ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ПРОИЗВОДНЫМ ПИРИДИНА : производные 2,6-диалкилпиридина, 1,4-дигидропиридина, оксиметилпиридиновые витамины. - презентация

1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ПРОИЗВОДНЫМ ПИРИДИНА : производные 2,6-диалкилпиридина, 1,4-дигидропиридина, оксиметилпиридиновые витамины

2 П РОИЗВОДНЫЕ 2,6- ДИАЛКИЛПИРИДИНА К этой группе относятся пирикарбат (пармидин), структурной основой которого является 2,6-бис-оксиметилпиридин, и эмоксипин, производное 6-метил-2-этилпиридина:

3 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) О ПИСАНИЕ Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Р АСТВОРИМОСТЬ Очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, растворим в метаноле и хлороформе.

4 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) П ОДЛИННОСТЬ Т. пл. 137–141°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области см –1, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС. УФ-спектроскопия: УФ-спектр 0,002% раствора пирикарбата в хлороводородной кислоте должен иметь максимум поглощения при 268 нм.

5 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) Реакция на третичный атом азота. Реакция на сложноэфирную группу. Реакция на пиридиновый цикл: при нагревании с лимонной кислотой и уксусным ангидридом появляется желтое окрашивание, постепенно переходящее через светло-красное в вишнево-красное.

6 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) Реакция на N-метилуретановую группировку: при нагревании с раствором щелочи, образуется метиламин, который обнаруживают по запаху или по изменению в синий цвет окраски красной лакмусовой бумаги:

7 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов в метиловом спирте. Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, используя систему растворителей хлороформ- метанол (15:5), детектируют УФ-светом (254 нм). ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании.

8 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

9 Pyricarbate П ИРИКАРБАТ (П АРМИДИН ) Х РАНЕНИЕ В хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте. П РИМЕНЕНИЕ Таблетки по 0,25 г, мазь 5%. Пирикарбат обладает ангиопротектор ной активностью, применяют в комплексной терапии для лечения атеросклероза.

10 Emoxypine Э МОКСИПИН О ПИСАНИЕ От белого до белого с кремовым оттенком цвета кристаллический порошок. Р АСТВОРИМОСТЬ Легко растворим в воде, этаноле и хлороформе, практически нерастворим в эфире.

11 Emoxypine Э МОКСИПИН П ОДЛИННОСТЬ Т. пл. 213–218°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области см –1, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС. УФ-спектроскопия: раствор эмоксипина в боратном буфере (pH 8) в области нм имеет два максимума – при 250 и 325 нм и два минимума поглощения – при 230 и 270 нм.

12 Emoxypine Э МОКСИПИН Реакция на третичный атом азота. Реакция на хлориды. Реакция на пиридиновый цикл. Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты.

13 Emoxypine Э МОКСИПИН И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов. Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, используя систему растворителей бензол- этанол-раствор аммиака (45:13:1), детектируют УФ-светом (254 нм). ПДК примесей (сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы.

14 Emoxypine Э МОКСИПИН К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в смеси безводной муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:50), титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор – кристаллический фиолетовый):

15 Emoxypine Э МОКСИПИН Х РАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте. П РИМЕНЕНИЕ Раствор для инъекций 1%, глазные капли 1%. Эмоксипин является антиоксидантом, проявляет ангиопротекторную и антиагрегационную активность, применяют при внутриглазных и постравматических кровоизлияниях, диабетической ретинопатии, тромбозах сосудов сетчатки, при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксией.

16 О КСИМЕТИЛПИРИДИНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ К производным пиридина относится группа витаминов В 6 или оксиметилпиридиновые витамины. Они содержатся в дрожжах, неочищенных зернах злаков, картофеле, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке. Витамин В 6 – это несколько сходных по химической структуре веществ с общей формулой:

17 О КСИМЕТИЛПИРИДИНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Витамины группы В 6 способны взаимопревращаться друг в друга по схеме. Процесс превращения может идти и в обратном направлении.

18 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД О ПИСАНИЕ Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато- кислого вкуса. Р АСТВОРИМОСТЬ Умеренно растворим в этаноле, легко растворим в воде.

19 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД П ОДЛИННОСТЬ Т.пл. 203–206°C (с разложением). УФ-спектроскопия: раствор в фосфатном буферном растворе (pH 7) в области нм имеет максимумы поглощения при 254 и 324 нм. Водный раствор пиридоксина гидрохлорида имеет в УФ-свете голубую флуоресценцию. Реакция на хлориды. Реакция на пиридиновый цикл.

