. Grotta. The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics. January 2004, Vol. 1: Антагонисты кальция

6 «…использование нимодипина не продемонстрировало ангиографически доказанного уменьшения вазоспазма» 2 «большие…плацебо-контролированные…исследования и последний мета-анализ 1 не показали преимущества нимодипина» 2 «статистические достоверные негативные результаты…послужили причиной преждевременного прекращения исследования по очень раннему назначению нимодипина при инсульте (VENUS trial - Very Early Nimodipine Use in Stroke)» 2 1. Mohr JP, Orgogozo JM, Harrison M, et al. Meta-analysis of oral nimodipine trials in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis, 1994, Vol 4: Lise A. Labiche and James C. Grotta. The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics. January 2004, Vol. 1: 46-70Нимодипин

7 Препарат Временное Адекватная Дозо-зависимые Результат окно сила побочные эффекты Церебролизин ® ч + Нет Позитивный Цитиколин 24 ч + Нет Позитивный 8 Среди всех нейропротекторов в клинических исследованиях при инсульте положительный результат получен только для Церебролизина ® и Цитиколина Lise A. Labiche and James C. Grotta The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics, January 2004, Vol. 1: Клинические исследования цитопротекторов при инсульте

8 Мембраностабилизаторы и нейротрофические факторы «…препарат, состоящий из свободных аминокислот и биологически активных низкомолекулярных пептидов, который производится путем ферментативного расщепления свободной от липидов ткани головного мозга» «Экспериментальные модели продемонстрировали нейрозащитный эффект препарата…» Церебролизин ® Lise A. Labiche and James C. Grotta The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics, January 2004, Vol. 1: 46-70

9 «Несколько европейских исследований показали, что назначение Церебролизина в виде непрерывных инфузий в течение 20 дней улучшает двигательные функции и общее клиническое состояние в сравнении с плацебо» 1,2 Церебролизин ® 1. Ladurner G. Neuroprotection in acute ischemic stroke. Stroke, 2001, 32: Lise A. Labiche and James C. Grotta. The Journal of the American Society of Experimental NeuroTherapeutics. January 2004, Vol. 1: Мембраностабилизаторы и нейротрофические факторы

10 Руководство по раннему лечению ишемического инсульта у взрослых Апрель 2007

11 XIV. Нейропротекторные агенты Лекарственные средства, ограничивающие клеточные эффекты при острой ишемии или реперфузии, могут уменьшать неврологические нарушения после инсульта Потенциальные терапевтические стратегии направлены на снижение повреждающего эффекта эксайтотоксичных аминокислот, таких как глутамат, трансмембранного переноса кальция, внутриклеточной активации протеаз, процессов апоптоза, свободно-радикального повреждения и уровня воспалительного ответа, а также восстановление мембран

12 XIV. Нейропротекторные агенты Хотя многочисленные подходы продемонстрировали многообещающие данные в экспериментальных исследованиях, большинство клинических исследований этих лекарственных средств показали неутешительные результаты В некоторых случаях леченные пациенты имели худший исход, чем в группе контроля или уровень побочных эффектов был неприемлемо высоким 1 Хотя некоторые из этих исследований являлись небольшими и не имели надлежащего дизайна, другие были достаточно репрезентативными и методологически правильными для получения необходимой информации 2 1. Lutsep HL, Clark WM. Neuroprotection in acute ischaemic stroke: current status and future potential. Drugs R D. 1999; 1: 3–8 2. Wahlgren NG, Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fanciesthe need for new approaches. Cerebrovasc Dis. 2004; 17 (suppl 1): 153–166

13 XIV. Нейропротекторные агенты Эти лекарственные средства могут быть назначены как самостоятельно, так и в комбинации с другими терапевтическими подходами, включая методы восстановления перфузии головного мозга Одним из потенциальных преимуществ нейропротекторов является возможность начала терапии на догоспитальном этапе до выполнения нейровизуализационных исследований 1 1. Saver JL, Kidwell C, Eckstein M, Starkman S; FAST-MAG Pilot Trial Investigators. Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: results of the Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG) pilot trial. Stroke. 2004; 35: e106–e108.

14 Нимодипин Нимодипин рекомендован для предотвращения развития ишемического инсульта у пациентов после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы сосудов головного мозга 1 Большое количество клинических исследований препарата показало в основном негативные результаты лечения данным препаратом 2 Мета-анализ клинических исследований, проведенный до 1994 г. не выявил терапевтической выгоды от его назначения 3. В некоторых случаях исходы у пациентов, леченых нимодипином, были хуже, чем в контрольной группе 4 Вероятно более высокий уровень негативных исходов был обусловлен гипотензивным эффектом нимодипина 2 1. Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R, Diringer M, Haley EC, Heros RC, Sternau LL, Torner J, Adams HP Jr, Feinberg W, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke. 1994; 25: 2315– Wahlgren NG, MacMahon DG, DeKeyser J, Indredavik B, Ryman T. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 1994; 4: 204–210. Kaste M, Fogelholm R, Erila T, Palomaki H, Murros K, Rissanen A, Sarna S. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of nimodipine in acute ischemic hemispheric stroke. Stroke. 1994; 25: 1348–1353. Bogousslavsky J, Regli F, Zumstein V, Kobberling W. Double-blind study of nimodipine in non-severe stroke. Eur Neurol. 1990; 30: 23–26. The American Nimodipine Study Group. Clinical trial of nimodipine in acute ischemic stroke [published correction appears in Stroke. 1992;23:615]. Stroke. 1992; 23: 3–8. 3. Mohr JP, Orgogozo JM, Harrison MJG, Hennerici M, Wahlgren NG, Gelmers JH, Martinez-Vila E, Dycka J, Tettenborn D. Meta-analysis of oral nimodipine trials in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 1994; 4: 197– Horn J, de Haan RJ, Vermeulen M, Limburg M. Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke. 2001; 32: 461–465.

15 NMDA антагонисты Несколько N-methyl-D-aspartate (NMDA) антагонистов прошли исследование в ряде клинических испытаний с весьма негативными результатами Для отдельных субстанций был показан высокий уровень развития серьезных побочных эффектов Grotta J, Clark W, Coull B, Pettigrew LC, Mackay B, Goldstein LB, Meissner I, Murphy D, LaRue L. Safety and tolerability of the glutamate antagonist CGS (selfotel) in patients with acute ischemic stroke: results of a phase IIa randomized trial. Stroke. 1995; 26: 602–605. Morris GF, Bullock R, Marshall SB, Marmarou A, Maas A, Marshall LF; the Selfotel Investigators. Failure of the competitive N-methyl-D-aspartate antagonist selfotel (CGS 19755) in the treatment of severe head injury: results of two phase III clinical trials. J Neurosurg. 1999; 91: 737–743. Davis SM, Lees KR, Albers GW, Diener HC, Markabi S, Karlsson G, Norris J. Selfotel in acute ischemic stroke: possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke. 2000; 31: 347–354. Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM; Aptiganel Acute Stroke Investigators. Aptiganel hydrochloride in acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 286: 2673–2682. Dyker AG, Edwards KR, Fayad PB, Hormes JT, Lees KR. Safety and tolerability study of aptiganel hydrochloride in patients with an acute ischemic stroke. Stroke. 1999; 30: 2038–2042. Albers GW, Atkinson RP, Kelley RE, Rosenbaum DM; Dextrorphan Study Group. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextrorphan in patients with acute stroke. Stroke. 1995; 26: 254–258. Arrowsmith JE, Harrison MJ, Newman SP, Stygall J, Timberlake N, Pugsley WB. Neuroprotection of the brain during cardiopulmonary bypass: a randomized trial of remacemide during coronary artery bypass in 171 patients. Stroke. 1998; 29: 2357–2362. Dyker AG, Lees KR. Remacemide hydrochloride: a double-blind, placebo-controlled, safety and tolerability study in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999; 30: 1796–1801. Diener HC, AlKhedr A, Busse O, Hacke W, Zingmark PH, Jonsson N, Basun H; Study Group. Treatment of acute ischaemic stroke with the low-affinity, use-dependent NMDA

16 Препараты магния Препараты магния проходили исследование в серии клинических испытаний Несмотря на то, что предварительное тестирование показало хорошую переносимость и возможный положительный исход лечения, последующее крупное клиническое исследование продемонстрировало негативные результаты применения магнийсодержащих препаратов Muir KW, Lees KR. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke. Stroke. 1995; 26: 1183–1188. Muir KW, Lees KR. Dose optimization of intravenous magnesium sulfate after acute stroke. Stroke. 1998; 29: 918–923. Lampl Y, Gilad R, Geva D, Eshel Y, Sadeh M. Intravenous administration of magnesium sulfate in acute stroke: a randomized double-blind study. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 11–15. Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363: 439–445.