20 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция на третичный атом азота: С кремневольфрамовой кислотой образуется белый осадок кремневольфрамата пиридоксина. С фосфорновольфрамовой кислотой образуется белый осадок фосфорновольфрамата пиридоксина. С 1% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте образуется сине-фиолетовое окрашивание, обусловленное восстановлением ванадия (V) до ванадия (IV) (VO 2+ – синего цвета) или ванадия (II) (V 2+ – фиолетового цвета)

21 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты:

22 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция получения металлов комплекса с азокрасителем: в качестве реактива использована стабилизированная хлоридом цинка соль диазония. Реакция специфична для витаминов группы В 6 и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид – красное, пиридоксаль – желто- оранжевое.

23 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Реакция образования индофенольного красителя: с 2,6- дихлорхинонхлоримидом образуется продукт голубого цвета, который извлекают бутиловым спиртом: Реакция специфична для витаминов группы В 6 и позволяет их дифференцировать по различной окраске. Пиридоксина гидрохлорид образует стойкое красно-фиолетовое окрашивание, пиридоксамина дигидрохлорид – красное, пиридоксаль – желто- оранжевое.

24 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД В присутствии борной кислоты образование индофенольного красителя не происходит, так как пиридоксин связывается в боратный комплекс (отсутствие положительной реакции в этих условиях служит подтверждением подлинности пиридоксина гидрохлорида).

25 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность и цветность растворов. ПДК примесей (метилового эфира пиридоксина, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании.

26 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, в присутствии ацетата ртути (II), титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор – кристаллический фиолетовый)

27 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Нейтрализация связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор бромтимоловый синий):

28 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Фотоэлектроколориметрический метод на основе цветной реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (при длине волны 620 нм). Полярографический метод (по высоте длин волн испытуемого и стандартного образцов).

29 Pyridoxine Hydrochloride П ИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД Х РАНЕНИЕ В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте. П РИМЕНЕНИЕ Назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,02–0,05–0,1 г в сутки. Применяют при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях.

30 Применяют также фосфорный эфир пиридоксаля – пиридоксальфосфат, являющийся ко ферментной формой пиридоксина.

31 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ О ПИСАНИЕ Светло-желтый кристаллический порошок без запаха. Неустойчив на свету Р АСТВОРИМОСТЬ Мало и медленно растворим в воде, практически нерастворим в этаноле и хлороформе.

32 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ П ОДЛИННОСТЬ УФ-спектроскопия: раствор в фосфатном буферном растворе (pH 7) в области нм имеет максимумы поглощения при 330 и 388 нм. Реакция на третичный атом азота. Реакция на пиридиновый цикл. Реакция получения металлов комплекса с азокрасителем. Реакция на фенольный гидроксил: при добавлении к раствору препарата раствора хлорида окисного железа, появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты.

33 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ Реакции на фосфат-ион (после разрушения при кипячении в присутствии азотной кислоты). С раствором аммония молибдата, образуется желтый кристаллический осадок: Н 3 РО HNО (NH 4 ) 2 MoО 4 (NH 4 ) 3 PО 4 12МоО NH 4 NО Н 2 О С раствором аммония хлорида, аммиака и магния сульфата, образуется белый кристаллический осадок: Na 2 HPО 4 + MgSО 4 + NH 4 ОH MgNH 4 PO 4 + Na 2 SO 4 + H 2 О С раствором серебра нитрата, образуется желтый осадок: 3AgNO 3 + Na 2 HPО 4 Ag 3 PО 4 + 2NaNО 3 + НNО 3

34 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ Реакция на альдегидную группу: при добавлении солянокислого раствора фенилгидразина гидрохлорида, образуется желтый хлопьевидный осадок фенилгидразона:

35 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Наличие примеси пиридоксаля (не более 1%) устанавливают методом ТСХ (на пластинках Силуфол УФ-254) Содержание свободной фосфорной кислоты (не более 0,4%) устанавливают спектрофотометрически (при 740 нм) на основе реакции с молибдатом аммония. ПДК примесей (тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании.

36 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, титрант – хлорная кислота (индикатор – раствор судана III).

37 Pyridoxal-phosphate П ИРИДОКСАЛЬФОСФАТ Х РАНЕНИЕ В сухом защищенном от света месте при комнатной температуре. П РИМЕНЕНИЕ Назначают в виде таблеток по 0,01 и 0,02 г. Применяют при токсикозах у беременных, различных видах паркинсонизма, хорее, пеллагре, острых и хронических гепатитах, некоторых кожных и других заболеваниях.

38 П РОИЗВОДНЫЕ 1,4- ДИГИДРОПИРИДИНА Производные 1,4-дигидропиридина – эффективные вазодилататоры (сосудорасширяющие) и антигипертензивные средства. Это одна из групп лекарственных веществ, относящихся к числу «антагонистов ионов кальция». Они регулируют многие физиологические процессы, расширяют коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие.

39 П РОИЗВОДНЫЕ 1,4- ДИГИДРОПИРИДИНА Структурной основой производных 1,4-дигидропиридина является 1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота:

40 П РОИЗВОДНЫЕ 1,4- ДИГИДРОПИРИДИНА Общая формула лекарственных веществ, производных 1,4- дигидропиридина: В молекулах этих лекарственных веществ имеются две сложноэфирные группы. В положении 4 присоединен фенильный радикал с нитрогруппой (или атомом хлора) в положении 2.

41 П РОИЗВОДНЫЕ 1,4- ДИГИДРОПИРИДИНА Общая схема синтеза:

42 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) О ПИСАНИЕ Желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Разлагается на свету. Р АСТВОРИМОСТЬ Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко растворим в эфире.

43 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) П ОДЛИННОСТЬ Т. пл. 169–174°C. ИК-спектроскопия: ИК-спектры нифедипина, должны соответствовать спектрам стандартных образцов. УФ-спектроскопия: УФ-спектр 0,002% раствора в этаноле в области нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм. Метод ТСХ на пластинках Кизельгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускается наличие одного пятна, соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля. Метод ВЭЖХ.

44 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) Реакция на сложноэфирную группу. Реакции на наличие нитрогруппы: Реакция образования азокрасителя: гидрирование нитрогруппы до аминогруппы (цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием. Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора гидроксида калия приобретает красное окрашивание:

45 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ ПДК примесей (сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании.

46 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде диметилформамида, титруют раствором метилата натрия в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий). Спектрофотометрический метод при длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Метод ВЭЖХ сравнивают пики растворов испытуемого и стандартного образцов. Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол (50:25:25), детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина.

47 Nifedipine Н ИФЕДИПИН (Ф ЕНИГИДИН ) Х РАНЕНИЕ Список Б, в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение. П РИМЕНЕНИЕ Применяют внутрь нифедипин (по 0,01 г) в виде таблеток как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии. Является короткодействующим (период полувыведения 3-4 часа) лекарственным средством.

48 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) О ПИСАНИЕ Белый кристаллический порошок. Р АСТВОРИМОСТЬ Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле.

49 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) П ОДЛИННОСТЬ ИК-спектроскопия: ИК-спектры амлодипина безилата, должны соответствовать спектрам стандартных образцов. УФ-спектроскопия: УФ-спектр поглощения в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле). Метод ТСХ для идентификации амплодипина в таблетках.

50 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) Реакция на хлорид-ион: для разрушения структуры препарат сплавляют с гидросульфатом калия. Сплав растворяют в воде, фильтруют, добавляют разведенную азотную кислоту и раствор нитрата серебра – образуется белый осадок. Реакция на сложноэфирную группу.

51 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) И СПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Посторонние примеси (не более 1%) определяют методом ТСХ. ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Потеря в массе при высушивании.

52 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в среде диметилформамида, титруют раствором метилата натрия в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий). Спектрофотометрический метод после извлечения 0,01 М раствором хлороводородной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм. Расчеты выполняют после параллельного измерения оптической плотности стандартного образца в том же растворителе. Метод ВЭЖХ сравнивают пики растворов испытуемого и стандартного образцов.

53 Amlodipine Besylate А МЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ (Н ОРВАСК ) Х РАНЕНИЕ В хорошо укупоренной таре, при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте. П РИМЕНЕНИЕ Применяют внутрь амлодипина безилат (по 0,005 г) в виде таблеток как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии, является длительно действующим (35-50 часов) лекарственным средством.

54 Сходным с нифедипином и амлодипином по химической структуре, свойствам и способам испытаний является никардипин (Nicardipine Hydrochloride):