17 Цитиколин Цитиколин, агент стабилизирующий клеточные мембраны, прошел тестирование в ходе нескольких клинических исследований, которые не показали эффективности лечения 1 Последующий мета-анализ предположил, что пациенты со средне-тяжелым и тяжелым инсультом могли бы получить пользу при начале лечения данным препаратом в течение первых 24 часов от начала симптомов заболевания 2 Однако эти выводы не являются очевидными и для их подтверждения необходимо проведение дальнейших исследований препарата в указанных подгруппах пациентов 1. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA; Citicoline Stroke Study Group. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 1997; 49: 671–678. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999; 30: 2592–2597. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE; Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001; 57: 1595– Davalos A, Castillo J, Alvarez-Sabin J, Secades JJ, Mercadal J, Lopez S, Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark WM, Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002; 33: 2850–2857.

18 Пирацетам Пирацетам прошел тестирование в нескольких клинических исследованиях с неоднородными результатами 1 Обзор исследований привел к различным выводам: хотя препарат может быть эффективен у некоторых пациентов с ишемическим инсультом, наблюдается тенденция к увеличению риска смерти среди больных, леченных пирацетамом 2 В настоящее время не существует достоверно данных о выгоде назначения указанного лекарственного средства 1. De Deyn PP, Reuck JD, Deberdt W, Vlietinck R, Orgogozo JM; members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Stroke. 1997; 28: 2347–2352. De Reuck J, Van Vleymen B. The clinical safety of high-dose piracetam: its use in the treatment of acute stroke. Pharmacopsychiatry. 1999; 32 (suppl 1): 33–37. Huber W. The role of piracetam in the treatment of acute and chronic aphasia. Pharmacopsychiatry. 1999; 32 (suppl 1): 38–43. Orgogozo JM. Piracetam in the treatment of acute stroke. Pharmacopsychiatry. 1999; 32 (suppl 1): 25– Martinez-Vila E, Sieira PI. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke treatment. Cerebrovasc Dis. 2001; 11 (suppl 1): 60–70. Ricci S, Celani MG, Cantisani AT, Righetti E. Piracetam for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (4): CD

19 Гипотермия Гипотермия является серьезным терапевтическим вмешательством, замедляющим церебральный метаболизм и защищающим нейроны в случае острой ишемии Понижение температуры тела может быть достигнуто как за счет использования приборов наружного охлаждения, так и посредством эндоваскулярного доступа 1. Желательный уровень охлаждения тела до сих пор не определен Системный обзор данных не выявил определенных доказательств тому, что физические или химические гипотермические методы улучшают исход у пациентов с острым ишемическим инсультом Гипотермия может быть связана с развитием серьезных побочных реакций, включающих гипотензию, аритмии или инфекции 1. Schwab S, Schwarz S, Aschoff A, Keller E, Hacke W. Moderate hypothermia and brain temperature in patients with severe middle cerebral artery infarction. Acta Neurochir Suppl. 1998; 71: 131–134. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R, Schwab S. Endovascular cooling for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results of a novel approach. Stroke. 2001; 32: 2550–2553. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C, Ozdoba C, Remonda L, Nedeltchev K, Arnold M, Mattle H, Schroth G. Locally induced hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical feasibility study. Neuroradiology. 2004; 46: 923– Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP. Therapeutic hypothermia for acute stroke. Lancet Neurol. 2003; 2: 410–416. Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A, Anderson NE, Gunn AJ. The emerging role of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin Neurosci. 2002; 9: 3. Correia M, Silva M, Veloso M. Cooling therapy for acute stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD

20 Церебролизин Небольшое исследование Церебролизина, агента с потенциальными нейротрофическим и нейропротекторным эффектами, показало, что данный препарат является безопасным и может улучшать исходы лечения Ladurner G, Kalvach P, Moessler H; Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm. 2005; 112: 415–428. Ladurner

21 Выводы Существует надежда, что проходящие в настоящее время исследования нейропротекторов, включая гипотермию, тестируемых самостоятельно или в комбинации с мерами восстановления перфузии, продемонстрируют безопасность и эффективность проводимой терапии American Heart Association